Daca dupa trei luni de alimentatie sanatoasa si de activitate fizica lorile glicemiei se mentin ridicate (ceea ce se obser cel mai bine prin lorile hemoglobinei glucozilate - HbAlc - care ar trebui sa scada la 6,5%), fi nevoie de medicamente hipoglice-miante orale sau de insulina. Obezitatea creste rezistenta la insulina si, dupa normalizarea greutatii, exista posibilitatea reducerii sau chiar a renuntarii la tratamentul medicamentos. Alegerea primului medicament in tratamentul diabetului de tip 2 trebuie sa fie influentata de severitatea hiperglicemiei pe stomacul gol, de lorile HbAlc si de prezenta si intensitatea simptomelor hiperglicemice. De asemenea, se vor lua in consideratie rsta bolnavului, educatia, gradul de motire in respectarea indicatiilor si afectiunile concomitente.
Cuprins:
Hipoglicemiantele orale |
sus  |
După modul lor de acţiune, medicamentele hipoglicemiante orale se împart în:
. substanţe care cresc secreţia de insulina
. substanţe care reduc producţia de glucoza
. substanţe care cresc sensibilitatea faţă de insulina
Un antidiabetic oral trebuie să scadă glicemia pe stomacul gol, glicemia postprandială şi HbAlc, să nu producă uşor hipoglicemie şi să poată fi asociat cu alte hipoglicemiante orale şi cu insulina. Substanţele antidiabetice orale pot fi preferate faţă de insulina la persoanele în vârstă, cu o hiperglicemie relativ blândă. Agenţii orali (cu excepţia inhibitorilor alfa-glucozidazei) sunt ineficienţi în diabe-
tul de tip 1 şi nu trebuie folosiţi nici în cazurile severe de diabet de tip 2. Bolnavii cu hiperglicemie severă necesită insulina în prima fază a terapiei; apoi, când valorile glicemiei au fost stabilizate şi efectele "toxice" ale hiperglicemiei asupra funcţiei celulelor beta şi acţiunii insulinei au fost minimalizate, mulţi dintre aceşti pacienţi pot fi trecuţi la preparate orale.
Substanţe care cresc secreţia de insulina (secretagoge de insulina): sulfonilureea şi repaglinidul. |
sus |
Aceste medicamente au eficacitatea cea mai mare la persoanele cu debutul diabetului de tip 2 relativ recent (mai puţin de 5 ani), care au o tendinţă la obezitate şi mai deţin o producţie reziduală de insulina. Acţiunea acestor substanţe depinde de cantitatea de insulina care este disponibilă pentru a fi eliberată din celulele pancreatice beta (care sunt deja stimulate de hiperglicemie) şi de severitatea rezistenţei la insulina.
Efectul hipoglicemiant al preparatelor de sulfoniluree a fost observat pentru prima dată prin anii 1935-1940, când s-a extins folosirea sulfamidelor. Medicamentul acţionează asupra receptorilor specifici pentru sulfoniluree de pe suprafaţa celulelor beta, facilitează depolarizarea membranei celulare şi intrarea de calciu în celulă, având drept rezultat creşterea secreţiei de insulina. Preparatele de sulfoniluree permit eliberarea hormonului la un prag de glucoza mai mic decât normal. Iar revărsarea de insulina în vena portă suprimă în mod rapid producţia hepatică de glucoza şi ulterior favorizează utilizarea periferică a glucozei. Azi se preferă sulfonilureea de generaţia a doua (gliclazid, glibenclamid, glimepirid, gliniden), cu o acţiune mai rapidă, dar un timp de înjumătăţire mai scurt (este nevoie de mai multe doze pe zi).
Sulfonilureea scade atât glucoza pe stomacul gol (între 40 şi 80 mg/dl), cât şi glicemia postprandială. Deoarece creşte repede cantitatea de insulina, se va lua cu puţin timp înainte de mese. Preparatele de sulfoniluree scad riscul complicaţiilor microvasculare.
Numai 25% dintre persoanele tratate cu sulfoniluree ating o gli-cemie bună; altfel spus, 3 din 4 pacienţi vor necesita şi alte medicamente.
Efecte secundare: hipoglicemia (mai ales la vârstnici, la cei cu insuficienţă renală şi la persoanele care iau mesele la ore neregulate), câştigul ponderal de 2-5 kg (datorită efectelor insulinei, acum fiind în cantităţi mai mari, şi reducerii pierderii de energie prin glicozurie), reacţiile alergice şi, teoretic, accelerarea epuizării celulelor beta.
Nu putem să trecem sub tăcere faptul că, deja în anul 1970, s-a constatat o creştere a mortalităţii la persoanele tratate cu sulfoniluree. Din anul 1991, în Canada s-au urmărit mai multe mii de diabetici de tip 2, trataţi cu antidiabetice orale. Studiul a arătat că şi preparatele din generaţia a doua de sulfoniluree cresc riscul mortalităţii, în funcţie de doză.
Autorii studiului sugerează ca indicaţia pentru un preparat de sulfoniluree să fie foarte bine cumpănită, mai ales azi, când există şi alte antidiabetice orale.
Repaglinid, Nateglinid, Meglitinide nu sunt preparate de sulfoniluree, dar stimulează şi ele secreţia de insulina, interacţionând cu o porţiune diferită a receptorilor pentru sulfoniluree. Avantajul lor constă în acţiunea rapidă şi relativ scurtă, motiv pentru care produc mai rar hipoglicemie. Se iau cu 0-15 minute înainte de mese. Dezavantajul lor constă în costul ridicat şi necesitatea de a lua mai multe doze zilnic.
Toate insulinosecretagogele pot produce hipoglicemie, în special la vârstnici. Deoarece se metabolizează în ficat şi se elimină prin rinichi, nu se vor administra persoanelor cu afecţiuni hepatice şi insuficienţă renală.
Biguanidele. Metformina (Glucophage), care face parte din clasa biguanidelor, acţionează prin:
a. scăderea producţiei hepatice de glucoza (reducerea gluconeoge-nezei hepatice);
b. ameliorarea utilizării periferice a glucozei (creşterea sensibilităţii faţă de insulina).
Datorită faptului că nu stimulează celulele pancreatice beta, insulina circulantă tinde să scadă, ceea ce constituie un avantaj pentru aparatul cardiovascular (scade riscul infarctului miocardic cu 39%).
Metformina scade glucoza plasmatică şi nivelul insulinei pe stomacul gol şi după mese, scade colesterolul LDL şi trigliceridele. De asemenea, produce o uşoară scădere în greutate, probabil prin efectele secundare (balonări, dureri abdominale, greaţă şi lipsa poftei de mâncare), motiv pentru care se foloseşte la pacienţii obezi. Foarte rar poate produce acidoză lactică (aproximativ 1 caz la 30.000 de pacienţi), motiv pentru care nu se va administra la bolnavii cu insuficienţă renală, boli hepatice, insuficienţă cardiacă, acidoză metabolică sau abuz de alcool.
Metformina reduce complicaţiile microvasculare ale diabetului, decesele legate de diabet şi mortalitatea generală. De asemenea, întârzie evoluţia spre diabet la persoanele cu alterarea toleranţei la glucoza. Tratamentul se începe cu 500 mg o dată sau de două ori pe zi şi se poate creşte la 1000 mg de două ori zilnic.
Metformina este medicamentul de elecţie în prezenţa unei obezităţi şi principala alternativă la sulfoniluree pentru diabeticii de tip 2, a căror hiperglicemie nu răspunde în mod adecvat la modificările alimentaţiei şi ale stilului de viaţă.
Inhibitorii alfa-glucozidazei (acarboza, miglitol, vogiiboza). |
sus |
Alfa-glucozidaza este o enzimă secretată de epiteliul intestinului subţire proximal (jejun), necesară pentru desfacerea glucidelor complexe (amidonul alimentar) în dizaharide, care sunt hidrolizate în monoza-haride absorbabile. Prin inhibarea glucozidazelor se întârzie absorbţia glucidelor complexe, diminuând astfel creşterea glicemiei după mese. De reţinut că alfa-glucozidaza nu afectează absorbţia glucozei şi a altor monozaharide. Medicamentul trebuie luat la începutul fiecărei mese care conţine glucide complexe (amidon). Se începe cu doze mici (25 mg) la masa de seară, crescând dozele în decurs de săptămâni sau luni la 50-100 mg pentru acarboza şi 50 mg pentru miglitol, la fiecare masă.
Ca efecte secundare, amintim durerile abdominale, balonările şi diareea, care este produsă de ajungerea în intestinul gros a unei cantităţi crescute de oligozaharide. Inhibitorii alfa-glucozidazelor pot creşte acţiunea sulfonilureei, favorizând, astfel, episoadele hipo-glicemice.
Medicamentul nu va fi folosit în cazurile de afecţiuni intestinale inflamatoare, pareză gastrică sau când creatinina serică depăşeşte 2 mg/dl, şi nu se va administra simultan cu substanţe antiacide. Efectul terapeutic este mic.
Tiazolidindionele |
sus |
Sunt o clasă nouă de medicamente hipoglice-miante, care ameliorează sensibilitatea faţă de insulina (scad rezistenţa la insulina), în ţesuturile periferice, prin activarea unui receptor nuclear ce reglează unele gene sensibile la insulina, cu rol în metabolismul glucidelor şi al lipidelor. Receptorii asupra cărora acţionează tiazolidindionele sunt mai ales în adipocite, şi foarte puţin în miocite (celulele musculare). Pe lângă scăderea rezistenţei faţă de insulina, tiazolidindionele scad producţia hepatică de glucoza, diminuează desfacerea ţesutului adipos (scad lipoliza) şi favorizează diferenţierea adipocitelor.
Tiazolidindionele nu stimulează celulele pancreatice să secrete mai multă insulina, ci dimpotrivă, concentraţiile de insulina scad chiar mai mult decât la metformina.
Efectul biologic se realizează mai ales prin stimularea metabolismului glucozei din periferie şi creşterea sensibilizării la insulina.
După retragerea de pe piaţă a prototipului (troglitazona), datorită toxicităţii hepatice, există acum rosiglitazona şi pioglitazona, a căror toxicitate hepatică este neglijabilă. Au avantajul că se administrează numai o singură doză pe zi, practic nu produc hipogli-cemie, scad nivelul insulinei circulante, scad trigliceridele (în special pioglitazona), cresc colesterolul HDL, scad colesterolul LDL cu particule mici, dense, (care favorizează cel mai mult ateroscleroza), ameliorează funcţia endotelială şi fibrinolitică, încetinesc creşterea plăcii de aterom, încetinesc declinul celulelor pancreatice beta şi scad puţin şi tensiunea arterială.
Dozele uzuale: rosiglitazona 2-8 mg/zi o dată sau de două ori pe zi; pioglitazona 15-45 mg/zi într-o doză unică.
Preţul acestor preparate este ridicat. Produc un câştig ponderal de 1-4 kg prin depunerea trigliceridelor în adipocitele mature. Sunt indicate când sulfonilureea şi metformina sunt ineficiente. Asocierea rosiglitazonei cu insulina este contraindicată! Când pioglitazona se asociază cu insulina, doza de insulina poate G redusă. Produc retenţie de lichide, edeme şi uşoară anemie, înrăutăţesc insuficienţa cardiacă congestivă.
Chiar dacă par să fie lipsite de hepatotoxicitate rosiglitazona şi pioglitazona nu se vor da la persoane cu afecţiuni hepatice active sau cu niveluri crescute de transaminaze. Relativ recent, s-au descris tulburări vizuale datorită edemului macular, Ia persoanele care foloseau rosiglitazona.
Luând în considerare numai efectul hipoglicemiant, nu avem motive de a prefera vreuna dintre categoriile majore de agenţi antidiabetici orali (sulfoniluree, biguanide şi tiazolidindione). Totuşi, metformina, deoarece nu produce uşor hipoglicemie şi nici câştig ponderal, pare să fie opţiunea cea mai atrăgătoare pentru pacienţii obezi - dacă nu chiar pentru toţi diabeticii de tip 2, fără contraindicaţii la folosirea ei.
Preţul ridicat al tiazolidindionelor şi efectele secundare le fac mai puţin potrivite pentru monoterapie, afară de cazul câ metformina ar fi contraindicată sau nu este tolerată.
Din nefericire, diabetul e o boală ce progresează, de foarte multe ori şi pentru faptul că majoritatea pacienţilor nu sunt dispuşi să facă efortul necesar pentru a slăbi, a fi activi fizic şi a se alimenta vegetarian! Aşa se face că după 3 ani, numai la 50% dintre bolnavi se obţin rezultate bune doar cu un singur medicament, iar după 9 ani proporţia este de 25%.
Cele mai frecvente asocieri sunt sulfonilureea cu metformina, sau metformina cu tiazolidindione, sau sulfoniluree cu tiazolidindione.
In diabetul de tip 2 |
sus |
insulina trebuie luată în consideraţie ca terapie iniţială în special Ia persoanele slabe sau la cele cu pierdere ponderală severă, la cele cu afecţiuni renale sau hepatice, la care hipoglicemiantele orale sunt contraindicate, la persoanele spitalizate din cauza severităţii bolii sau la cele care suferă, concomitent, de o afecţiune acută.
Insulina devine necesară când diabetul de tip 2 intră în faza de insuficienţă relativă de insulina, ceea ce se poate deduce din faptul că valorile glicemiei nu mai pot fi stăpânite cu medicamentele orale.
In aceste cazuri, la hipoglicemiante se poate adăuga o insulina cu efect lung - pentru a asigura insulina bazală - o dată pe zi. Ia aceeaşi oră, sau o insulina cu acţiune scurtă la mese (aşa-numita insulinoterapie prandială).
Când predomină hiperglicemia pe stomacul gol, este vorba de o rezistenţă la insulina severă (de obicei la persoane supraponderale sau obeze), la care producţia hepatică de glucoza (gluconeogeneza) nocturnă nu este stăpânită suficient prin secreţia endogenă de insulina. în aceste cazuri se recomandă injectarea unei insuline cu acţiune lentă seara, pe lângă medicaţia antidiabetică orală.
La bolnavii cu o hiperglicemie postprandială mare, dar cu o glicemie pe stomacul gol acceptabilă, trebuie să presupunem că există o reducere apreciabilă a secreţiei de insulina. Această grupă de bolnavi va câştiga mult în urma preparatelor de insulina cu acţiune scurtă, administrate la mesele principale.
Uneori această substituţie doar la mese nu este suficientă, fiind nevoie de instituirea insulino terapiei convenţionale sau chiar intensive.
Medicamente noi pentru diabetul de tip 2 |
sus |
1. Organismul uman secretă anticanaboide, substanţe care intervin în reglarea greutăţii corpului şi a metabolismului glucidic şi lipidic. în lipsa activităţii fizice şi în prezenţa unei alimentaţii bogate în calorii, mai ales grăsimi, sistemul canaboidelor endogene este stimulat, având ca urmare creşterea depunerii de ţesut adipos, modificarea lipidelor şi proteinelor din sânge, intoleranţă la glucoza, rezistenţă la insulina, hipertensiune arterială şi creştere în greutate.
Rimonabant este primul blocant selectiv al receptorilor de en-docanaboide. Substanţa îşi exercită acţiunea în creier, unde inhibă senzaţia de foame, şi în ţesuturile periferice, unde, cu ajutorul adiponectinei, creşte sensibilitatea faţă de insulina şi reduce volumul ţesutului adipos. Scade, în special, grăsimea intraabdominală, care se asociază mai strâns cu riscul infarctului miocardic decât indicele de greutate corporală (BMI).
în doze zilnice de 20 mg, în decurs de 1-2 ani, ameliorează mai multe faţete ale sindromului metabolic:
. scade greutatea cu 4-6 kg;
. scade perimetrul taliei cu 3-5 cm;
. scade trigliceridele cu 12-16%;
. creşte HDL cu 8%
. scade tensiunea sistolică cu 1-2 mmHg:
La diabetici, după un an de tratament cu Rimonabant 20 mg/zi şi cu un regim alimentar redus cu 600 kcal/zi greutatea a scăzut, în medie cu 5,3 kg, perimetrul taliei cu 1,9 cm, hemoglobina glucozilată (HbAlc) cu 0,7%. într-un an, 42,9% dintre bolnavi au atins ţinta ca HbAlc să fie sub 6,5%.
Efectele secundare ale Rimonabantului: greaţă, ameţeli, vărsături, hipoglicemie, anxietate, depresiune psihică şi oboseală.
Exenatide este substanţa pionier din familia incretin-mimeticelor. Iniţial s-a extras din saliva şopârlei mexicane Heloderma suspectum. I se atribuie următoarele acţiuni:
. creşte secreţia de insulina, în funcţie de glicemie şi nu măreşte riscul hipoglicemiei;
. suprimă secreţia de glucagon;
. încetineşte evacuarea gastrică şi creşte senzaţia de saţietate, deci reduce aportul de alimente;
. nu produce creştere în greutate, ci o scădere, în medie cu 4,6 kg, în 82 săptămâni;
. creşte numărul celulelor pancreatice beta şi păstrează eficienţa celor existente;
. creşte HDL, scade trigliceridele şi tensiunea diastolică.
Se administrează în injecţii subcutane de două ori pe zi 10 micrograme.
Exenatide este o alternativă eficientă pentru insulina bazală în diabetul de tip 2 care nu mai reacţionează suficient la preparatele de sulfoniluree şi metformină.
Are ca efect secundar greaţa, prezentă la 57% dintre cei ce folosesc medicamentul.
Hipoglicemiantele orale
