Functia aparatului imun implica doua etape importante: o faza aferenta prin care se formeaza elementele efectoare specifice fata de agresorul imun care sunt de ordin molecular (imunoglobuline specifice) sau celular (limfocite sensibilizate) si o faza eferenta prin care aceste elemente specifice indeparteaza sau anihileaza agresorul antigenic.In arcul aferent al procesului imun sunt implicate celule prezentatoare de antigen si limfocite (T si B) ca si elemente chimice cu rol in comunicarea intercelulara (citokine si molecule de adeziune). Procesul imun este declansat de antigen. Acesta este definit ca o substanta macromoleculara, cel mai adesea straina organismului, care este capabila sa declanseze un raspuns imun specific, adica sa creeze limfocite sensibilizate sau sa induca secretie de Ig specifice. La inducerea unui raspuns imun nu este implicata intreaga molecula de antigen ci numai anumite fragmente care poarta numele de determinant/locus/grupare/situs antigenic sau epitop. In general, epitopul este format dintr-o secventa de 5-20 aminoacizi sau unitati zaharice.
CELULE Sl ORGANE
CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGEN
Celulele prezentatoare de antigen (CPA) sunt celulele care capteaza si prelucreaza antigenul facandu-l utilizabil pentru procesul imun. Ele elibereaza substante cu proprietati actitoare asupra limfocitelor T si substante stimulatoare pentru alte celule in procesul de sinteza a unor molecule de adeziune. CPA sunt de mai multe categorii:
- fagocite mononucleare (celulele sistemului monocit/macrofag),
- celule dendritice Langerhans, - celule dendritice foliculare,
- limfocite B.
Macrofagul este o celula cu diametrul de 10-25 um, cu nucleu mare, cu multe granule lizozomale si cu multe cuole in citoplasma. Aceste celule se nasc din seria monocitara a sistemului hematopoietic. Cele mai tinere celule identificate in madu osoasa sunt monoblastul si promonocitul. Dupa 2-3 diviziuni celulare se nasc monocitele care parasesc madu si circula in sange timp de 1-2 zile. Ele migreaza apoi in tesuturi.
Aici se matureaza in macrofage adulte tisulare. Procesul de maturare implica cresterea dimensiunii, amplificarea aparatului mitocondrial si lizozomal, dezvoltarea proprietatii de fagocitoza, de sinteza proteica, aparitia de receptori pe suprafata celulei. Macrofagul adult are o capacitate de proliferare redusa ce poate fi amplificata de un factor glicoproteic elaborat de fibroblasti, de limfocite sau de alte macrofage. Durata de viata a macrofagului este de cate luni.
Macrofagele tisulare au capatat nume specifice in functie de locul lor de rezidenta. Cele din tesutul conjunctiv se numesc histiocite, cele din ficat celule Kupffer, cele din sistemul nervos celule microgliale, cele din os osteoclaste, cele din sinoviala sinoviocite de tip A. Macrofagele se mai gasesc din abundenta in pulmon (macrofage alveolare), cavitati seroase (macrofage pleurale si peritoneale), in ganglion si splina si in numar mai mic in alte organe.
Din punct de vedere functional se disting macrofage in stare de repaus si macrofage actite. Procesul de actire nu este specific ca in cazul limfocitelor. El poate fi realizat sub influenta multor stimuli nespecifici ca: citokine (IFN-y este cel mai puternic), contactul cu un antigen, cu substante mitogene sau cu endotoxine bacteriene. Actirea intereseaza in egala masura macrofagele tisulare nestimulate, ca si monocitele circulante recrutate in timpul desfasurarii evenimentelor imune.
Totalitatea macrofagelor de diverse localizari constituie sistemul fagocitar mononuclear, denumit si sistemul monocitlmacro fag sau reticulo-endotelial a carui functie majora este apararea impotri bacteriilor intracelulare si a fungilor. Macrofagul este celula care in majoritatea cazurilor initiaza un mecanism imun. Procesul de aparare implica mai multe etape: chemotaxia, aderarea, ingestia si digestia.
Chemotaxia macrofagelor spre zonele infectate sau inflamate este determinata de mai multi factori. intre ei se inscriu un fragment al complementului (C5a), prostaglandina E2 (PGE2), diversi produsi bacterieni si unii factori elaborati de limfocitele B si T. Tot cu rol in migrarea macrofagelor se inscriu si substantele care inhiba mobilitatea intamplatoare a lor si le fixeaza la locul inflamatiei. Printre ele se numara unele limfokine (factorul de inhibitie al migrarii macrofagelor insemnat in mod curent MIF, factorul de actire a lor etc.) si unele enzime proteolitice produse in timpul actirii complementului si sistemului fibrinolitic (plasmina).
Procesul de aderare a diverselor materiale la suprafata macrofagului este usurat de existenta receptorilor: imuni si neimuni. Dintre cei neimuni sunt de retinut cei care recunosc proteine denaturate, hidrocarburi complexe si glicoproteine care se termina in fucoza si manoza. Ele au un rol in recunoasterea si alipirea celulelor senescente, a eritrocitelor heterologe, a fungilor, a bacteriilor si a parazitilor.
Receptorii care recunosc complexul cr,2-macroglobulin-proteinaza sunt angajati in eliminarea enzimelor ca trombina, plasmina, kalikreina si a unor componente actite ale complementului. Fibrina circulanta sau cea de la locul inflamatiei este epurata gratie unor receptori specifici.In categoria receptorilor imuni se identifica receptori Fc pentru mai multe clase de Ig si pentru unele fractii de complement (C3b si C3d).
Receptorii pentru IgG sunt de trei tipuri: FcyRI (=CD 64, fixeaza IgGl, IgG3, IgG4), FtryRII (=CD32, fixeaza IgGl, IgG3AħIgG2), FcyRIII (=CD16, fixeaza IgGl,IgG3).
Pentru moleculele de IgE se descriu pe suprafata monocitelor receptori specifici, FceRII (tipul a cu rol in dezvoltarea celulei B si tipul b cu rol in citotoxicitate celulara mediata de anticorpi). Receptorii FceRI se gasesc pe mastocite si pe bazofile.
Pentru receptorii FcaR, FcfiR si FcSR sunt mai putine informatii. Actirea acestor receptori prin fixarea moleculelor de Ig stimuleaza fagocitoza si viata meolica a celulei. Numarul receptorilor imuni poate creste in procesul inflamator de 4 ori. Microorganismele opsonizate au o aderare mult mai usoara datorita Ig (opsonine) si fractiilor de complement fixate pe suprafata lor.
Ingestia elementelor aderate se face prin fagocitoza sau pinocitoza. Particulele fixate prin receptori imuni sau neimuni sunt inconjurate de membrana celulara care si-a concentrat receptorii pe aceasta zona si apoi prin plicaturare interioara formeaza o cula denumita fagozom.
Elementele solubile din mediu sunt incluse in cule de pinocitoza care sunt introduse in celula. Vacuolele fagocitare sau pinocitare sunt apoi transportate in zona perinucleara unde sunt conectate cu alt tip de cule (lizozomi) incarcate cu enzime hidrolitice. Prin fuziune se creeaza unitati fagolizozomale.
Digestia materialului care a suferit endocitoza are loc in fagolizozomi. Marea rietate enzimatica (peste 40 de tipuri) asigura o degradare hidrolitica pentru orice substrat. Se intalnesc aici fosfataze, ribonucleaze, deoxiribonucleaze, proteaze, lipaze, glicozidaze, esteraze etc. Fragmentele rezultate dupa degradare au de obicei o masa moleculara sub 200 daltoni. Aceste subunitati sunt integrate in circuitul meolic celular sau sunt eliminate. Fragmentele membranei celulare purtatoare de receptori care au fost incorporate intracelular ca fagozomi pot fi protejate de digestie si reintegrate in structura membranei sau pot fi degradate enzimatic. Reincorporarea receptorilor Fc in membrana celulei dureaza 6-24 ore.
Prin activitatea lor, macrofagele confera organismului o puternica capacitate de aparare antibacteriana. Unele bacterii reusesc totusi sa supravietuiasca in interiorul celulei interferand unele etape ale degradarii. Astfel Trypanosoma cruzi perforeaza membrana fagozomala si scapa in citoplasma. Mycobacterium tuberculosis si Toxoplasma previn fuziunea lizozomi lor cu fagozomii, iar Mycobacterium lepraemurium are un perete celular rezistent la hidroliza.
Capacitatea secretorie a macrofagului este foarte mare. Aceasta celula poate produce peste 100 de substante. Limfocitele stimulate, riatiile de ph tisular, angajarea receptorilor de pe suprafata membranei celulare sunt numai cate dintre elementele foarte riate ce controleaza compozitia si calitatea secretiilor.
Dintre elementele secretate trebuie subliniata activitatea caolica a elastazelor si colagenazelor asupra macromoleculelor structurale ale tesutului conjunctiv: elastina, colagen, proteoglicani. Elastazele degradeaza in plus fibronectinul, fibrinogenul, moleculele de imunoglobuline.
De asemenea, dupa stimulare, macrofagul elaboreaza o serie de mediatori (IFN, IL, TNF-a, NO, PAF, factori de angiogeneza, PG, LT etc.) ce influenteaza functionalitatea altor celule.
Intre secretiile macrofagului se numara si unii factori de coagulare (V, VII, IX, X, protrombina, tromboplastina), fractii de complement (1-9, properdina, B, D, I, H), radicali activi ai oxigenului.
Macrofagul intervine, de asemenea, in procesul de cicatrizare prin fagocitoza tesuturilor debridate, prin reglarea functionalitatii celulelor endoteliale si a fibroblastilor, prin rezorbtia osoasa, prin eliminarea celulelor moarte, a eritrocitelor deteriorate.
Macrofagul participa in procesul imunitar ca celula ce prezinta antigenul limfocitului T. In raspunsul imun mediat humoral la antigene timodependente, antigenul sufera in macrofag o digestie controlata, prin care se protejeaza determinantii antigenici. Acestia, dupa o unire prealabila cu proteinele MHC, sunt expusi pe suprafata celulei. Complexul antigen-MHC interactioneaza cu celulele T.
In timpul procesului imun nu toate macrofagele exprima molecule MHC, ceea ce face ca in cooperarea macrofag-limfocit sa fie implicate numai o parte a macrofagelor.
In afara procesului de cooperare celulara, macrofagul intervine si in reglarea imuna prin influentele nespecifice asupra proliferarii limfocitelor T (prin arginaza, IFN-y, PGE2) si prin control specific (IL-l).
Celulele dendritice Langerhans au originea in madu osoasa. Ele se gasesc in piele unde formeaza o retea in stratul bazai si in epiteliului scuamos. Se mai gasesc in ganglion in ariile T dependente. Celulele dendritice Langerhans au prelungiri fine care intra in contact cu limfocitele. Ele au o putere foarte dezvoltata de captare a antigenului si un nivel inalt de expresie a MHC clasa a II-a, ceea ce le confera si o mare capacitate de prezentare a antigenului. And receptori pentru complement (C3b) si pentru Fc, beneficiaza de proprietatea de a fixa ferm complexele imune. Fiind mobile, voiajeaza in organism in cautarea limfocitelor T specifice antigenului. Sunt implicate mai ales in hipersensibilitatea cutanata de contact. Prolifereaza dupa actire antigenica, iar unele dintre ele migreaza in cortexul profund al ganglionului limfatic de drenaj.
Celulele dendritice foliculare, celule de origine necunoscuta, se gasesc in foliculul limfatic, in centrii sai germinativi. And receptori specifici pentru Fc si pentru C3b, ele fixeaza puternic si pentru perioade lungi de timp complexe imune antigen-anticorp si antigen-anticorp-complement. Multitudinea de arborizatii le permite un contact intim cu limfocitele B, ele prezentand acestora antigenul ca atare, nedegradat sau in complexe imune intr-un proces independent de prezenta MCH. Limfocitele B exprima moleculele MHC clasa a II-a cu mare intensitate. Prin moleculele imunoglobulinice de suprafata (receptori) aceste celule leaga antigenele proteice, pe care le internalizeaza si le prelucreaza exprimand apoi la suprafata complexe peptide-MCH clasa a H-a. Prezentarea acestora catre limfocitele Th, ca si secretia de limfokine (IL-6, TNF-a) creeaza conditia actirii reciproce a ambelor linii celulare B si T. Capacitatea limfocitului B de a se comporta ca celula prezentatoare de antigen depinde de rsta celulei, celulele foarte tinere neand aceasta proprietate.
De fapt primele celule care participa la lantul procesului imun sunt macrofagele si celulele Langerhans, celule care fixeaza antigenul si interactioneaza cu limfocitele T. Limfocitele B au o capacitate limitata de a functiona ca celule prezentatoare de antigen pentru ca au o capacitate redusa de prelucrare a antigenului.
Functia principala a limfocitelor B ramane cea de a sintetiza Ig.In afara celor patru tipuri de celule mentionate, rolul de celule prezentatoare de antigen mai poate fi jucat si de alte celule. Intre acestea se numara celulele eadoteliale ale unor zone sculare, ca si celulele epiteliale ale tubului proximal renal si ale tractului gastrointestinal, care pot exprima pe suprafata lor (sub anumite stimulari, de exemplu: IFN-y), moleculele MHC clasa a H-a, situatie ce confera celulelor mentionate capacitatea de a prezenta antigenul.
