Glucocorticoizii sunt hormoni secretati de zona fasciculata a corticosuprarenalei sau analogi de sintezii, folositi in tratamentul bolilor reumatismale datorita proprietatilor antiinflamatoare si imunosupresive. In inflamatie corticoizii intervin atat in fazele precoce (dilatare capilara, edem, migrare leucocitara, fagocitoza), cat si in cele tardive (proliferarea capilara si a fibroblastilor, depunere de colagen, cicatrizare) modificand reactiile fata de agentul cauzal, evitand sau intarziind leziunile tisulare nocive si prevenind complicatiile librotice.
Caracteristicile principalilor glucocorticoizi. Principalul hormon gluco-corticoid este cortizolul (hidrocortizonul) secretat zilnic de suprarenala intr-o cantitate medie de 20 mg cu un maxim al secretiei dimineata. Reglarea secretiei se realizeaza printr-un mecanism complex and centrii la nivelul sistemului nervos central (hipotalamus, hipofiza) si corticosuprarenalei. Stimuli hipotalamici se transmit spre hipofiza prin intermediul corticotrophin releasing factor care asigura secretia si excretia de ACTH. Acesta stimuleaza corticosuprarenala, cu predilectie zona fasciculata si reticulata. Corelat cu modificarile din acesti centri, corticosuprarenala isi modifica secretia, adaptand-o nevoilor de moment ale organismului.
Compusii disponibili actualmente au in structura lor un nucleu pregnan (steroid C21) cu dubla legatura 4-5. Modificarile structurale sunt relente pentru activitatea diversilor compusi eortizonici. Astfel daca prezenta oxigenului in pozitia 11 este esentiala pentru activitatea cortizonicului, dubla legatura in pozitia 1=2, prezenta OH sau C=0 in pozitia 17, halogenarea in pozitia 6 sau 9 ii cresc activitatea. Ca si celelalte produse sintetice 11 fi-hidroxilate (prednisolon, metil prednisolon, triamcinolon, dexametazona, betametazona) hidrocortizonul este activ ca atare local si pe cale generala. Compusii cu gruparea ceto la carbonul 11 (cortizonul si prednisonul) sunt activi numai dupa 11 hidroxilare hepatica. De aceea ei se utilizeaza numai pe cale generala. Principalii glucocorticoizi disponibili sunt produsii naturali, cortizolul (hidrocortizonul) si cortizonul si produsii sintetici. Acestia din urma sunt reprezentati de deritii delta cu o dubla legatura C1=C2 (prednison, prednisolon) si de deritii metilati si fluorati (metil prednisolon, triamcinolon, dexametazona, betametazona, parametazona).
Mecanismul molecular de actiune al glucocorticoizilor se exercita prin intermediul unor receptori specifici intracelulari de care hormonii se leaga reversibil. Cortizolul liber difuzeaza in celula unde se leaga de receptorul prezent in citoplasma. Complexul steroid-receptor patrunde in nucleu unde leaga situsuri specifice cromatiniene. Aceasta actiune determina modificarea sintezei de rnARN cu repercusiuni asupra sintezei de proteine si enzime responsabile de efectele biologice ale glucocorticoizilor. Astfel ei reduc sinteza unor proteine in unele tesuturi (celule limfoide, muschi, os, piele) si cresc sinteza de lipocortina, proteina cu rol antiinflamator. Multiplele lor efecte se datoresc faptului ca influenteaza functia majoritatii celulelor. Anumite cazuri de rezistenta la corticoterapie se asociaza cu defecte de receptori sau aparitia de anticorpi antilipocortina.
Cuprins:
EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR |
sus  |
Cortizonicele īn doze farmacologice inhibă procesele inflamatorii exudative sau proliferative indiferent de stimulul provocator şi au efecte imunosupresoare.
Efectul antiinflamator se produce prin mai multe mecanisme ca:
- inhibarea sintezei de PG şi LT
- īntreruperea comunicării īntre celule prin inhibarea producţiei de citokine inflamatorii;
- scăderea capacităţii neutrofilelor de a răspunde la stimuli inflamatori cu reducerea migrării leucocitelor prin endoteliu spre focarul inflamator;
- stabilizarea membranelor lizozomale, inhibarea producerii de radicali de oxigen.
Inhibarea sintezei PG se realizează prin īmpiedicarea eliberării acidului arahidonic din fosfolipidele membranare datorită blocării fosfolipazei A2 de către lipocortină, proteină sintetizată de glucocorticoizi.
Glucocorticoizii inhibă sinteza şi eliberarea de citokine proinflamatorii ca IL-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, IFN-y TNF-a, factorul de stimulare a coloniei granulocit-monocit. Ca o consecinţă a acestui proces este inhibată şi activarea celulei T de citokine. Expresia moleculelor de adeziune ca ICAM-1 (molecule de adeziune intercelulare) şi ELAM-1 (molecule de adeziune a leucocitului la endoteliu) este redusă.
Capacitatea neutrofīlelor de a răspunde la stimuli inflamatori este scăzută pentru că este inhibată aderenţa acestor celule la endoteliul vascular ca şi migrarea lor īn ţesuturi. Numărul leucocitelor circulante creşte după administrarea de glucocorticoizi. La aceasta contribuie eliberarea crescută de neutrofile din măduva osoasă, creşterea duratei de viaţă a acestora prin inhibarea apoptozei de glucocorticoizi, precum şi reducerea migrării lor spre focarul inflamator.
Prin stabilizarea membranelor lizozomale glucocorticoizii īmpiedică eliberarea enzimatică cu evitarea efectelor nocive tisulare.
Efectul imunosupresor al glucocorticoizilor se produce prin scăderea numărului şi funcţiei celulelor care participă la răspunsul imun (monocite, limfocite). Corticoizii inhibă īn vitro proliferarea limfocitelor şi reacţia de hipersensibilitate īntārziată. Răspunsul imun celular este mult mai afectat datorită scăderii numărului de monocite circulante şi a īntreruperii colaborării īntre macrofage şi limfocite T. Aceasta se realizează prin inhibarea eliberării de IL-1 de către macrofagul activat şi a blocării eliberării de limfokine (IL-2 şi IFN-y) de către limfocitele T activate. Este inhibată proliferarea īn special a limfocitelor T, efectele" directe ale glucocorticoizilor asupra limfocitului B fiind reduse şi produse secundar afectării limfocitului T. Sunt interferate, de asemenea, evenimentele litice limfocit-celulă ţintă.
In doze fiziologice cortizolul determină:
- creşterea depozitelor de glicogen;
- creşterea gluconeogenezei;
- creşterea lipolizei;
- efecte la nivelul sistemului nervos central, īn special euforie;
- menţinerea funcţiei cardiovasculare prin potenţarea norepinefrinei;
- menţinerea funcţiei muşchiului scheletic.
FARMACOCINETICĂ |
sus |
Glucocorticoizii administraţi oral se absorb rapid, unele preparate ca prednisonul şi cortizonul necesitānd activare hepatică. īn plasmă circulă legaţi de proteinele plasmatice īn procent de 90%, iar 10% rămān liberi şi sunt responsabili de efectele biologice. Nivelul plasmatic este menţinut la o concentraţie de 25 |ig/ml printr-un control exercitat de axul hipotalamo-hipofizar.
Analogii de sinteză ai cortizolului (hidrocortizon) diferă īntre ei prin Tl/2 plasmatic, puterea antiinflamatoare şi retenţia hidrosalină (tabelul 5.1). In funcţie de Tl/2 biologic (scăderea la jumătate a cantităţii totale de steroid din organism) glucocorticoizii pot fi:
- cu durată de acţiune scurtă (Tl/2 = 8-12 h): cortizonul şi hidrocortizonul;
- cu durată de acţiune medie (Tl/2 = 12-36 h): prednison, prednisolon, metil prednisolon, triamcinolon;
- cu durată de acţiune lungă (Tl/2=36-72 ore): dexametazona, beta-metazona, parametazona.
Tl/2 mai lung se corelează cu putere antiinflamtoare mai mare, dar şi cu riscul unei deprimări marcate a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian şi insuficienţă corticosuprarenaliană consecutivă. Astfel dexametazona are Tl/2 cel mai lung şi capacitatea antiinflamatoare cea mai mare īn comparaţie cu cortizonul care are Tl/2 cel mai scurt, dar şi un efect antiinflamator slab. Datorită inhibiţiei puternice a axului hipofizo-suprarenalian dexametazona nu se foloseşte īn terapii de lungă durată, ci se foloseşte īn cazurile care necesită nivele crescute de steroid pentru perioade scurte.
Cortizonul şi hidrocortizonul au cea mai mare capacitate de retenţie hidrosalină.
īn bolile reumatismale inflamatorii, inducerea şi menţinerea remisiunii bolii se face folosind preparate cu durată de acţiune intermediară de tipul prednisonului. Administrarea acestuia se face īn una sau mai multe prize zilnice. Efectele antiinflamatoare şi imunosupresive ale medicamentului sunt īnsă mai intense cānd este administrat īn mai multe prize zilnice, modalitate care are īnsă urmări negative pe releul funcţional endocrin chiar dacă doza de medicament este mică. Doze mai mici de 25 mg prednison/zi, luate la ora 8 dimineaţa, timp de 5-10 zile de regulă, nu suprimă axul hipotalamo-hipofizar. Ideal, administrarea ar trebui făcută īntr-un mod care să se suprapună secreţiei diurne de cortizol (ora 8 dimineaţa) permiţānd dezinhibiţia nocturnă a hipofizei şi secreţia matinala de ACTH, concordant cu ritmul fiziologic al secreţiei. īn fazele acute ale bolii terapia poate fi inţiatā cu prednison īn doză de minimum 1 mg/kg/zi, fracţionată īn 3 prize. După obţinerea remisiunii clinice se trece la o priză unică matinală. Dacă remisiunea persistă doza unică zilnică poate fi redusă gradat cu 5 mg/sāptamānā pānă la 20 mg/zi. Apoi scăderea se face cu 1,5-2,5 mg/sāptămānā. Tratamentul de īntreţinere se face şi trecānd de la terapia zilnică la cea alternantă prin administrarea unei doze duble de steroid la două zile īn priză unică, modalitate cu efecte negative hipofizare mici, dar şi cu efecte antiinflamatoare mai reduse.
īn ziua fără medicament bolnavul este sub influenţa cortizonului endogen. Retragerea corticoterapiei poate să fie dublată de administrare de AINS. După oprirea corticoterapiei refacerea funcţionalităţii hipofizare se face īn timp variabil, mergānd pānă la 9 luni. Riscul insuficienţei corticosuprarenale este mai nuc īn cazul administrării alternante. Oprirea tratamentului poate să fie urmată de redeşteptarea bolii şi/sau de semne de insuficienţă corticosuprarenală (astenie, hipoglicemie, hipotensiune etc), caz īn care se indică reintroducerea steroidului cu o retragere mai lentă. Majoritatea glucocorticoizilor se administrează oral. Folosirea parenterală se face īn cure scurte pentru terapia unor episoade acute ale unor boli inflamatorii cronice. O variantă a terapiei parenterale este "pulsterapia" īn care doze mari de steroid (1000 mg metilprednisolon) se administrează parenteral īntr-un interval scurt de timp (30-45 minute), 3 zile consecutiv cu efecte bune pentru mai multe săptămāni. Această "pulsterapie" şi-a dovedit eficienţa īn LES, vasculite, poliartrită reumatoidă. Repetarea acestui tip de tratament cortizonic o dată pe lună permite menţinerea unei corticoterapii orale la doze acceptabile şi ulterior reducerea dozelor orale.
Corticoterapia locală virează realizarea unor concentraţii crescute de steroid īn regiunea afectată, prin administrări intra şi periarticulare. Se folosesc preparate care nu necesită un proces de 11 hidroxilare prealabilă hepatică pentru a deveni active, cum sunt hidrocortizonul acetat, triamcinolonul acetoid (KENALOG), betametazona (DIPROPHOS), metilprednisolon (DEPOMEDROL). Dozele pentru o articulaţie variază īn raport cu volumul acesteia. Astfel, pentru articulaţiile mici ale membrelor se folosesc 2,5-15 mg prednisolon sau echivalent, iar pentru articulaţiile mari 25-50 mg (tabelul 5.2). Administrarea intraarticulară a acestor suspensii microcristaline poate declanşa o artrită pasageră datorită iritaţiei locale, fenomen similar atacului de gută. Intervalul īntre administrările intraarticulare trebuie să fie de minim 4 săptămāni, altfel putāndu-se agrava leziunile osteocartilaginoase.
EFECTE ADVERSE |
sus |
Folosirea glucocorticoizilor īn bolile inflamatorii reumatismale trebuie să ţină seama şi de reacţiile lor adverse care sunt:
- mobilizarea acizilor graşi din depozite şi alterarea distribuţiei ţesutului gras cu repartizarea acestuia pe gāt, faţă, ceafă ducānd la apariţia faciesului "īn lună plină", a ceafei de "bizon", fenomene care se rezolvă prin trecerea la terapia alternantă;
- creşterea catabolismului proteic cu favorizarea osteoporozei, osīeo-necrozei, miopatiilor, rupturilor de tendoane, a atrofiei cutanate cu apariţia vergeturilor, īntārzierea creşterii;
- creşterea glicemiei cu posibilitatea instalării diabetului zaharat;
- retenţie hidrosalină prin creşterea rezorbţiei tubulare de sodiu cu apariţia edemelor, a hipertensiunii arteriale şi consecutiv pierderi de potasiu;
- favorizarea osteoporozei prin creşterea eliminării urinare de calciu şi fosfor, interferarea absorbţiei intestinale de calciu, inhibarea sintezei de colagen a osteoblastului, creşterea reabsorbţiei osteoclastice;
- scăderea capacităţii de apărare a organismului prin inhibarea fagocitozei şi a digestiei intracelulare a microorganismelor şi scăderea producţiei de IFN-y, fenomene ce favorizează infecţiile bacteriene (tuberculoza, infecţia cu Pneumo-cistis carinii), virusuri şi fungi.
- stimularea secreţiei gastrice de acid clorhidric şi pepsină şi scăderea celei de mucus cu riscul apariţiei ulcerului;
- stimularea sistemului nervos central cu inducere de tulburări de comportament;
- tulburări oculare cu apariţia cataractei, glaucomului;
- accelerarea dezvoltării aterosclerozei;
- perturbarea funcţiei axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Administrarea glucocorticoizilor trebuie făcută ţinānd cont de efectele
adverse ale acestora. Astfel ulcerul gastro-duodenal īn perioadă acută, infecţiile, tuberculoza, hipertensiunea arterială şi diabetul sever, glaucomul, psihopatiile reprezintă contraindicaţii ale terapiei cortizonice.
Prevenirea şi combaterea reacţiilor adverse se face prin:
- respectarea contraindicaţiilor;
- protecţie gastrică cu administrarea de inhibitori de receptori H2, prostaglandine exogene (misoprostol), sucralfat sau alte antiacide;
- regim fără sare, hiperprotidic, hipoglucidic;
- aport suplimentar de potasiu;
- diuretice antialdosteronice;
- anxiolitice;
- regim şi tratament antidiabetic;
- antibiotice in caz de infecţii;
- prevenirea osteoporozei prin administrarea de calciu, florurā de sodiu;
- prevenirea insuficienţei corticosuprarenale prin administrarea īn terapiile de lungă durată a medicamentului īntr-o priză unică dimineaţa, respectānd ciclul fiziologic sau trecerea la terapia alternantă şi sevraj progresiv.
PARTICULARITĂŢI ALE PRINCIPALELOR PREPARATE CORTIZONICE |
sus |
PREDNISONUL este cel mai folosit preparat, 5 mg prednison echivalează ca efect antiinflamator cu 20 mg hidrocortizon sau 25 mg cortizon administrat oral. Prednisonul este transformat īn ficat prin hidrogenare īn prednisolon care este forma activă biologic. Persistenţa īn ţesuturi este relativ prelungită, durata de acţiune fiind ceva mai mare decāt pentru corticoizii naturali, ceea ce este avantajos īn cazul tratamentului prelungit. Dozele de atac variză īntre 30-100 mg/zi, iar cele de īntreţinere de 5-20 mg/zi. Derivatul oxazolinic al prednisonului (DEFLAZACORT) are o capacitate de inducere a osteoporozei mult inferioară prednisonului. Aceasta pentru cā nu are influenţe negative asupra absorbţiei intestinale de calciu (ca prednisonul) şi pentru că induce hipercalciurie la cote mult inferioare prednisonului.
PREDNISOLONUL are proprietăţi similare prednisonului. Reprezintă o formă activă biologic, de aceea este eficace atāt pe cale generală cāt şi locală. Se foloseşte ca atare sau ca acetat (supercortizol), īn administrări orale, parenterale sau locale.
METILPREDNISOLONUL este asemănător prednisolonului. Metilpred-nisolonul sodiu succinat (solumedrol) se poate administra i.v. īn "pulsterapie". Formele acetat (depomedrol) sub formă de suspensie reprezintă un preparat de depozit, injectabil intramuscular.
TR1AMCINOLONUL este prednisolon fluorat. Are efecte terapeutice şi adverse similare metilprednisolonului, dar nu produce retenţie hidrosalinā. Incidenţa miopatiilor este īnsă mai mare.
DEXAMETAZONA (superprednol) face parte din derivaţii cu potenţa antiinflamatoare cea mai mare şi cu deprimare puternică a axului hipotalamo-hipofizar. Nu provoacă retenţie hidrosalinā fiind lipsită de acţiuni de tip mineralocorticoid.
BETAMETAZONA (celestone) este un izomer al dexametazonei şi are proprietăţi similare acestuia. Diprophosul este compusul betametazonā fosfat sodic asociat cu betametazonā dipropionat. Preparatul are un debut rapid al acţiunii şi un efect terapeutic prelungit pānă la 30 zile.
ACTH (corticotrofina) este un hormon secretat de hipofiza anterioară. El īşi exercită acţiunea prin intermediul hormonilor glucocorticoizi naturali avānd aceleaşi indicaţii. Terapia cu ACTH are un risc mai mic de inducere a insuficienţei corticosuprarenale. Dezavantajele faţă de terapia cu glucocorticoizi sunt determinate de mai mulţi factori:
- se administrează numai parenteral;
- eliberarea de cortizol se face īn cantităţi variabile;
- stimulare şi eliberare concomitentă de androgeni şi mineralocorticoizi ce pot avea efecte nedorite;
- posibilitatea determinării de reacţii alergice.
Se administrează i.m. sau i.v. Nivelul plasmatic al hidrocortizonului este maxim la 30 minute-1 h din momentul injectării ACTH-ului şi revine la normal īn 4 ore. Cānd se folosesc preparate de ACTH retard, nivelul maxim al nivelului plasmatic al hidrocortizonului se atinge la 4 h şi revine la normal īn 24 h.
TETRACOSACTIDUL (Cortrosyn) este un polipeptid de sinteză care-conţine numai partea hormonală activă din molecula de ACTH, fără segmentul polipeptidic alergizant. 1 mg corespunde la 100 UI de ACTH. Se administrează i.m. sau i.v. īn doză de 0,25 mg/zi. Preparatele retard sunt prescrise īn posologie de 1 mg/zi ca tratament de atac, ulterior 1 mg la 2-3 zile şi apoi chiar la o săptămānă.
Tratamentul prelungit cu ACTH poate provoca inhibarea funcţiei axului hipotalamo-hipofizar ca urmare a secreţiei excesive de hidrocortizon, īntreruperea ulterioară bruscă putānd declanşa fenomene de sevraj.
EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR
