Limfocitele sunt intr-o permanenta miscare intre sange si canalele limfatice. Urmarind circulatia lor de la rsarea canalului toracic in vena subclavie stanga, retinem trecerea prin cordul drept si pulmon. Dupa depasirea ulterioara a cordului stang, limfocitele ajung in circulatia arteriala.
O parte dintre limfocite nu parasesc patul scular si se reintorc in circulatia venoasa. O alta parte (10% dintre limfocitele circulante) trec in tesuturile periferice nelimfatice, de unde prin capilarele limfatice ajung in sele aferente ganglionare. Ele parasesc apoi ganglionul limfatic ajungand in cele din urma in canalul toracic.
Cuprins:
Limfocitele |
sus  |
Limfocitele care se găsesc în vasele arteriale care irigă ganglionul îl părăsesc pe acesta prin teritoriul circulant denumit venali postcapilarâ, segment vascular situat la joncţiunea zonelor ganglionare corticalâ şi paracorticalâ. Spre deosebire de restul teritoriului venos care are celule endoteliale plate, această zonă specializată în pasajul limfocitelor are celule endoteliale înalte. Ele dezvoltă aderenţă numai faţă de limfocite, având un comportament neutru faţă de celelalte celule circulante. Aceasta afinitate este dictată de perechile de markeri care se găsesc pe celula endotelială şi respectiv pe limfocit (molecule de adeziune). După aderare, limfocitele trec apoi printre celulele endoteliale, părăsind astfel sistemul circulator. In ţesutul limfatic ganglionar limfocitele B şi T se distribuie rapid în ariile specifice de rezidenţă, zonele timoindependentă şi respectiv timodependentă.
De aici se scurg în sinusurile medulare şi apoi prin ducturile limfatice eferente în canalul toracic. Durata unui circuit complet este de 24-48 ore. Intr-o oră, printr-un gram de ţesut limfatic trec în jur de 3 x IO7 limfocite. Nu toate limfocitele recirculâ. Unele se opresc definitiv în ganglion (limfocite B inocente imunologic), altele numai temporar. Contigentul de limfocite recirculante este format în special din limfocite T cu viaţă lungă. Limfocitele T voiajează mai rapid ca cele B.
în plăcile Peyer circulaţia limfocitară se face la fel ca în ganglion. Participarea celorlalte structuri limfatice (amigdale palatine, apendice) la recir-culaţia limfocitară este de foarte mică importanţă.
In splină, limfocitele T şi B părăsesc circulaţia arterială prin sinusurile marginale şi apoi migrează în ariile T şi B dependente din pulpa albă. După părăsirea pulpei albe, tre< ind prin pulpa roşie ajung în circulaţia venoasă. Deci, în splină, limfocitele ies şi intră direct în circulaţia sanguină.
Din recirculaţia limfocitară sunt excluse timusul şi măduva osoasă care nu au decât vase eferente prin care limfocitele nou formate sunt vărsate direct în circulaţia venoasă.
Scopul acestei recirculări limfocitare prin ţesuturi nelimfatice şi limfatice este de a asigura cu un număr mic de celule o supraveghere imună completă şi continuă a organismului. Stimularea antigenică perturbă fluenţa recirculatiei limfocitare. Fenomenul este bifazic. într-o primă etapă numărul celulelor din vasele eferente scade, deoarece foarte multe limfocite sunt reţinute în ganglion. Sunt sechestrate mai ales cele care sunt capabile să reacţioneze cu antigenul. După un timp, numărul celulelor care părăsesc ganglionul este de 2-3 ori mai mare faţă de faza iniţială. Sunt deversate celule blastice formatoare de anticorpi sau celule T efectoare.
MOLECULE PARTICIPANTE LA PROCESUL IMUN |
sus |
Interrelaţia între cele trei tipuri de celule menţionate (celule prezentatoare de antigen, limfocite T şi limfocite B) reprezintă cheia funcţională a aparatului imun.
Această unitate funcţională este rezultatul unei comunicări intercelulare permanente care se face prin:
- contact direct necesar transmiterii informaţiei de la o celulă la alta; alipirea a două celule se face datorită afinităţii specifice a unor structuri care se recunosc (MHC+antigen şi TCR) şi datorită contribuţiei unor rholecule de suprafaţă, mai ales de natură proteică, cu acţiune nespecifică (molecule de adeziune);
- intermediari biochimici, generic numiţi citokine.
MOLECULE DE ADEZIUNE |
sus |
Acestea sunt un grup mare de proteine cu rol în multe procese biologice ca morfogenezâ, imunitate, inflamaţie, hemostază, localizarea metastazelor neoplazice. Ele se găsesc pe suprafaţa tuturor celulelor şi reprezintă suportul material al relaţiilor celulă-celulă şi celulă-matrix extracelular. Cele de pe suprafaţa leucocitelor şi a celulelor endoteliale, în special ale venulelor postcapilare, participă intens la procesul inflamator. Calitatea şi cantitatea moleculelor de adeziune exteriorizate pe suprafeţele celulelor sunt determinate mai ales de influenţele citokinelor. Felul infiltratului inflamator (neutrofile, eozinofile, limfocite) este urmarea tipului de molecule de adeziune afişate. Moleculele de adeziune de pe unele celule au perechi moleculare corespunzătoare pe alte celule (molecule de adeziune şi liganzi). Ele se împart din punct de vedere structural în 6 familii (fig. 1-9):
Caderine sunt substanţe dependente de prezenţa Ca. Joacă rol în aderenţa intercelulară, în dezvoltare somatică normală. Ele sunt responsabile de unele anomalii congenitale şi câştigate; sunt implicate în tumorogenezâ şi metastazare. Anomaliile structurale sau de comportament explică unele boli dermatologice ca boala Darier, boli buloase, avortul spontan;
Superfamilia Ig (CD54) este compusă din molecule care se aseamănă cu moleculele de lg. Funcţia principală este de recunoaştere celulară, proces care este homofilic (celule de acelaşi fel) şi heterofilic (celule diferite). Din această categorie de molecule de adeziune fac parte 1CAM-1 (InterCellular Adhesion Molecule) şi VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule);
Integratele sunt glicoproteine de suprafaţă care mediază interacţiunile celulei cu alte celule şi cu matrixul extracelular, jucând rol de receptori pentru matrix. Sunt formate din două lanţuri a si P care există în multiple variante alelice. Prin unirea lor se formează multiple integrine cu variate funcţii individuale. între multiplele grupe două sunt de interes mare:
Subfamilia pi denumită şi VLA (Very Late Activation antigens). Ele sunt implicate în extravazarea leucocitară, citotoxicitatea mediată celular, în chemotaxie şi fagocitozâ, de exemplu CD49d/CD29 mediază adeziunea intercelularâ B-T şi T-celulă endotelialâ. CD49 recunoaşte fibronectinul şi VCAM de pe celulele endoteliale;
Subfamilia p2 din care reţinem CD 11 /CD 18 (LFA 1 = Leucocyte Function Antigen). Varietatea CDlla/CD18 este pe toate leucocitele şi trombocitele. Perechea sa moleculară de pe alte celule este ICAM-1 (CD54). Varietatea CDllb/CD18 este receptor pentru fracţii de C (C3b, C4b). Este pe Mo/Ma şi pe neutrofile;
Selectinele (CD62P) sunt molecule asemănătoare lectinelor. Ele au rol esenţial în aderenţa celulară la endoteliul vascular, în inflamaţie şi metastazare. Se descriu mai multe subclase de selectine:
Subclasa E se găseşte pe celula endotelială. Ea este activată de IL-1 (J şi de TNF-a. Fixează glicoproteinele din structura membranară a PMN, Mo, limfocitelor T CD4+ cu memorie;
Subclasa L este pe toate leucocitele şi este solubilă în serul normal. Intervine în aderenţa leucocitelor la endoteliu, mai ales a limfocitelor cu memorie la venula postcapilară;
Subclasa P se găseşte pe plachete şi în celula endotelială (corpusculii Weibel Palade) de unde este afişată. Ea interacţionează cu receptori de pe PMN şi Ma;
Moleculele familiei CD44 (proteoglicani) sunt pe celulele endoteliului vascular ale venulei postcapilare. Sunt implicate în migrarea leucocitelor în ganglion şi în metastazarea adenocarcinoamelor;
Mucina de pe suprafaţa celulară.
Defectele în sinteza şi exprimarea acestor molecule de adeziune sunt la originea unor boli dermatologice buloase, iar unele soluţii terapeutice antiinflamatoare biologice (cu anticorpi monoclonali) le au drept ţintă.
Aceste substanţe sunt molecule secretate de multiple celule ce includ toate celulele sistemului fagocitar mononuclear, limfocitele, celulele endoteliale, celulele epiteliale, fibroblaştii şi condrocitele. Ele servesc conexiunilor funcţionale multidirecţionale dintre celulele producătoare şi celulele receptoare; citokinele îşi controlează producţia şi activitatea prin competiţie, sinergism, circuite reglatorii cu mecanism de feed-back pozitiv sau negativ. Celulele ţintă au receptori specifici faţă de toate acele citokine care le influenţează activitatea. In prezent, atât citokinele cât şi receptorii lor au căpătat o foarte mare importanţă datorită faptului că pot reprezenta ţinte terapeutice în bolile autoimune.
Modalitatea de acţiune a citokinelor este variată. Ea poate fi paracrină (influenţe asupra celulelor vecine), endocrină (asupra celulelor la distanţă), autocrină (asupra celulei generatoare). Această ultimă modalitate se realizează prin fixarea citokinelor pe receptorii aceleiaşi celule producătoare sau prin sinteza unor substanţe care nu părăsesc celula şi se fixează pe structuri interne (efect intracrin).
Stimulii recepţionaţi de celule prin intermediul citokinelor sau prin contact direct sunt transmişi în interiorul celulei unde induc modificări biochimice cu efecte pe:
- activitatea enzimelor membranare şi/sau citosolice;
- dinamica citoscheletului modificând gradul de polimerizare a actinei; prin aceasta, moleculele de suprafaţă devin mobile, de exemplu în procesul imun are loc aglomerarea receptorilor pentru antigen la un pol celular ("capping");
- nucleu, unde diversele gene sunt inhibate sau activate în exprimarea lor cu urmări pe sintezele de proteine proprii.
Numărul moleculelor proteice de pe exteriorul celulei este supus astfel permanent influenţelor unor factori externi (citokine, hormoni, medicamente).
Citokinele, substanţe de natură proteică, au o greutate moleculară mică (sub 60 000 D). Ele se pot clasifica după structură sau origine (de exemplu: limfokine elaborate de limfocite, monokine, elaborate de macrofage etc). Cea mai utilizată clasificare este însă după funcţie. Din acest punct de vedere cele mai importante citokine de provenienţă macrofagicâ se clasifică în 4 grupe funcţionale principale:
- IL-1, TNF-a, IL-6, IL-12. Ele stimulează sinteza hepatică a elementelor fazei acute a inflamaţiei, induc exprimarea moleculelor de adeziune (ICAM-l) de către celulele endoteliale, induc neutrofilie, produc febră, stimulează răspunsul unor limfocite T şi/sau B. Ele sunt implicate profund în medierea imunităţii naturale;
- R.-8, MIPs 1 şi 2 (Macrophage Inflamatory Proteins), elemente care sunt produse rapid după fagocitoza microorganismelor, induc chemotactismul PMN şi al macrofagelor la locul inflamaţiei;
- TL-10, TGF-fi (Transforming Growth Factor), antagonistul receptorului IL-1, substanţe care se opun procesului inflamator împiedicând eliberarea citokinelor de către macrofage;
- citokine eliberate in inflamaţia cronică cum sunt factorii de creştere (asemănători celor produşi de trombocite şi fibroblaşti) care induc angiogeneză şi reorganizarea ţesutului conjunctiv.
Există şi alte clasificări după alte criterii, cum este cel care le împarte în familii: interleukine, interferoni, factori de creştere, factori de stimulare a dezvoltării coloniilor.
Citokinele intervin în multe procese biologice ca mediatori locali ai comunicării intercelulare în condiţii normale sau de boală. Ele intervin în inflamaţia acută şi cronică favorizând mai multe procese ca:
- exprimarea moleculelor de suprafaţă;
- recrutarea şi migrarea celulară;
- proliferarea diferenţiată şi maturarea celulelor imune şi inflamatorii;
- inducerea sintezei reactanţilor fazei acute a inflamaţiei;
- inducerea angiogenezei;
- inducerea distrucţiilor celulare;
- stimularea fibrozei tisulare.
Sinteza citokinelor este supusă unui foarte fin mecanism de reglare în care producţia poate fi stimulată sau inhibată prin diverşi factori de origini foarte variate: alte citokine, molecule de Ig (agregate sau nu), produse bacteriene, reactanţii fazei acute a inflamatiei, hormoni, medicamente, apariţia de anticorpi naturali ai citokinelor (cei cu mare afinitate sunt blocanţi, cei cu afinitate redusă sunt stimulanţi), existenţa receptorilor solubili (clivaj proteolitic al porţiunii extramembranare a receptorului), antagonişti ai receptorilor.
Una dintre cele mai cunoscute, mai bogată în acţiuni şi mai bine cercetată citokină este IL-1
Limfocitele
