Spondilartopatiile seronegati sunt reprezentate de un grup de artropatii inflamatorii distincte fata de poliartrita reumatoida. Prefixul "spondil" subliniaza afectarea frecnta a coloanei rtebrale, iar termenul "seronegativ" implica absenta factorului reumatoid. In aceasta entitate sunt incluse: spondilita anchilizanta, artritele reacti incluzand sindromul Reiter, artropatia psoriazica, boala Wipple, sindromul Behset, artritele din bolile inflamatoare intestinale (boala Crohn si colita ulceroasa), spondilartropatiile cu debut junil, spondilartropatiile nediferentiate.
Desi in aceasta notiune sunt incluse stari clinice distincte, termenul de spondilartropatie seronegativa propus pentru prima data in 1974 poate fi folosit fie initial la debutul bolii cand nu poate fi pus un diagnostic cert, timpul fiind arbitrul necesar silirii diagnosticului, fie pentru desemnarea pe termen lung a bolii cand aceasta nu evolueaza spre o categorie specifica. Bolile incadrate in grupul mare al spondilartropatiilor seronegati au o serie de caracteristici comune in ceea ce priste etiopatogenia, loul clinic, paraclinic si tratamentul.
Cuprins:
ETIOPATOGENIE |
sus  |
Cauzele şi mecanismul de producere al spondilartropatiilor nu sunt suficient de clare. Cu mare probabilitate sunt implicaţi factori de mediu ce acţionează pe un teren genetic predispozant.
Factorii de mediu implicaţi sunt în special de ordin infecţios. Poarta lor de intrare este digestivă sau urogenitală. Pe cale enterală ar putea intra germeni ca Shigella flexneri, Salmonella, Yersinia, Champilobacter, Klebsiella. Poarta de acces urogenitală este implicată în infecţiile cu Chlamidia trachomathis, Ureoplasma ureoliticum. Aceşti germeni "artritogeni" sunt patogeni facultativ intracelulari. Pentru ca ei să inducă boala trebuie sa persiste o perioadă mai \'.ungă în organism. Acesta observaţie este susţinută de faptul că în spondilartropatiile seronegative nivelul de IgA seric şi secretor este crescut. IgA protejează mucoasele şi reprezintă o barieră contra pătrunderii agenţilor infecţioşi şi toxici. Nivelul ei seric crescut sugerează o eliminare insuficientă a germenilor. Marea majoritate a germenilor implicaţi au în componenţa membranelor celulare lipopolizaharide şi proteoglicani. Aceste componente sunt rezistente la degradare şi contribuie la persistenţa antigenelor în organismul gazdei. Antigenele microbiene pot disemina la distanţă şi au putut fi identificate în lichidul sinovial al pacienţilor cu artrită reactivă.
La transportul germenilor iau parte polimorfonuclearele (PMN), mono-citele/macrofagele şi complexele imune. In articulaţie au putut fi identificate fragmente de Chlamydie, Yersinie, Salmonella, fie ca elemente ale complexelor imune, fie în interiorul celulelor fagocitare.
Terenul genetic joacă un rol important în apariţia spondilartropatiei seronegative, una din caracteristicile bolii fiind agregarea strânsă familială. Markerul genetic al bolii este HLA B27. Argumentele privind implicarea acestuia în etiopatogenia bolii se bazează atât pe studii clinico-epidemiologice cât şi pe cercetările făcute pe modele experimentale cu animale transgenice HLA B27.
Studiile clinico-epidemiologice au arătat că incidenţa HLA B27 la pacienţii cu spondilartropatii seronegative este de: 90% în spondilita anchilozantâ, 60-80% în artritele reactive, 50% în bolile inflamatoare intestinale cu spondilita, 50% în artropatia psoriazicâ cu spondilita. Acest marker HLA B27 este întâlnit în populaţie într-un procent de 6-8% la rasa albă şi 1-4% la negri şi japonezi. Distribuţia geografică a bolii urmează distribuţia HLA B27 în populaţie, boala fiind mai rară la negrii şi japonezi. HLA B27 ar putea reprezenta un factor direct de implicare în patogenia bolii sau ar putea acţiona indirect fiind un marker pentru o altă genă a răspunsului imun care determină susceptibilitatea la boală şi cu care acesta se află în dezechilibru de linkage. Cercetările făcute pe modele experimentale au dovedit însă implicarea directă a HLA B27 în patogenia bolii. Studiile s-au făcut pe animale transgenice (şobolanii din familia Lewis şi Fisher cărora li s-au introdus genele umane HLA B27).
Aceşti şobolani au dezvoltat spontan anomalii inflamatoare similare celor întâlnite la pacienţii cu spondilartropatii seronegative. Acestea au constat din: artrite periferice şi axiale, inflamaţie gastrointestinală şi diaree, modificări asemănătoare psoriazisului, inflamaţie genitală şi cardiacă. Histologic leziunile articulare, intestinale, cutanate şi cardiace de la animalele transgenice sunt asemănătoare leziunilor observate la pacienţii cu spondilartropatiile seronegative. Markerul genetic HLA B27 face parte din antigenele HLA de clasa 1 (vezi fig. 1.1). El este o glicoproteinâ prezentă pe suprafaţa celulelor nucleate. Sinteza lui este codificată de locusul B al CMH de pe cromozomul 6. Se comp\'ine ca toate HLA de clasa I dintr-un lanţ greu a şi o P2 microglobulinâ. Lanţul greu a are trei segmente: intracitoplasmatic, membranar, extracelular. Segmentul extracelular este organizat în trei domenii funcţionale al, a2, a3. (î2 microglobulinâ este situată numai extracelular. Domeniile al şi a2 au o structură variabilă, în timp ce domeniul a3 şi P2 microglobulinâ reprezintă regiunea cu structură constantă a moleculei HLA clasa I (vezi fig. 1.2 şi fig. 1.6). Moleculele HLA clasa I au capacitatea de a leagă peptide antigenice mici de aproximativ 9 aminoacizi, încărcate pozitiv. Marea majoritate a acestor peptide legate de molecula HLA clasa I sunt obţinute în interiorul celulei prezentatoare de antigen în urma digestiei enzimatice a bacteriilor sau prin sinteză comandata de virusurile infectante. Aminoacizii regiunii polimorfice a domeniilor al şi a2 sunt responsabili de capacitatea diferitelor molecule HLA clasa I de a lega variate peptide antigenice. Aceste peptide leagă molecula HLA clasa I în reticulul endoplasmic şi sunt apoi transportate ca un complex la suprafaţa celulei. Apoi peptidele antigenice cuplate de molecula HLA clasa I sunt prezentate limfocitului T CD8+.
Molecula HLA B27 este extrem de heterogenă descriindu-se 7 subtipuri desemnate HLA B*27 01- B*27 07. Subtipurile HLA B27 diferă prin anumiţi aminoacizi care foarte probabil sunt implicaţi în legarea peptidelor antigenice specifice. Cel mai rar subtip este HLA B*27 01 iar cel mai frecvent este HLA B*27 05. Pentru HLA B* 27 03 nu s-a demonstrat asocierea cu spondilartropatiile seronegative. Cum HLA B*2703 diferă de B*2705 printr-un singur aminoacid în poziţia 59 (HLA B*27 03 are histidina şi B*2705 are tirozina) substituţia în această poziţie ar putea altera repertoriul peptidelor legate de molecula B27. Molecula HLA B27 joacă rol dublu în ceea ce priveşte recunoaşterea antigenului de către limfocitul T. Pe de o parte are rol în alegerea repertoriului receptorului pentru antigen al limfocitului T CD8+ (TCR) chiar în timus, selectând în special unele grupe de celule T CD8+ cu proprietăţi artritogene. Pe de altă parte HLA B27 are rol în legarea şi prezentarea antigenului către limfocitul T CD8+ în ţesuturile periferice.
Asocierea HLA B27 cu spondilartropatiile implică rolul limfocitului T CD8+ deoarece singurele funcţii cunoscute ale regiunii polimorfice a moleculei HLA clasa I sunt selectarea repertoriului TCR al celulei CD8+ în timus şi prezentarea antigenelor limfocitului TCD8+ în periferie. Un alt argument care susţine implicarea limfocitului TCD8+ în patogenia bolii este legat de faptul că pacienţii cu SIDA dezvoltă forme extrem de severe de artrită reactivă în condiţiile în care aceştia au populaţia TCD4+ deprimată. Această observaţie mai sugerează şi faptul că limfocitul TCD4+ ar putea funcţiona ca supresor al artritei reactive. Dacă spondilartropatiile sunt iniţiate de răspunsul limfocitului TCD8+ la peptide antigenice prezentate împreună cu moleculele HLA B27 este posibil ca limfocitul TCD4+ să regleze acest răspuns prin recunoaşterea altor peptide antigenice codificate de bacterii şi prezentate împreună cu moleculele HLA clasa II. Ca rezultat al acestui răspuns celula TCD4+ poate produce nivele crescute de IFN-y şi alte citokine care activează macrofagele şi limitează astfel creşterea intracelularâ a microorganismelor trigger şi producerea de peptide derivate din bacterii care apoi se leagă de HLA B27 şi iniţiază un răspuns artritogenic al limfocitului TCD8+.
Pentru lămurirea patogeniei bolii era importantă stabilirea unei relaţii între HLA B27 şi germenii "artritogeni". în acest sens s-au făcut studii cu anticorpi monoclonali anti HLA B27 şi s-a constatat că aceştia reacţionează încrucişat cu glicoproteine din membrana germenilor Shigellei flexneri, Klebsiella pneumoniae şi Yersinia enterocolitica. Pornind de la această observaţie s-a studiat atât molecula HLA B27 cât şi unele proteine bacteriene constatându-se existenţa unor secvenţe identice de aminoacizi.
Astfel un acelaşi peptid de 6 aminoacizi a fost identificat în interiorul HLA B27 şi în interiorul unei enzime a Klebsiellei, a unei plasmide a Sliigellei, şi a unui fragment de Yersinie. Existenţa acestui mimetism molecular, fără a lămuri patogenia bolii ridică două ipoteze legate de HLA B27 şi boală. Aceste sunt fie producerea unui răspuns imun încrucişat cu inducerea unei reactivităţi la propriile antigene, limfocitele TCD8+ reacţionând faţă de peptide mimetice HLA B27, fie dificultatea eliminării germenilor cu inducerea unei toleranţe la antigenele străine cu persistenţa acestora şi apoi transportul lor în articulaţie.
Un rol important în patogenia bolii se pare că îl joacă şi intestinul, dovadă modificările inflamatorii intestinale observate la ileocolonoscopia efectuată pacienţilor cu spondilartropatie chiar în absenţa manifestărilor clinice şi titrurile crescute de IgA în timpul bolii active. Se consideră că există o relaţie strânsă între tiparul genetic HLA B27 şi anomaliile inflamatoare intestinale. Argumentele in favoarea acestei afirmaţii sunt următoarele:
- şoarecii transgenici HLA B27 au modificări inflamatoare la nivelul mucoasei intestinale;
- germenii tubului digestiv sunt factori declanşatori ai artritelor reactive; -unele boli inflamatoare intestinale (boala Crohn, rectocolita ulcero-
hemoragică) se asociază cu spondilita într-un procent de 50% dacă pacienţii au tipar HLA B27;
-în spondilita anchilozantă şi în artritele reactive cu poartă de intrare a germenelui pe cale urogenitală se identifică inflamaţie microscopică intestinală.
Deşi nu se cunoaşte cu exactitate rolul jucat de molecula HLA B27 în patogenia spondilartropatiilor seronegative s-au emis mai multe ipoteze imunopatogenice. O primă ipoteză sugerează că produşi ai germenilor cu poartă de intrare gastrointestinală sau genito-urinară iniţiază pe de o parte sensibilizarea limfocitelor T CD8+ la nivelul ganglionilor, iar pe de altă parte diseminează la nivelul structurilor articulare. Sensibilizarea limfocitului TCD8+ ar putea implica acele peptide bacteriene care leagă HLA B27 şi sunt prezentate apoi celulei TCD8+. Prezenţa limfocitelor TCD8+ sensibilizate la nivelul cavităţii articulare, concomitent cu cea a produşilor bacterieni iniţiază un proces inflamator articular. în această ipoteză inflamaţia articulară este rezultatul unei reactivităţi a limfocitului TCD8+ la fragmente microbiene lent îndepărtate din organism şi persistente la nivelul structurilor articulare.
O altă ipoteză sugerează că în patogenia bolii este implicată apariţia unei autoreactivităţi la propriile antigene din cauza mimetismului molecular între epitopurile unor microrganisme infectante şi ţesuturile gazdei. în această ipoteză infecţia cu o bacterie exprimând peptide similare HLA B27 ar putea determina sensibilizarea limfocitelor TCD8+ la peptide mimetice ale HLA B27 endogen. Acesta va reprezenta şi o sursă de peptide antigenice la nivelul sinovialei, în special după o serie de injurii urmate de producţii locale crescute de citokine şi creşterea expresiei moleculelor CMH, faţă de care va reacţiona limfocitul TCD8 + sensibilizat.
Ultima ipoteză indică rolul HLA B27 în special la nivelul timusului unde selectează repertoriul TCR exprimat pe celula TCD8+ care include receptori capabili să răspundă la antigene microbiene într-o anumită manieră patogenicâ.
Mecanismele imunopatogenice prezentate au o serie de limite, una din ele fiind şi aceea că nu explică modul de producerea al spondilartropatiilor la indivizii HLA B27 negativi.
Diagnosticul de spondilartropatie se pune pe un ansamblu de elemente clinice şi radiologice care survin de regulă la subiecţi cu agregare strânsă familiala şi teren HLA B27. Criteriile clinice sunt dominate de durerea fesieră sau localizată la nivelul coloanei vertebrale cu caracterele specifice durerii de cauză inflamatoare, de oligoartritele periferice localizate predominant la membrele inferioare, de simptomatologia clinică rezultată din afectarea inflamatoare a inserţiilor tendoanelor şi fasciilor pe os (entesită), de manifestările extraarticulare frecvent cutaneo-mucoase, cardiace, oculare, intestinale. Caracteristica radiologică este în special sacroiliita bilaterală sau unilaterală dar şi prezenţa unor spiculi osoşi localizaţi la nivelul calcaneului, crestei iliace, tuberozitâţii ischiatice etc. rezultat al entesitei. Pentru diagnosticul pozitiv au fost propuse atât cele 12 criterii clinico-radiologice şi terapeutice de B.Amor în 1990 (Tabelul 16-1) cat şi criteriile de diagnostic ale Grupului de Studiu European al Spondilartropatiilor ( ESSG) prezentate în tabelul 16.2.
Criteriile Grupului European de Studiu (ESSG) al spondilartropatiilor (adaptate de Dougados M, van der Linden S, Juhlin R în 1991)
Durere inflamatoare la nivelul coloanei
sau
sinovitâ asimetrică predominant la membrele inferioare
si una sau mai multe din următoarele:
. durere fesieră alternantă
. sacro-iliitâ
. eniesopatie
. antecedente familiale de spondilartropatie
. psoriazis
. boală inflamatoare intestinala
. urerrita, cervicitâ sau diaree apărută cu cel mult o lună înaintea artritei
Tratamentul vizează reducerea inflamaţiei, calmarea durerii, menţinerea mobilităţii coloanei şi prevenirea anchilozei. Durerea de cauză inflamatoare din spondilartropatii răspunde bine la tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Deoarece durerea apare în special în timpul nopţii şi este urmată de redoare matinală se recomandă ca ultima doză de AINS să fie luată cat mai târziu posibil, de preferat înainte de culcare. Răspunsul terapeutic cel mai bun se obţine la administrarea de fenilbutazonă (600 mg/zi) administrată o săptămână cu monitorizare atentă din cauza efectelor adverse. Deoarece aceasta nu poate fi folosită timp îndelungat din cauza efectelor adverse serioase se recurge la indometacin, noproxen, diclofenac, ketoprofen. Aceste AINS se folosesc iniţial la dozele maxim admise. în cazurile rare când răspunsul la tratament este slab se poate recurge la administrarea corticosteroizilor în pulsterapie folosind metilprednisolonul i.v. în doză de 1 g/zi 3 zile consecutiv.
Corticoterapia orală este de regulă ineficientă cu excepţia spondilartropatiei din boala Crohn. Administrarea locală de corticosteroizi este recomandată în artritele periferice şi entesita refractară la terapia menţionată. Pentru prevenirea efectelor gastrice adverse ale AINS aceste se asociază cu inhibitori de receptori H2 (de preferat famotidina) sau cu prostaglandine exogene (misoprostol).
Terapia de linia a II a şi-a dovedit eficienţa şi în spondilartropatiile seronegative. Aceasta include administrarea de sulfasalazinâ 2 g/zi timp de 3-6 luni cu efecte favorabile atât asupra manifestărilor articulare periferice din spondilita anchilozantâ, artritele reactive, artrita psoriazică cat şi asupra manifestărilor extraarticulare ca uveita, psoriazisul.
Rolul important al agenţilor infecţioşi în etiopatogenia bolii şi identificarea de fragmente antigenice microbiene la nivelul structurilor articulare în artritele reactive a impus utilizarea antibioticelor (ex. tetraciclină în artrita reactivă indusă de Chlamidia trachomatis).
Alte medicamente de linia II a ce pot fi folosite sunt metotrexatul în doză de 7,5-15 mg/săptămână sau sărurile de aur în posologia recomandată in poliartrita reumatoidă.
Radioterapia locală în doze mici este utilă în entesitele calcaneene recalcitrante şi în periostite. Pentru menţinerea mobilităţii coloanei şi prevenirea deformărilor articulare se recomandă gimnastică medicală, hidroterapie, practicarea sporturilor.
ETIOPATOGENIE
