Etimologic, notiunea de sclerodermie inseamna "piele dura" (sclero =dur, derma=piele). in realitate, sclerodermia este o boala cronica a tesutului conjunctiv caracterizata printr-o obliterare a arterelor mici si capilarelor, cu fibroza si leziuni degenerati care intereseaza pielea si posibil unele viscere. De aceea ea se mai numeste si scleroza sistemica.
Incidenta anuala medie este apreciata intre 4 si 12 cazuri la un milion de oameni. Femeile fac boala de 3 ori mai frecnt ca barbatii. Foarte rar se descrie o agregare familiala. Debutul cel mai frecnt al bolii este intre 25 si 50 de ani, copin facand boala mult mai rar.
Cuprins:
Cauza bolii este necunoscută. La producerea bolii concură mai mulţi factori etiologici reprezentaţi de:
-factori nervoşi: boala apare frecvent după stări emoţionale intense, stressuri;
- factori imunologici: implicarea acestora este argumentată de identificarea unei serii de anomalii imune reprezentate de prezenţa anticorpilor antinucleari, anomalii ale populaţiei T, constând din creşterea activităţii limfocitelor T helper (CD4+) şi scăderea activităţii celulelor T supresor (CD8+); limfocitele T helper ale pacienţilor cu sclerodermie produc mai multă IL-2 şi numărul receptorilor pentru IL-2 este crescut, date care se corelează şi cu gradul de activitate al bolii. Un alt argument care susţine implicarea perturbărilor imune în producerea bolii este legat de observaţia că după transplantul medular apar leziuni anatomo-patologice similare celor din sclerodermie ca o reacţie grefă contra gazdă;
-factori toxici: aceştia au fost incriminaţi în apariţia bolii pe baza unor observaţii clinice. Astfel expunerea la policlorură de vinii, hidrocarburi aromatice şi uleiuri toxice pot induce modificări cutanate asemănătoare celor din sclerodermie. Implicarea uleiurilor toxice în apariţia scierodermiei a fost susţinută de incidentul produs în Spania în 1981 când, după comercializarea unui ulei industrial în locul celui comestibil, aproximativ 20 000 de persoane au prezentat modificări similare celor din sclerodermie. Unele medicamente ca pentazocinui şi bleomicina utilizate timp îndelungat pot induce aceleaşi modificări;
- factori genetici: sunt susţinuţi de observaţia că la peste 90% din bolnavi şi la consanguinii lor se pot întâlni malformaţii cromozomiale; cercetarea HLA nu a evidenţiat asocieri semnificative, tipul HLA B8 fiind totuşi detectat cu o incidenţă mai mare decât la populaţia normală.
In mecanismul de producere a bolii se identifică în principal două categorii de evenimente, care se desfăşoară simultan sau succesiv sub impulsul unuia sau a mai multor factori etiologici. Acestea sunt alterările vasculare şi procesul de fibroză.
Alterările vasculare sunt urmarea lezării celulei endoteliale. Factorii implicaţi în acest proces pot fi atât imuni cât şi neimuni. La unii bolnavi cu sclerodermie s-a identificat prezenţa unui factor seric cu proprietăţi citotoxice faţă de celula endotelială care este derivat din granulele limfocitelor T şi NK. Celula endotelială vasculară are o serie de funcţii homeostatice importante. între acestea trebuie notată menţinerea unei suprafeţe inerte, improprii activării unor evenimente biochimice şi celulare implicate în coagulare, fibrinolizâ, aderenţă leucocitară, migrare celulară transvasculară. Starea endoteliului are influenţă şi asupra răspunsului musculaturii netede arteriale la serotoninâ şi tromboxan A2. Efectele vasoconstrictoare ale acestora sunt contracarate în cazul unui endoteliu indemn atât de activitatea monoaminoxidazei implicată în catabolismul serotoninei cât şi de eliberarea de prostaciclină. Trebuie menţionat şi potenţialul secretor al celulei endoteliale, factorul VIII von Willebrand, prostaciclinul, antitrombina III, enzima de conversie a angitensinei fiind unii dintre produşii de secreţie.
Alterarea suprafeţei endoteliale duce la declanşarea unor cascade de evenimente biochimice şi celulare. Se produce activarea plachetară cu eliberare de substanţe vasoactive (serotoninâ, catecolamine) şi factori procoagulanţi (factor 4 trombocitar). Concomitent se eliberează şi factorul de creştere derivat din trombocite (PDGF) cunoscut a avea rol chemotactic şi mitogen atât pentru celulele musculare netede cât şi pentru fibroblaştii care au receptori a pentru PDGF. Lezarea endoteliului este urmată de proliferare endotelială. Ea se întâlneşte în special la artere cu diametru între 150-500 microni şi este urmată de îngustarea lumenului vascular şi ischemie tisulară consecutivă. Aceasta este amplificată de eliberarea în exces a substanţelor vasoconstrictoare provenite atât din endoteliul lezat (endotelina) cât şi din trombocite (tromboxan A2, serotoninâ, catecolamine). La nivelul vaselor afectate se remarcă o eliberare diminuată a factorului de relaxare derivat din endoteliu (EDRF) care este un vasodilatator fiziologic.
Lamina elastica interna şi media sunt mai puţin interesate. Tardiv pot apare necroza fibrinoidă, scleroza intimalâ, fenomene trombotice. La nivelul capilarelor răspunsul proliferativ este scăzut, modificările constând din distrugerea capilarelor şi dilatarea celor restante. Perivascular este prezent un infiltrat celular mononuclear.
Fibroza poate fi urmarea vindecării leziunilor ischemice produse de lezarea vaselor mici şi a proceselor imune ce determină o creştere a activităţii fibroblastului. Au fost incriminaţi PDGF, factorul de transformare a creşterii (3 (TGF-(î), limfokinele eliberate în cantităţi mari de limfocitele sensibilizate la colagen, elaborarea insuficientă de IFN-y de către macrofage (produs cu proprietăţi inhibitorii), diverse toxine stimulante etc. Fibroblaştii în sclerodermie sunt într-o stare de activitate exagerată. Ei au o expresie crescută atât a receptorilor a pentru PDGF, cât şi a moleculelor de adeziune (ICAM-1). Expresia receptorilor a creşte după expunere? la TGF-(J ce pare a avea rol important în apariţia bolii. Sursa de TGF-(3 poat~. fi reprezentată atât de trombocite cât şi de monocite/ macrofage, celule epidermice, limfocite T. Numărul crescut de limfocite şi monocite în apropierea fibroblaştilor sugerează implicarea mecanismelor imune în stimularea fibroblaştilor. Recent şi mastocitelor prezente în cantităţi crescute în zonele profunde ale dermului pacienţilor cu sclerodermie li se acordă un rol în dezvoltarea fibrozei. Din interacţiunea acestora cu limfocitele se eliberează citokine stimulatoare ale fibroblastului. Celulele prezintă un nivel crescut de mRNA pentru colagenul I, III, VI şi fibronectin. Rezultatul activităţii crescute a fibroblastului este o secreţie crescută de colagen normal şi de alte componente ale ţesutului conjunctiv ca fibronectin şi glicozaminoglicani. Depunerea acestor produşi în dermul profund dă tegumentului un aspect cartonos. Colagenaza dermică este înscrisă cu o activitate normală, ceea ce exclude acumularea de colagen prin defect de degradare fiziologică.
Anomaliile imune.
Este posibil ca ambele categorii de evenimente prezentate, alterarea endoteliului vascular şi activitatea secretorie exagerată a fibroblastului să fie indusă de aceiaşi factori, posibili imuni. Anomaliile imune notate în sclerodermie, fără a fi strict specifice, aduc în discuţie o astfel de posibilitate etiopatogenică. Ele sunt constituite în special din prezenţa de anticorpi antinucleari, de asocierea şi intricarea sclerodermiei cu alte boli autoimune, de tulburări variate ale imunităţii celulare, asemănătoare cu aspectul sclerodermie al leziunilor tardive ale reacţiei grefă contra gazdă după transplant medular. Felul în care aberaţiile imune ar putea induce alterări ale vasului cât şi modificări în comportamentul fibroblastului sunt însă total obscure. S-ar putea ca lezarea iniţială a endoteliului să fie produsă prin acţiunea citotoxică a limfocitului T, iar leziunile ulterioare printr-un răspuns autoimun la antigene structurale vasculare ca colagen tip IV şi laminina.
ANATOMIE PATOLOGICĂ |
sus  |
Leziunile vasculare şi fibroza interesează în principal tegumentul, tractul gastro-intestinal, rinichiul, plămânul, cordul.
Leziunile tegumentare. La debi ui bolii tegumentul este edemaţiat ca urmare a distrugerii microvascularizaţiei I )cale, a creşterii permeabilităţii vasculare şi a infiltratului inflamator perivascular n derm şi hipoderm. Ulterior se înscriu modificările cantitative ale colagenului. Ţesutul elastic se reduce în zonele de scleroză. Foliculii pilosebacei se reduc numeric şi în final dispar. Tegumentul iniţial edemaţiat devine indurat, infiltrat, cu aspect ceros, rigid şi întins, cu pierderea elasticităţii, ştergerea pliurilor şi aderarea la planurile profunde. Perii se rarefiază, iar glandele sudoripare dispar. Cel mai frecvent sunt interesate tegumentele degetelor mâinii, faţa, braţul, antebraţul, mai rar trunchiul şi abdomenul. Tegumentele membrelor inferioare sunt mai rar afectate.
Leziunile tubului digestiv constau din subţierea mucoasei, atrofia musculaturii netede şi creşterea cantităţii de colagen în submucoasă şi seroasă. Atrofia musculaturii netede şi înlocuirea ei cu ţesut conjunctiv se înscrie ca un caracter specific întâlnit pe tot tubul digestiv. Procesul de atrofie musculară este mai intens ca cel de fibroză. Afectarea musculaturii netede determină o scădere a peristalticii, disfuncţie sfincteriană şi apariţia uneori a diverticulilor de pulsiune. Subţierea mucoasei are drept consecinţă apariţia cu incidenţă crescută a ulceraţiilor la nivelul esofagului, stomacului, duodenului. Interesarea esofagiană este prezentă la 60% dintre bolnavi. De obicei succede afectării cutanate. Treimea superioară a esofagului (musculatura striată) este neafectată. In cele două treimi inferioare se produce o atrofiere a musculaturii netede. Uneori la nivelul mucoasei esofagiene apar zone metaplazice (metaplazia Barrett) care predispun la dezvoltarea adenocarcinoamelor.
Leziunile pulmonare se întâlnesc la peste jumătate dintre bolnavi. Cele mai frecvente leziuni sunt cele fibroase, infiltrative ale pereţilor şi ale structurilor peribronşice ducând la o suferinţă pulmonară interstiţială difuză. Fibroza interstiţială poate crea numeroase chiste acoperite cu un epiteliu cilindrocubic ce poate suferi uneori transformări maligne, cancerele bronhopulmonare fiind mai frecvente la bolnavii cu sclerodermie. în arteriole şi artere de calibru mic pot apare proliferări miointimale ce duc la îngustări vasculare şi la hipertensiune în artera pulmonară. Atingerea pleurală de tip inflamator este cu mult mai rară comparativ cu alte boli ca lupusul eritematos sistemic şi poliartrita reumatoidă.
Leziunile renale sunt de ordin vascular şi interesează preferenţial arterele interlobulare, arcuate şi mai rar arteriolele aferente. Se remarcă proliferări ale celulelor endoteliale, hiperplazia intimei, necroză fibrinoida şi îngroşarea membranei bazale glomerulare.
Leziunile cardiace sunt atât vasculare cât şi fibroase producându-se o degenerare a fibrelor miocardice şi apariţia unor benzi de fibroză interstiţială, în special în jurul vaselor sanguine şi al ţesutului de conducere.
Leziunile articulare sunt reprezentate de infiltrat limfoplasmocitar sinovial urmat apoi de colagenizarea acestuia. Participarea musculară este rareori prezentă şi constă din infiltrare limfocitară interstiţială şi perivascularâ, degenerare a fibrelor musculare netede şi fibroză interstiţială.
Leziunile osoase sunt urmarea afectărilor vasculare şi constau din leziuni litice la ultima falangă şi uneori resorbţia acesteia.
TABLOU CLINIC |
sus |
Boala debutează insidios, multe din semnele de debut fiind necarac-teristice.
Sindromul Raynaud reprezintă una din primele manifestări clinice de boală. El apare la 95% dintre cazurile de sclerodermie sistemicâ putând-o precede cu luni, mai rar ani. Este un sindrom vasomotor paroxistic, declanşat de frig (cel mai des), de anxietate sau de stress psihic (mai rar). La vasoconstricţia puternică contribuie alături de catecolamine, serotonina şi eliberarea de endotelină ca urmare a lezării endoteliului. întreruperea bruscă a circulaţiei arteriale la unul sau la mai multe degete face ca tegumentul să devină rece, palid, cu aspect cadaveric. Limita proximală a zonei ischemiate este foarte netă. Această fază sincopalâ durează câteva minute, după care în zona afectată se reia circulaţia, iar culoarea tegumentului devine uşor albăstrui cianotică. Regiunea este dureroasă. Faza asfixică, cum este denumită această a doua perioadă, este urmată de o reacţie hiperemică, cu coloraţie roşie, căldură locală, dispariţia durerilor. Tabloul clinic poate fi uneori incomplet, dar pentru definirea sindromului Raynaud este absolut necesară existenţa fazei sincopale. în absenţa acesteia fenomenul se numeşte acrocianoză. Fenomenul Raynaud apare mai ales la membrele superioare şi mai rar la cele inferioare. Obiectivizarea leziunilor vasculare ce stau la baza fenomenului Raynaud se poate face prin capilaroscopie (număr diminuat de anse capilare, iar cele restante sunt distorsionate şi lărgite), arteriografie (obstrucţii, neregularităţi de perete arterial la arterele radială, ulnară, arcada palmară), biopsie a pulpei degetului (hiperplazie subintimală a anastomozelor arterio-venoase).
Tegumentele edemaţiate la debutul bolii devin ulterior indurate, infiltrate, cu aspect ceros, rigid, cu pierderea elasticităţii, ştergerea pliurilor şi aderarea la planurile profunde. Afectarea tegumentelor degetelor mâinii reduce mobilitatea în articulaţiile interfalangiene, degetele fiind fixate în semiflexie. La pacienţii cu sclerodermie difuză modificările cutanate de la nivelul degetelor mâinii se generalizează rapid şi afectează faţa, antebraţul, braţul, trunchiul. Progresia rapidă a manifestărilor cutanate se asociază cu creştera incidenţei afectărilor viscerale. Afectarea feţei va face ca aceasta să capete un aspect imobil, cu ştergerea pliurilor tegumentare de pe frunte, cu nasul subţiat, fin, cu buze strânse ce împiedică deschiderea largă a gurii, care are prezente pliuri radiale, creind o imagine comparată cu o icoană bizantină.
In afara modificărilor tegumentare menţionate, sclerodermia recunoaşte o serie de elemente clinice asociate ca, anomalii ale pigmentării, telangiectazii, calcificări subcutane. Anomaliile de pigmentare apar la o treime dintre bolnavi şi constau în zone de hiperpigmentare (mai ales în teritoriile cu scleroză) şi depigmentări regionale. Telangiectazii pot apare atât pe mucoase cât şi pe tegumente cu localizări preferenţiale pe faţă şi pe palme. Calcificările subcutane apar mai ales la degetele mâinii, în special la extremitatea lor distală. Uneori pot fistuliza la suprafaţă lăsând să se scurgă o substanţă păstoasă albă. Calcificările sunt evidenţiabile radiologie. Uneori, în momente avansate ale suferinţei, pe pulpa degetelor se observă zone de necroză, ulceraţii sau cicatrici stelate, semne de interesare vasculară. In evoluţie, datorită rezorbţiei osoase este posibilă scurtarea falangei distale.
Afectarea articulaţiilor se manifestă prin artralgii/artrite. Artralgiile sunt prezente la peste jumătate dintre bolnavi, localizarea lor preferenţială fiind la articulaţiile mici ale mâinilor. Artritele au o incidenţă rară. Deseori sinovita se încheie prin fibrozâ, ceea ce contribuie alături de scleroza tegumentarâ la reducerea mobilităţii articulare, mai ales la mâini. Rareori apar inflamaţii pe tecile sinoviale, cu crepitaţii la mobilizarea muşchilor respectivi. Sunt citate cazuri de sindrom de tunel carpian.
Manifestările musculare sunt rareori prezente şi constau mai ales din dureri de intensitate medie, care se însoţesc de creşteri minore ale enzimelor serice (fosfocreatinchinazâ, aldolazâ).
Afectarea esofagului se exprimă clinic prin disfagie mai ales pentru solide, dureri retrosternale, greaţă, pirozis, vărsături agravate de decubit. Refluxul gastroesofagian, datorită disfuncţiei sfincteriene inferioare favorizează apariţia de ulceraţii esofagiene cu cicatrici retractile. Afectarea esofagului este vizibilă radiologie, unde apare ca un tub larg cu diminuarea undelor peristaltice, uneori rigiditate totală (aspect de "tub de sticlă"). Fazele iniţiale nesesizabile radiologie pot fi detectate prin metode mai sensibile, ca manometria esofagiană (scăderi de presiune la nivelul sfincterelor) şi cineradiografia (scăderea peristalticii, dilatarea şi rigidizarea părţii inferioare a esofagului). Şi celelalte segmente ale tubului digestiv pot fi afectate, dar cu incidenţă mult mai redusă.
Afectarea stomacului, duodenului se manifestă prin senzaţie de plenitudine, greaţă, dureri epigastrice, ce apar ca urmare a peristalticii scăzute şi uneori a producerii de ulcere.
Afectarea intestinului subţire şi gros. Ca şi la celelalte segmente ale tubului digestiv, modificările de la nivelul intestinului subţire sunt urmarea atrofiei musculare cu păstrarea intactă a vilozităţilor. Glandele Brunner sunt încapsulate în manşoane de fibre de colagen. Scăderea peristalticii şi dilatările de anse induc staza enteralâ şi proliferări bacteriene, elemente ce explică durerile abdominale, meteorismul, încetinirea tranzitului sau episoade diareice rare şi dezvoltarea unui sindrom de malabsorbţie. Prezenţa acestuia trebuie bănuită atunci când se remarcă o pierdere ponderală rapidă odată cu accentuarea suferinţei digestive. Confirmarea se face prin teste specifice. Determinarea lui de către multiplicarea bacterianâ intestinală este argumentată de ameliorarea evidentă produsă de tratamentul antibiotic oral. Rareori se poate produce pneumatoză intestinală, cu prezenţa de gaz intramural, ce prin disocierea structurilor pereţilor intestinului, poate produce perforaţii în cavitatea peritoneală. La nivelul intestinului gros în zonele de atrofie a musculaturii colonice se pot dezvolta diverticuli de pulsiune, cu bază de implantare largă. Ei se întâlnesc mai frecvent pe colonul transvers şi descendent.
Interesarea hepatică este rară. Când se produce, cel mai des se dezvoltă elemente de ciroza biliară primitivă cu expresie clinică de icter colestatic.
Manifestările pulmonare se întâlnesc la peste 50% din pacienţi. Simptomatologia subiectivă nu are nimic specific. Ea este dominată de dispnee ce are un caracter progresiv odată cu evoluţia bolii. Ambele tipuri de leziuni, fibrotice interstiţiale şi endotelial proliferative vasculare, duc la alterarea probelor funcţionale respiratorii ce exprimă un sindrom restrictiv (la care poate contribui şi scleroza tegumentelor toracice) şi la tulburări de difuziune ale gazelor (scăderea DLCO şi desaturare la efort). Examenul aspiratului bronhoalveolar evidenţiază o creştere a proporţiei de neutrofile, limfocite şi o creştere a concentraţiei de complexe imune şi fibronectin. Examenul radiologie devine sugestiv tardiv şi arată semne de suferinţă interstiţială cu benzi reticulare de la hil spre baze şi uneori chiste aeriene. Simptomatologia clinică poate fi şi expresia unei suprainfecţii bacteriene care complică fibroza interstiţială sau a unei pneumonii de aspiraţie favorizată de refluxul gastroesofagian.
Modificările renale întâlnite la 25-35% din pacienţi sunt severe limitând supravieţuirea bolnavilor. Alături de modificările organice vasculare arteriolele aferente au în plus o hiperreactivitate vasoconstrictoare, ceea ce contribuie la reducerea fluxului sanguin renal mai ales în zona corticalâ. Această modificare hemodinamică determină prin intermediul sistemului reninâ-angiotensină, hipertensiune arterială sistemică ce poate îmbrăca uneori forme maligne. Alteori atingerea renală se evidenţiază prin proteinurie şi/sau prin dezvoltarea insuficienţei renale cronice ce poate suferi valuri de acutizare odată cu progresia sclerodermiei.
Afectarea cardiacă, deşi prezentă în studiile anatomopatologice la 50-70% dintre bolnavi, se manifestă clinic numai la 7-15% dintre aceştia. Fibroza miocardică favorizează tulburările de ritm şi de conducere şi insuficienţa cardiacă.
Afectarea vaselor coronare poate determina semne de insuficienţă coronariană. Pericardita acută sau cronică sunt neobişnuite, dar uneori se detectează ecografic lichid pericardic. Endocardul este de obicei îndemn. Manifestările clinice cardiace pot fi şi urmarea hipertensiunii arteriale sistemice (la rândul ei urmare a suferinţei renale) şi/sau a hipertensiunii pulmonare (urmare a cointeresării pulmonare).
Alte afectări. Excepţional de rar se întâlneşte polinevrită senzitivo-motorie pe traiectul nervului median sau al nervului trigemen.
FORME CLINICE |
sus |
Sclerodermia sistemică, denumită uneori şi difuză sau progresivă, interesează o mare suprafaţa de tegument şi de obicei se însoţeşte de fibrozâ pulmonară, afectare renală şi/sau cardiacă, interesare esofagiană. Progresia bolii poate îmbrăca forme acute (10%) sau poate avea evoluţii cronice.
Sindromul CREST (Calcinoză subcutană, fenomen Raynaud, disfuncţie Esofagiană, Sclerodactilie şi Telangiectazii). Interesarea tegumentară este limitată uneori numai la degete şi la faţă. Afectările viscerale sunt lent progresive, cel mai des fiind interesat pulmonul cu dezvoltarea în timp a hipertensiunii pulmonare.
Forme localizate de boală. Morphea şi sclerodermia lineară au caractere histologice identice cu cele întâlnite în forma sistemică, dar leziunile suni distribuite în plăci (morphea) sau în benzi longitudinale (forma lineară). în ambele forme se intâlnesc rar infiltrate inflamatorii sau leziuni fibrotice. Uneori ele au o rezolvare spontană. Interesează mâinile extrem de rar şi rareori au participări viscerale. Morphea apare predominant la femei şi se localizează mai ales pe trunchi şi abdomen. O forma particulară de sclerodermie lineara are o dispoziţie pe frunte şi pe pielea capului ("en coup de sabre").
Scleroza sistemică sine scleroderma semnifică existenţa numai a afectărilor viscerale farâ participare cutanată. In acest caz se discută posibilitatea ca o serie de suferinţe să fie privite ca forme pur viscerale ale sclerodermiei. De exemplu, fibroza pulmonară idiopatică (sindromul Hamman-Rich), poate fi interpretată ca sclerodermie pulmonară, date fiind asemănările histologice ale celor doua suferinţe. La fel se poate discuta despre colangita scleroasâ primitivă ca forma exclusiv viscerală a sclerodermiei. Alteori se întâlnesc forme clinice cu afectări poliviscerale dar fără modificări tegumentare. Aşa de exemplu pot apare numai lezări ale tubului digestiv (esofag, duoden, colon) sau fenomen Raynaud asociat cu hipomotilitate esofagiană şi forme cronice de insuficienţă renală sau pulmonară.
EXPLORĂRI PARACLINICE |
sus |
Anomaliile vasculare pot fi vizualizate prin arteriografie, capilaroscopie şi biopsie a pulpei degetului.
Capilaroscopia evidenţiază în sclerodermie o reducere a numărului de anse capilare, iar cele restante sunt distorsionate şi lărgite.
Arteriografia demonstrează neregularităţi ale peretelui arterial şi uneori obstrucţii ale acestuia.
Lezarea celulei endoteliale poate fi apreciată prin măsurarea în ser a factorului VIII von Willebrand şi a enzimei de conversie a angiotensinei.
Activarea plachetară este confirmată de detectarea în ser la valori crescute a factorului 4 trombocitar şi a p tromboglobulinei.
Anomaliile imune sunt reprezentate de hipergamaglobulinemie, cu nivele crescute de IgG şi prezenţa de crioglobuline. Intre aceste imunoglobuline se întâlnesc mai multe specificităţi de anticorpi. Factorul reumatoid este prezent la peste un sfert dintre bolnavi, iar frecvenţa anticorpilor antinucleari este între cifre foarte largi (35-95%), mai ales datorită unor substraturi diferite de lucru. Utilizarea ca substrat a unei culturi de celule de carcinom laringian uman (HEp-2) dă cifrele cele mai mari. între anticorpii antinucleari, cel mai des se întâlnesc anticorpii antiribonucleoproteină care determină tipul nucleolar al imaginii obţinută prin imunofluorescenţă. Dintre aceştia, anticorpii anti RNA polimeraza III se asociază cu riscul de afectare renală. Anticorpii care reacţionează cu regiunea centromerică a cromozomului în metafază (anticorpi anti centromer) sunt întâlniţi în special la bolnavii cu sindrom CREST. La aproximativ 20% din bolnavii cu forme severe de sclerodermie sistemică se întâlnesc anticorpi anti Scl 70. Acestora li s-a atribuit o specificitate anti topoizomerază I. Alte tipuri de anticorpi identificaţi în serul bolnavilor cu sclerodermie sunt cei anti colagen I, III, IV.
Anomaliile hematologice sunt reprezentate de anemie la producerea căreia pot concura mai mulţi factori printre care: starea inflamarorie cronică, sângerări gastrointestinale, defect de absorbţie a vitaminei B 12 şi a acidului folie (în sindromul de malabsorbţie), hemoliza microangiopatică, insuficienţa renală cronică.
Sindromul inflamator este evidenţiat de creşterea VSH, a fibrinogenului, a a-2 globulinelor şi a proteinei C reactive.
Examenul histologic din leziune arată proliferări endoteliale intimale, cu migrare centripetă a celulelor musculare şi cu depunere circulară de elemente de ţesut conjunctiv (colagen de tip I) ca şi subţierea mediei.
Alte explorări vizează aprecierea gradului de afectare viscerală. Se apelează la examen radiologie, manometrie esofagiană, probe funcţionale respiratorii, ECG, ecografic
Diagnosticul pozitiv clinic este dominat de prezenţa fenomenului Raynaud ce are o frecvenţă foarte mare la bolnavii cu sclerodermie. în etapele iniţiale, când modificările tegumentare nu sunt evidente, diagnosticul se poate sprijini pe capilaroscopie, pe serologia imună şi pe testele care arată lezarea endotelială sau activarea plachetară. Biopsia tegumentară din zonele de mare susceptibilitate clinică poate fi de foarte mare ajutor. Concomitent se apreciază cointeresarea viscerală.
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
O serie dintre elementele clinice caracteristice sclerodermiei se pot întâlni şi în alte situaţii şi afecţiuni. Pentru excluderea acestora diagnosticul se bazează pe anamneză, biopsie cutanată şi explorări complementare pe aparate.
Sindrom Raynaud se mai poate întâlni în vasospasmul periferic prezent în fenomenul Raynaud idiopatic, după traume fizice (ciocan pneumatic), expuneri la chimice (clorură de vinii, silicaţi, săruri de aur, metale grele, solvenţi organici), administrări de medicamente (bleomicină, cisplatinium, ergotaminâ, beta-blocante), distonii simpatice reflexe (sindrom umăr-mână), cauze intra-vasculare (prezenţa de aglutinine la rece, de crioglobuline).
Modificări tegumentare confundabile cu sclerodermia se întâlnesc şi în alte suferinţe.
Fasciita difuză cu eozinofile (sindromul Shulman) apare în mod brutal, deseori la un interval de timp după un efort fizic violent. Ea interesează ţesutul subcutanat şi fasciile, având localizare preferenţială la membre. Fenomenul Raynaud este absent ca şi atingerile viscerale. Intre semnele biologice sunt remarcate hipergamaglobulinemie, eozinofilie şi o creştere a VSH. Imaginea histologică relevă la nivelul fasciei o densificare a colagenului, infiltrat limfo-plasmocitar şi cu eozinofile, absenţa modificărilor dermice şi absenţa miozitei. După corticoterapie are loc o ameliorare rapidă.
Scleredemul Buschke (scleredema adultorum) debutează de regulă la câteva săptămâni după o infecţie streptococică. Debutul suferinţei se face printr-un edem subcutan, iniţial la tegumentele gâtului şi cefei şi apoi la trunchi, abdomen şi membre, dar respectând mâna şi piciorul. Atingerile viscerale sunt mult mai rare, cea esofagiană fiind cea mai rară. Are de obicei o evoluţie spre vindecare în câteva luni. Rareori recidivează. Elementul histologic caracteristic este reprezentat de apariţia de mucopolizaharide (probabil condroitin) în fibrele de colagen din denn (care se tumefiază şi se separă unele de altele) şi în muşchiul scheletic.
Scleromixedema (lichenul mixedematos sau mucinoza papuloasă) este o dermatoză rară caracterizată prin leziuni papuloase şi o stare sclerodermiformă cu distribuţie predominant facială şi pe mâini. Se caracterizează histologic prin depozite de mucopolizaharide în derm, ceea ce dă pielii un aspect infiltrat. Aspecte tegumentare similare sclerodermiei se întâlnesc şi în alte suferinţe ca amiloidoza, porfiria cutanată tardivă, sindromul carcinoid, acromegalie, boli al căror tablou clinic este în general sugestiv pentru afecţiunea respectivă.
Afectările viscerale când însoţesc modificările tegumentare ale sclerodermiei nu pretează la confuzii. Dar sclerodermia sine scleroderma se diferenţiază foarte greu de unele entităţi clinice ca hipomotilitatea esofagiană întâlnită în diabet şi la vârstnici, fibroza pulmonară idiopatică, cardiomiopatia restrictivă etc. Examenele histologice pot ajuta la stabilirea diagnosticului.
Un caz particular de diagnostic diferenţial este cel cu boala mixtă a ţesutului conjunctiv, entitate care sumează caracterele tipice ale sclerodermiei (interesarea tegumentelor mâinii, leziuni telangiectatice, fenomen Raynaud, disfuncţie esofagiană, anomalii pulmonare) cu elemente miozitice (astenie musculară, enzime serice de origine musculară crescute, mialgii, leziuni eritematoase) şi cu semne clinice de lupus eritmatos sistemic (erupţie specifică tegumentarâ, depozite de imunoglobuline la joncţiunea dermoepidermicâ, titruri mari de anticorpi antiribonucleoproteină nucleară). Faptul că cele trei entităţi nu sunt asociate întâmplător, ci reprezintă o entitate individuală, este argumentat de existenţa exclusivă a unui titru ridicat de anticorpi anti III RNP care reprezintă markerul imunologic al bolii.
înainte de începerea tratamentului este utilă o evaluare a interesârii organelor, având în vedere indicaţiile, limitele şi precauţiile care trebuie luate. De la început trebuie spus că sclerodermia nu beneficiază de un tratament specific. Sunt folosite atât medicamente care influenţează modificările vasculare (aspirină, dipiridamol, ketanserin, stanozolol, iloprost, blocante ale canalelor de calciu), cât şi perturbările imune (chlorambucil, metotrexat, azathioprină, cyclosporină A, ciclofosfamidâ) şi activitatea exagerată a fibroblastului (D-penicilamină, y-inter-feron, colchicină). Corticoterapia pe cale generală, cu o posologie variată (0,25-1 mg/kg/zi) în funcţie de severitatea bolii este utilizată mai ales în condiţiile coafectării pulmonare şi în cazul fazelor incipiente edematos-inflamatorii. Atingerea renală şi hipertensiunea arterială reprezintă contraindicaţii. Durata tratamentului este de ordinul lunilor, cu o descreştere treptată a dozelor.
D-penicilamina reduce îngroşarea pielii şi previne afectările viscerale. Are efect imunosupresor şi scade sinteza de colagen. Cum timpul de înjumâtâţire al colagenului este de 100 de zile, este foarte greu de apreciat rapid beneficiul tratamentului, care trebuie prescris pe o durată de aproximativ 18 luni la o posologie medie de 750 mg/zi. Tratamentul se începe cu doze de 250 mg/zi şi se creşte treptat până la 1500 mg/zi dacă doza poate fi tolerată. Efectele secundare ale d-penicilaminei la o utilizare prelungită (apalzie medulară, proteinurie, insuficienţă renală, miastenie) au scăzut mult interesul pentru acest medicament.
Colchicină interferează, în vitro încorporarea prolinei în colagen, blocân-du-i formarea. Se foloseşte în doză de 1 mg/zi, 5 zile/săptămână timp de 6- 12 luni.
Vitamina E, uleiurile vegetale (piascledine 300 mg/zi timp de 6-9 luni) au efect favorabil pe modificările tegumentare alături de celelalte medicamente cu efect, antifibrotic.
Afectările viscerale necesită un tratament specific.
Sindromul Raynaud se tratează prin controlul şi profilaxia vasospasmului. Bolnavii trebuie să înţeleagă necesitatea evitării frigului, purtarea de mânuşi călduroase, oprirea fumatului. S-au folosit cu rezultate variate rezerpina (oral sau intraarterial), guanetidina, prazosinul. în prezent, dacă nu s-a constituit obstrucţia vasculară, cu rezultate bune unanim acceptate, se recomandă nifedipinâ în cură prelungită (20-40 mg/zi) sau alţi blocanţi de calciu. Cu rezultate promiţătoare se folosesc unguente cu nitroglicerină, antagonişti ai serotoninei (ketanserinul), prostaciclina exogenă (iloprost).
Afectarea esofagiană antrenează disfagie şi reflux gastroesofagian. Simptomele beneficiază de modificări posturale, de terapia antiacidă, administrarea de droguri prochinetice ca metoclopramid, cisaprid. Trebuie ţinut cont de faptul că nifedipina administrată pentru sindromul Raynaud scade presiunea sfincterului esofagian inferior şi agravează manifestările digestive. Malabsorbţia, urmare a stazei şi multiplicării bacteriene intestinale se ameliorează rapid în câteva zile prin antibiotice (tetraciclină 2 g/zi).
Afectarea renală cu hipertensiune necesită o terapie energică. Sunt folosite hidralazina, metildopa, minoxidil. Rezultate superioare se atribuie inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (captopril, enalapril, lizinapril etc). Reducerea valorilor tensiunii arteriale spre cifre normale îmbunătăţeşte prognosticul.
Interesarea pulmonară are ca indicaţie corticoterapia (doze mari, perioade lungi), dar rezultatele sunt contradictorii. încercările terapeutice cu ciclofosfamidâ sunt uneori urmate de ameliorări.
Afectarea cardiacă este controlată de o terapie specifică insuficienţei cardiace, afectării coronare, tulburărilor de ritm şi de conducere. Eficienţa tratamentului se apreciază greu pentru că boala are o evoluţie şi severitate foarte variabile, astfel încât criteriile de urmărire sunt extrem de relative.
Atingerea cutanată poate fi urmărită prin măsurarea unghiului de flexie a degetelor, măsurarea pliului cutanat, termografie, măsurarea cu ultrascurte a grosimii pielii, biopsii tegumentare repetate. Evoluţia cointeresărilor viscerale beneficiază de comparări mult mai exacte ca măsurarea tensiunii arteriale, manometrie esofagiană, difuziunea pulmonară a gazelor (DLCO), dozarea reninei plasmatice, măsurarea presiunilor în cordul drept şi în artera pulmonară.
EVOLUŢIE - PROGNOSTIC
Istoria naturală a bolii, cu ameliorări şi agravări spontane fac destul de dificilă aprecierea evoluţiei viitoare a bolii. In general bolnavii cu suferinţă difuză au prognostic mai rezervat decât cei cu forme localizate de boală. Coafectările viscerale, în special cele renale, respiratorii şi cardiace întunecă prognosticul, mai ales când apar la începutul suferinţei. Ele reprezintă cauza morţii la mulţi bolnavi, în general la doi ani de la punerea diagnosticului supravieţuiesc 80-85% dintre bolnavi, iar la 10 ani numai 20%. Evoluţia bolii este imprevizibilă şi puţin influenţată de tratament.
ETIOLOGIE
