Inflamatia a fost definita ca o reactie a tesuturilor vii, scularizate, fata de o agresiune locala. Prin inflamatie se asigura o protectie a organismului, agentul agresor fiind diluat, distrus sau expulzat. In acelasi timp se pun in miscare o serie de mecanisme complexe care vindeca sau refac tesutul. Vindecarea incepe in primele momente ale inflamatiei, dar devine evidenta dupa eliminarea agentului agresor. Cele doua fenomene care sunt intrepatrunse (inflamatia si vindecarea) pot deveni nocive in unele conditii, atunci cand reactia inflamatorie se perpetueaza sau cand eforturile reparatorii dau cicatrici deformante.
Cauzele inflamatiei sunt foarte riate. Agenti fizici (arsura, radiatie, traumatism), agenti chimici (substante caustice), toate tipurile de reactii imune pot induce inflamatie, fenomen care indiferent de cauza recunoaste mecanisme de producere foarte asemanatoare.
In functie de durata, inflamatia poate fi acuta sau cronica.
Cuprins:
INFLAMATIA ACUTĂ |
sus  |
Procesul are o durata variabilă, de la câteva secunde până la maximum 2-3 zile. Caracterul său principal este edemul (exudat interstiţial) şi extravazarea leucocitară, în special polimorfonucleare. Semnele clinice cardinale sunt rubor, tumor, calor, dolor, funcţia laesa. Aceste semne clinice sunt rezultatul modificărilor hemodinamice locale, a tulburărilor permeabilităţii vasculare şi a exudării leucocitare, procese care se întrepătrund profund.
MODIFICĂRI VASCULARE |
sus |
Modificările în calibrul vasului şi fluxul sanguin apar foarte rapid după lezare şi au intensităţi proporţionale cu severitatea leziunii.
După o vasoconstricţie arteriolară inconsiantă şi pasageră (de câteva secunde), apare o vasodilataţie arteriolară şi deschidere de noi capilare. Circulaţia este încetinită. Staza care se dezvoltă este urmată de o creştere a permeabilităţii vasculare şi de o marginalizare leucocitară şi o migrare spre interstiţiu a aceston
Creşterea permeabilităţii vasculare duce la exudare spre interstiţiu a unui lichid bogat în proteine de origine plasmatică. Modificările de presiuni hidrostatice suplimentează acumularea lichidianâ interstiţialâ (edem). Permeabilitatea vasculara poate creşte reversibil datorită contracţiei celulei endoteliale, care la rândul ei este consecinţa reorganizării citoscheletului determinată de IL-1, TNF-a şi IFN-y. Joncţiunile intercelulare se lărgesc. In cazul lezării directe (necroza) a celulei endoteliale, detaşarea ei este asociată frecvent cu tromboza. Permeabilitatea vasculară poate fi crescută şi datorită lezării celulei endoteliale de leucocitele care au aderat la ea în timpul stazei vasculare.
DIAPEDEZA Şl FAGOCITOZA LEUCOCITARĂ |
sus |
Un moment important al inflamaţiei este activitatea leucocitelor de distrugere bacterianâ şi de degradare a ţesuturilor necrotizate. şi a antigenelor străine. Dar leucocitele pot prelungi inflamaţia şi pot produce leziuni tisulare prin eliberarea de enzime, mediatori chimici şi radicali liberi de oxigen.
Adeziune şi transvazare. Aceste două procese sunt determinate de atracţia şi cuplarea complementară a moleculelor de adeziune de pe cele două celule implicate: celula endotelială şi leucocit. Procesul poate fi amplificat de citokine care modulează expresia şi aviditatea moleculelor de adeziune.
Moleculele de adeziune preformate sunt exprimate pe suprafaţa celulei. Histamina, trombina şi PAF (Platelet Activating Factor) induc eliberarea din granulele intracitoplasmatice (Weibel-Palade) a P-selectinei şi afişarea ei pe suprafaţa celulei endoteliale, creând atractivitate pentru leucocite.
Moleculele de adeziune sunt nou sintetizate şi exprimate pe suprafaţa celulei endoteliale sub influenţa citokinelor. IL-1 şi IFN-y induc sinteza de E-selectină, VCAM-1 şi ICAM-1 şi exprimarea lor pe suprafaţa celulei endoteliale.
Moleculele de adeziune îşi sporesc aviditatea. LFA-1 prezent pe leucocite devine foarte avid pentru ICAM-1 exprimat excedentar pe celulele endoteliale sub influenţa citokinelor.
în urma dezvoltării stazei sanguine şi marginalizării leucocitare, sub influenţa citokinelor se modifică harta moleculelor de adeziune, a căror calitate implică atragerea şi transvazarea diferenţiată a tipurilor de leucocite. După traversarea endoteliului prin joncţiunile intercelulare, Ieucocitele trebuie apoi să traverseze şi membrana bazală. Felul leucocitelor care traversează endoteliul este diferit în funcţie de tipul inflamaţiei. In primele ore (6-24) ale inflamaţiei acute predomină polimorfonuclearele, pentru ca apoi (24-48 ore) acestea să fie înlocuite de mononucleare.
Chemotaxia şi activarea leucocitară. După traversarea peretelui vascular, Ieucocitele migrează spre locul leziunii. Cele mai comune substanţe chemotactice sunt produsele bacteriene, iar dintre produsele endogene trebuie menţionate mai ales C5a (fragment al fracţiei a 5-a a complemetului), LTB4 (leucotriena B4) şi o serie de citokine mai ales cele din familia IL-8. Mişcarea leucocitelor se realizează prin dezvoltarea de pseudopode determinată de modificările suferite de actinâ şi de miozină cu participarea ionilor de Ca.
Fagocitoza. Procesul este foarte mult uşurat de existenţa opsoninelor şi a receptorilor corespunzători de pe celulele fagocitare. Cele două grupe de opsonine sunt fragmentul Fc al moleculei de IgG şi C3b (fragmentul opsoninic al C3) şi forma sa stabilă C3bi. Receptorii corespunzători de pe leucocite sunt FcyR (pentru Fc al IgG) şi CRI, 2 şi 3 (receptorii pentru C3b şi C3bi).
După fagocitoza materialul fagocitat este degradat sau omorât. Omorârea bacteriilor este realizată în principal prin mecanisme dependente de oxigen şi prin lizozim (muramidazâ), lactoferină şi altele. Apoi hidrolazele acide prezente în granulele azurofile degradează materialul în fagolizozomi. Dar eliberarea acestor produşi de degradare se face nu numai în interiorul fagolizozomilor ci şi în exterior, putând povoca leziuni ale endoteliului şi ţesuturilor, amplificând efectele stimulilor inflamatori iniţiali.
MEDIATORI CHIMICI Al INFLAMAŢIEI |
sus |
Evenimentele anterior descrise, la care participă celula endotelialâ şi Ieucocitele, sunt rezultatul acţiunii unor mediatori chimici a căror origine este plasmatică sau celulară. Aceştia, odată activi, se fixează pe receptorii specifici ai celulelor ţintă, unde pot induce eliberarea altor mediatori cu acţiuni modulatoare sau pot avea efecte directe. In majoritatea lor, aceşti mediatori chimici sunt substanţe cu viaţă scurtă.
Cei de origine celulară sunt fie preformaţi şi tezaurizaţi în organite citoplasmatice, fie sunt nou sintetiaţi. Din prima categorie fac parte histamina, serotonina, enzimele lizozomale.
Histamina se găseşte în concentraţie mare în granulele mastocitelor (celule localizate predilect în ţesutul conjunctiv adiacent vaselor sanguine), bazofilelor sau trombocitelor. Ea este eliberată de stimuli fizici (traumă, frig, căldură, radiaţii), de fixarea unor complexe imune sau a unor fragmente active ale complementului (C3a, C5a) pe suprafaţa celulară, de unele citokine (IL-1, IL-8) etc. Ea produce la om vasodilataţie arteriolarâ şi creşte permeabilitatea vasculară venulară, acţionând în principal pe receptorii HI.
Serotonina are acţiuni similare histaminei. Ea se găseşte în trombocite şi în celulele enterocromafine. Eliberarea din trombocite se face în urma contactului cu colagenul, trombina, adenozin difostat (ADP), în urma agregării plachetare sau a fixării nespecifice a complexelor imune de către acestea.
Intre mediatorii chimici de origine celulară nou sintetizaţi se înscriu derivaţii acidului arahidonic, provenit din fosfolipidele membranare sub influenţa unei enzime, fosfolipaza, enzimâ care este inhibată de steroizii antiinflamatori. Evoluţia metabolică a acidului arahidonic se poate face sub influenţa lipooxigenazei (se produc leucotriene, LT) sau ciclooxigenazei (se produc prostaglandine, PG). Dintre leucotriene trebuie reţinete LTB4, substanţă foarte puternic chemotactică şi complexul LTC4, D4, E4 cu proprietăţi vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare şi de creştere a permeabilităţii vasculare. Sub influenţa ciclooxigenazei (enzimâ inhibată de aspirină, indometacin şi de alte antinflamatorii nonsteroidiene) se formează PG dintre care cu rol mai important sunt prostaciclina (PGI2) care provoacă vasodilataţie şi inhibă agregarea plachetară, tromboxanul A2 (TXA2) care provoacă vasoconstricţie şi agregare plachetară şi moleculele PGD2, E2, F2a, cu proprietăţi vasodilatatoare şi de creştere a permeabilităţii vasculare.
în aceeaşi categorie de mediatori chimici de origine celulară, nou sintetizaţi, mai trebuie menţionaţi factorul de activare plachetară (Platelet-Activating Factor PAF), o serie de citokine şi oxidul nitric (NO).
PAF are multiple efecte proinflamatorii. El induce agregare plachetară, provoacă vaso şi bronhoconstricţie, creşte aderenţa leucocitara la endoteliu, creşte chemotaxia şi altele.
între citokine, cu rol important se numără IL-1, TNF a şi P şi familia IL-8.
IL-1 şi TNF-a sunt produse de macrofagele activate. Efectul lor major se exercită asupra celulei endoteliale (sinteza de molecule de adeziune, alte citokine, factori de creştere, activitate procoagulantâ, oxid nitric), leucocitelor (agregare şi aderenţă) şi fibroblastului (creşterea proliferării, a sintezei de colagen, a sintezei de PGE, a activităţii proteazice). Ambele citokine sunt implicate in apariţia fazei acute a inflamaţiei (febră, anorexie, creşterea proteinelor serice specifice etc).
IL-8 este un polipeptid mic care este secretat de macrofagele activate şi de alte celule (de exemplu: endoteliale) cu proprietăţi chemotactice şi activatoare pentru PMN.
Oxidul nitric (NO) este cunoscut şi sub numele de EDRF (Endothelium-derived relaxing factor). El este un gaz produs de celulele endoteliale, de macrofage şi de neuronii cerebrali. Produce vasodilataţie, adeziune şi agregare plachetară.
Mediatorii chimici ai inflamaţiei a căror origine este plasmatică înscriu în rândul lor fracţii activate ale complementului (C3a, C5a, C5b-9) şi elemente ale sistemelor plasmatice activate de factorul Hageman (sistemul kininelor şi al coagulârii/fibrinolizei). Sistemul kininelor activat finalizează în producerea de bradikininâ, substanţă ce creşte permeabilitatea vasculară, provoacă contracţia muşchiului neted, vasodilataţie. Kalikreina, enzimâ cardinală a sistemului kininelor, are conexiuni funcţionale cu sistemul complementului.
Sistemul coagulârii/fibrinolizei cu componentele lor participă la procesul inflamator. De exemplu, trombina participă la procesul inflamator, crescând aderenţa leucocitarâ şi proliferarea fibroblaştilor. Plasmina, datorită proprietăţilor sale proteazice, are influenţe asupra multor sisteme plasmatice.
INFLAMAŢIA CRONICĂ |
sus |
Inflamaţia cronică este considerată o inflamaţie de lungă durată (săptămâni sau luni) în care elemntele de inflamaţie activă, distrucţiile tisulare şi elementele de vindecare se derulează simultan. In general, ea se produce în cazul unor infecţii persistente, a unei expuneri prelungite la agenţi toxici exogeni sau endogeni, în cazul unor boli autoimune.
Inflamaţia cronică se caracterizează prin infiltrare cu mononucleare (macrofage, limfocite, pi «m.ocite), distrugeri tisulare induse de celulele inflamatorii, repararea şi înlocuirea cu ţesut conjunctiv (angiogenezâ şi fibrozâ).
INFILTRATUL MONONUCLEAR |
sus |
Primele monocite sunt identificate în focarul inflamator la circa 48 ore. Apoi numărul lor creşte. Traversarea peretelui vascular este determinată de moleculele de adeziune afişate de celula endotelială. Odată ajunse în ţesuturi, monocitele devin macrofage. Ele sunt apoi activate, proces prin care cresc în dimensiune, le creşte nivelul de enzime lizozomale, au un metabolism mai activ, capacitatea lor de fagocitoză creşte, ca şi capacitatea de distrugere a germenilor fagocitaţi. Aceste modificări sunt induse macrofagului de mai multe elemente, printre care se numără citokine elaborate de limfocitul T în urma contactului cu antigenul (de ex IFN-y), endotoxine bacteriene, fibronectin etc. Odată activate, macrofagele devin sursă majoră de citokine al căror efect direct sau indirect este concretizat în distrucţie tisulară, proliferare vasculară, fibroză.
In inflamaţia cronică are loc o acumulare continuă de monocite în focarul inflamator.
Acest fenomen este rezultatul unei recrutări permanente de monocite din circulaţie şi unei imobilizări a lor la locul inflamaţiei. Aceasta este posibil datorită stimulilor elaboraţi de macrofagele existente, de limfocitele activate, de celulele endoteliale, de colagen, de fibronectin. In unele condiţii macrofagele proliferează local, crescând astfel numărul lor.
Produsele biologic active elaborate de macrofagele odată activate au proprietăţi toxice faţă de elementele fagocitate, faţă de matrixul extracelular şi au capacităţi de modificare a comportamentului altor celule, aceasta prin intermediul gamei largi de citokine pe care le secretă. Cele mai importante relaţii ale macrofagelor activate sunt cu limfocitele (mai ales T), cu PMN, cu eozinolilele, cu celula endotelialâ, cu fibroblastul.
Repararea leziunilor produse de inflamaţie se face fie cu regenerarea celulelor nobile distruse, acolo unde ţesuturile au această capacitate, fie cu fibrozâ.
Fibroza începe cu formare de vase noi, neoangiogeneză. In acest proces sunt implicaţi în mod principal un factor de creştere fibroblasticâ (Fibroblast Growth Factor FGF) şi un factor de creştere endotelialâ (Vascular Endothelial Growth Factor VEGF), ambii produşi de macrofagele activate.
Migrarea fibroblaştilor la locul inflamaţiei ca şi proliferarea lor sunt declanşate de o serie de citokine şi factori de creştere (PDGF, EGF, FGF, TGF etc). Aceşti factori stimulează sinteza de colagen şi de metalproteinaze, enzime implicate în degradarea matrixului extracelular. Dintre factorii menţionaţi, cu importanţă majoră este TGF-[J (Transforming Growth Factor), care este produs în special de macrofage şi plachete. El este implicat şi în chemotaxia monocitarâ.
Granulomul este un tip distinct de reacţie inflamatorie cronică, cu celularitate dominată de macrofage activate dintre care unele cu aspect modificat (celule epitelioide). Acest miez granulomatos format, din macrofage unice, sau agregate ca celule epitelioide, este înconjurat în principal de o coroană de limfocite şi puţine plasmocite. La granuloamele vechi se identifică un contur format din fibroblaşti şi ţesut conjunctiv, iar câteodată se întâlnesc celule gigante rezultate din l\'usiunea celulelor epitelioide.
Sunt două forme de granuloame, unul de corp străin, a cărui formare este indusă de substanţe inerte şi altul imun. Formarea granulomului imun este determinată de prezenţa unor particule nedigerabile de microorganisme (de exemplu bacilul tuberculos) şi de imunitatea mediată celular faţă de acest antigen.
IFN-y produs de limfocitele T activate este responsabil de transformarea macrofagelor în celule epitelioide şi celule gigante multinucleate.
INFLAMATIA ACUTĂ
