Studiul teoriilor imbatrinirii umane trebuie sa ne permita o mai buna intelegere a fenomenului complex care este procesul de imbatrinire. in prezent, nici una din teoriile publicate nu poate explica intr-un mod univoc ansamblul fenomenelor implicate in imbatrinire. Aceasta este considerata, in general, o proprietate universala a fiintelor i. Dupa maturizarea sexuala asistam, asadar, la mai multe variante de descrestere biologica, acest fenomen nefiind universal. Exista, de exemplu, animale la care imbatrinirea este exceptionala sau nu a fost demonstrata niciodata. Unii pesti si amfibieni pot avea o longetate nedeterminata (Comfort, 1979). Asadar, universalitatea imbatrinirii nu este demonstrata. Aceste animale mor pentru ca sint bolnave, nate sau accidentate, ceea ce nu inseamna o imbatrinire reala.
Cuprins:
I. - teoria erorilor catastrofale |
sus  |
(Von Orgel, 1963 şi Medvedev, 1972)
Conform acestei teorii, îmbătrînirea s-ar datora acumulării de "erori catastrofele" ce intervin în mod aleatoriu în cursul fenomenelor de transcriere1, ajungîndu-se astfel la acumularea în celulă de proteine sau enzime anormale. Ele blochează metabolismul celular şi provoacă moartea celulei. Aceste erori afectează potenţialul genetic (mutaţie) şi sinteza proteică. Consecinţele în cascadă sînt dăunătoare organismului, ducînd la o dezorganizare a întregului sistem.
1. Informaţia genetică din ADN trebuie transcrisă sub formă de ARNm (acid ribonucleic mesager), pentru a putea fi citită de ribozomi (unităţi de fabricare proteică a celulei). Dacă în cursul acestei transcrieri se produce o eroare, proteina sintetizată (proteina de structură sau enzimă) va fi ineficientă.
Ii. - teoria mutaţiilor somatice |
sus |
(Curtis, 1971)
Orice celulă a organismului poate suporta mutaţii spontane sau provocate (mediu) care alterează funcţionarea celulei, apoi a organului şi, în cele din urmă, a întregului organism. Aceste mutaţii apar în genom într-un mod total aleatoriu. Cu cît timpul se scurge, cu atît mutaţiile se multiplică.
Iii. - teoria radicalilor liberi |
sus |
(Harman, 1957)
Radicalii liberi provin din metabolismul normal al celulei. Sînt molecule extrem de reactive care oxidează moleculele apropiate, producînd astfel polimeri inactivi. Radicalii liberi pot contribui la procesul de îmbătrînire acţionînd la mai multe niveluri. Se pot lega de macromoleculele ţesutului conjunctiv, împiedicînd astfel difuzarea substanţelor nutritive către celulele periferice şi diminuînd, prin urmare, vitalitatea ţesuturilor o dată cu trecerea anilor. Legătura lor cu ADN-ul este considerată responsabilă pentru anumite mutaţii genetice care pot deteriora unele trasee metabolice şi chiar pentru cancer. Radicalii liberi atacă lipidele membranelor celulare (peroxidare) provo-cînd, de exemplu, o reducere a permeabilităţii membranare1.
1. Permeabilitatea membranară este esenţială pentru buna funcţionare a celulei. Membrana permite schimburile cu mediul exterior şi transmite informaţii. Orice alterare a capacităţilor membranei plasmice duce adesea la moartea celulei.
în sfîrşit, radicalii liberi se află la originea acumulărilor celulare de resturi lipoproteice numite "pigmenţi de îmbătrînire" sau lipofuscină. Această teorie foarte în vogă în momentul de faţă nu poate explica, singură, procesul de îmbătrînire. Toţi oamenii de ştiinţă recunosc însă că radicalii liberi intervin pretutindeni în organism. Deşi nu sînt iniţiatorii procesului de îmbătrînire, ei contribuie la desfăşurarea lui şi îl agravează.
Iv. - teoria reticulaţiei sau "cross-link" |
sus |
(Bjorksten, 1941)
Anumite macromolecule se leagă {cross-link) progresiv, pe măsura avansării procesului de îmbătrînire, cu alte macromolecule, antrenînd astfel inactivarea metabolică reciprocă (fibre de colagen). Fibrele astfel legate sînt mai greu degra-dabile şi formează agregate pe care unii le consideră toxice şi, probabil, responsabile de îmbătrînire.
V. - teoriile genetice |
sus |
îmbătrînirea ar fi conţinută - spun aceste teorii - în programul genetic al fiecărei celule şi ar face deci parte dintr-un ansamblu coerent de date ce conduc orice individ de Ia naştere Ia moarte. Printre argumentele acestor teorii se află remarcabila constanţă şi specificitate a duratei vieţii speciilor. De exemplu, longevitatea maximă a drosofilei este, în medie, de o lună, a şoarecilor - trei ani, iar a omului - o sută douăzeci de ani. Reprezentative în acest sens sînt lucrările lui Hayflick şi Morehead. Ei au arătat că durata vieţii fibroblaştilor diplo-izi umani este limitată Ia un anumit număr de generaţii (aproximativ 50). Hayflick a emis ipoteza că această limită de proliferare se datorează activării unui mecanism intraceiular de îmbătrînire. De asemenea, s-a observat o mare diferenţă între capacitatea de diviziune a celulelor provenind de la subiecţi de aceeaşi vîrstă. Anumiţi factori de control ai îmbă-trînirii sînt evidenţi Ia nivelul populaţiilor, după cum demonstrează statisticile rezultate din studii longitudinale asupra unor grupuri de gemeni monozigoţi şi heterozigoţi şi asupra incidenţei bolilor asociate îmbătrînirii. La oameni, gemenii falşi1 au o longevitate de două ori mai mare decît gemenii adevăraţi2. Strămoşii centenarilor au o longevitate considerabil mai mare în comparaţie cu cei ai indivizilor care nu se remarcă printr-o durată de viaţă prea lungă.
1. Gemeni falşi - gemeni neidentici, dizigoţi, biovulari, proveniţi din două ovocite fecundate de doi spermatozoizi diferiţi. Unii gemeni pot fi din taţi diferiţi. Concepţia poate chiar să se fi produs la un interval de mai multe zile în timpul aceluiaşi ciclu menstrual (n.t.).
2. Gemeni adevăraţi -gemeni identici, monozigoţi, uniovulari, proveniţi dintr-un singur ovul şi avînd acelaşi sex; amprentele lor digitale sînt foarte asemănătoare (n.t.).
Modificări e anumitor gene unice pot duce la o îmbătrînire accelerată, ca în cazul progeriei1, al sindromului Werner2 sau al sindromului Down3. Este posibil să existe transformări similare la nivel molecular, în evoluţia procesului de îmbătrînire, interiorul celulelor sau al organismului. Transformările funcţionale ale celulei ar putea include represia sau derepresia unor părţi ale genomului în diferite momente. In cursu morfogenezei, genele ce controlează sinteza compuşilor diferitelor reacţii biochimice sînt produse în momente precise a e dezvoltării, cînd înlocuiesc anumite gene devenite redundante.
Programarea îmbătrînirii la nivelul genomului s-ar putea datora şi represiei sau derepresiei unor gene care ar atenu astfel activitatea anumitor mecanisme de reînnoire celular ş ar crea noi căi metabolice senescente. Mai multe studii ca de acord în privinţa ipotezei existenţei unor gene specifice îmbătrînirii organismului, care ar deveni operaţionale o da cu vîrsta.
1. Progeria este o boală rară, care provoacă îmbătrînirea accelerată a individului. Semnele apar încă din primii ani de viaţă şi se caracte rizează printr-un aspect de "bătrîn". Decesul survine, de obicei înainte de 15 ani, fiind provocat de boli cardiovasculare. Ese boală ereditară cu transmitere autozomică dominantă spora dica .
2. Sindromul Werner (sau progeria adultului) apare la adolescenţă, su forma unei îmbătrîniri accelerate ducînd la deces, în jurul varstei
40 de ani, din cauza bolilor cardiovasculare. Este o boală eredi a autozomică recesivă.
3. Sindromul Down rezultă, de obicei, dintr-o trizomie 21 Şi se caracte rizează printr-o îmbătrînire precoce. Speranţa de viaţă este in general de 35 de ani.
S-a vorbit, de asemenea, de existenţa unor gene pleiotropice (Williams, 1957), a căror funcţie s-ar schimba o dată cu vîrsta, ceea ce ar putea explica efectul secvenţial al acestor gene în cursul vieţii. Teoria dezvoltării şi a îmbă-trînirii prin restrîngerea codonilor (Strehler şi Barrow, 1970) se bazează pe faptul că, pe parcursul dezvoltării, diferite mesaje genetice sînt supuse unei serii de represii-derepresii, pentru a pune în circulaţie proteinele solicitate în anumite momente ale dezvoltării. O represie definitivă a anumitor coduri genetice ar putea antrena pierderea unui metabolit indispensabil funcţionării eficiente a celulei după dezvoltarea şi diferenţierea ei. Această restricţie de acces la codon, antrenînd substituirea anumitor elemente celulare funcţionale şi pierderea constituenţilor proteici esenţiali, ar cauza moartea anumitor celule. Alte teorii genetice ale îmbătrînirii includ fenomenul de redundanţă a genelor (Medvedev, 1966). Pierderea progresivă de informaţie redundantă în genom antrenează în cele din urmă pierderea unor secvenţe unice (nerepetititve) de ADN ce conţin o informaţie esenţială pentru buna funcţionare a organismului, putînd precipita astfel fenomenul îmbătrînirii.
Pentru alţi autori (Hart şi Setlow, 1974), îmbătrînirea este un fenomen distinct de celelalte evenimente biologice, fiind determinată de o serie de gene specifice. Potrivit acestor autori, toate mamiferele ar fi formate din entităţi biologice calitativ egale, iar diferenţele observate între longevităţile lor potenţiale maxime s-ar datora mecanismelor prin care aceste părţi sînt menţinute în ordine, protejate şi refăcute. Procesele de protecţie şi de refacere ar reprezenta funcţiile genelor ce determină longevitatea, iar gradul lor de manifestare ar fi reglat de un număr limitat de gene. Acest proces ar îngloba reacţiile de detoxificare, enzimele de refacere a ADN\'-ului, antioxidanţii endogeni şi alte reacţii specifice. Există secvenţe nucleotidice de ADN care se repetă la extremităţile cromozomilor liniari (telomeri). La fiecare diviziune celulară se produc pierderi din aceste secvenţe, astfel încît lungimea telomerului scade pînă la stoparea divizării. Această descoperire recentă este cu atît mai importantă cu cît s-a arătat a fi valabilă în cazul celulelor permanente ale enzimelor (telomeraze), capabile să adauge noi secvenţe telomerice la extremităţile cromozomilor, prevenind astfel scurtarea lor pînă la punctul critic al pierderii capacităţii de a se diviza.
Manifestarea progresivă a unor viruşi endogeni, pierderea unor receptori hormonali, diminuarea nivelului de proliferare celulară, creşterea incidenţei cancerelor şi a bolilor auto-imune, alterările morfologice ale anumitor celule, apariţia unor proteine străine şi modificările membranare ar putea fi asociate toate unei dediferenţieri progresive a genomului. în sfîrşit, adepţii teoriei îmbătrînirii programate consideră că geno-mul are marcat sfirşitul nostru în chiar conţinutul său, sub forma unei anumite secvenţe ce duce la moartea organismului.
1. A fost demonstrată o corelaţie directă între tipurile de refacere a ADN-ului şi longevitatea speciilor: cu cît capacitatea unei specii de a-şi reface ADN-ul este mai mare, cu atît ea trăieşte mai mult.
Apoptoza celulară sau moartea programată a celulei este un fenomen care merită să fie detaliat. Descrisă pentru prima dată de Kerr în 1972, apoptoza este o formă specială de sinucidere celulară programată. în genomul tuturor celulelor şi declanşat de o mare varietate de stimuli (radicali liberi etc.). Dar, spre deosebire de necrozele celulare declanşate de agresiuni exterioare (toxine microbiene), cînd celula se dezintegrează, apoptoza respectă integritatea acesteia, însă solicită energie, deci o neosinteză a proteinelor, ducînd la fragmentarea ADN-ului. Fragmentele celulare rămîn înfăşurate în membrana celulară, fiind apoi rapid fagocitate de celulele sistemului imunitar (macrofage).
Vi. - teoriile imunologice |
sus |
Mai mulţi autori cred că transformările care afectează sistemul imunitar sînt responsabile de apariţia unor boli cronice, jucînd astfel un rol important în îmbătrînire. Slăbirea sistemului imunitar este însoţită de o reducere a capacităţii de răspuns la agresiunile antigenice. într-adevăr, pe măsură ce involuează, sistemul imunitar al unui corp nu pare să mai poată deosebi eficient şinele de un corp străin. Sistemul imunitar va confunda astfel, progresiv, proteinele sale cu proteinele străine (Burch şi Walford, 1969). Antigenele complexului major de histocompatibilitate (grupul HLA) ar reprezenta astfel indici potenţiali de longevitate, fiind asociaţi cu o
mai mare rezistenţă la infecţii. Apariţia unor cancere sau a unor boli autoimune nu ar fi decît consecinţa anumitor modificări în "ceasul timic", rezultînd dintr-un anume program genetic ce antrenează un deficit imunitar.
Vii. - teoriile neuroendocrine |
sus |
Dezvoltarea şi maturizarea organismului nostru sînt controlate în parte de ţesuturile endocrine. Este deci plauzibil ca procesul de îmbătrînire să fie asociat cu declinul sistemului endocrin. Majoritatea funcţiilor neuroendocrine slăbesc o dată cu vîrsta (hormoni tiroidieni, corticosuprarenali, testicu-lari, ovarieni, hormonul de creştere). Acestea depind de axa hipotalamo-hipofizară (Everitt, 1973). Slăbirea controlului regulatorilor hormonali ar avea efecte directe asupra îmbă-trînirii. După unii, centrul de control ar fi localizat în hipo-talamus, în epifizâ sau în timus. După alţii, longevitatea ar fi reglată de un ceas biologic care acţionează asupra glandelor endocrine şi provoacă slăbirea tot mai accentuată a sistemului imunitar şi circulator.
Astfel, dereglarea hipotalamică ar putea fi cauzată de o pierdere de neuroni, de o reducere a sensibilităţii receptorilor hipotalamusului la retroacţiune sau de o insuficienţă cantitativă sau calitativă a neuro-transmiţătorilor. Această dereglare ar provoca, aşadar, un început de anarhie la nivelul sistemelor efectoare, ceea ce ar antrena apariţia unor afecţiuni asociate îmbătrînirii. Variaţia metabolismului neurotransmiţâtorilor catecolaminergici (Finch, 1976 şi Samorajski, 1977) în anumite regiuni ale creierului ar putea fi astfel elementul determinant, care ar antrena apoi cascada de evenimente pe care tocmai le-am descris.
I. - teoria erorilor catastrofale
