Dupa 10 ani literatura consacrata retinoblastomului a iesit din cadrul relativ restrins al periodicelor de oftalmologie pentru a aparea in cele mai importante publicatii stiintifice internationale.
Stim ca 30'40% din retinoblastoarne survin in sinul familiilor cu predispozitie, ca 85% din
tumori sint bilaterale si multifocale si ca aceasta predispozitie se transmite la descendenti ca un caracter dominant cu o penetranta de 90%. Celelalte tumori apar do o maniera sporadica, sint unilaterale si nu sint ereditare.
In anul 1971, Kundson plecind de la o analiza matematica ingenioasa de date epidemiologice a concluzionat ca doua enimente genetice erau necesare la aparitia unui retino-blastom. in forma neereditara aceste doua mutatii survin la niiul aceleiasi celule somatice postzigotice. in forma ereditara, cu o prima mutatie germinala preexistenta in toate (celulele somatice un .singur eniment postzigotic este suficient pentru a induce o tumora. Virsta foarte precoce a aparitiei si numarul tumorilor ereditare gasesc astfel o explicatie satisfacatoare.
O indicatie pretioasa privind locul alteratiei genetice pre-dispozante la niiul germinai a fost furnizata de Stallard ' cind constata o deletie cromozomica a grupei D (cromozomii 13, 14, 15) in celulele tumoralc si fibroblastele unei paciente atinse de retinoblastom. Tehnica citogenetica de inalta rezolutie a precizat ca aceste deletii se situeaza pe bratul lung al cromozomului 13. Mai multe lucrari silesc ca banda q 14 este totdeauna atinsa de aceste deletii, ca lotusul esterazei D se situa de asemenea pe aceasta banda si ca cei doi lori erau distanti de aproximativ 10 milioane de perechi de baze ADN.In plus, s-a observat ca unii pacienti nu prezentau nici o deletie cromozomiala detecila la nil leucocitar sau fibroblastic, celulele tumorale erau purtatoare de deletii ale bandei 13 q 14. Identitatea semnului alterarilor genetice in cele doua forme de retinoblastom era deci probabila.
Mai ales, unii markeri de cromozom 13, care erau hetero-zigoti la nilul celulelor normale, deneau homozigoti sau hemizigoti la nil tumoral. S-a postulat deci ca aparitia retino-blastomului rezulta unei alterari a celor doi loci ' alele situate pe banda 13 q 14, intretinind o pereche functionala. Este vorba deci de un mecanism recesiv la nil celular.
Se poate reformula astfel ipoteza lui Kundson : prima etapa in teoria sa corespunde unei anomalii atingind locusul q 14 la unul din cei doi cromozomi 13, ceea ce persista la nil germinai in formele ereditare. Al doilea eniment genetic (mutatie, delatie, inactivitate) pe cea de-a 2-a alela intretine cancerogeneza. in formele neereditare, nici o anomalie de locus 13 q 14 nu este prezenta la nil germinai. O dubla mutatie somatica in aceeasi celula este necesara la aparitia unei clone tumorale.
Astfei, o singura celula normala la nilul locusului re-tinoblastomului\" se comporta ca un caracter dominant im-piedicind formarea unui retinoblastom. Stiind unde se situeaza locusul studiat, ca locusul esterazei D este in apropiere, care este alterat in celulele tumorale, biochimistii au combinat in cursul ultimilor doi ani mai multe zone apropiate pentru a izola secnta in gena retinoblas tomului. ind ARN-ul mesager al celulelor tumorale si al retinoblastoamelor normale echipe animate de Dryja si Fried au izolat un fragment de ADN complementar corespunzind probabil genei afectate la pacientii predispusi. Lee si colab. au confirmat apoi aceste rezultate printr-o metoda a cromozomului Walking\" depla-sindu-se pe cromozomul 13 plecind de la locusul Esterazei D. Ei au identificat secnta genei si au prezis secnta proteinei codificata de aceasta gena. Aceasta, care nu corespunde nici unei proteine cunoscute, poate fi o proteina ce se leaga de ADN. Absenta sau producerea defectuoasa a acestei proteine intretine predispozitia canceroasa.
Cunostintele noastre despre canecrogeneza au fost imbogatite de 10 ani de descoperiri. Oncogeneza descopera plecind de la studiul virstnicilor ca genele sint responsabile de initierea si/sau producerea unei proliferari maligne. Ele sint activate de alterarile structurale sau functionale (mutatii, in-tertii, translocatie cromozomiala, amplificare). Descoperirea unei gene predispozante la retinoblastom deschide o noua era in oncologie, cea de emerologie. Gena retinoblastomului\" va fi un antioncogen a carei absenta pe cei doi loci intretine carcinogeneza. Un mecanism identic de reglare genetica prin gene, numit emerogeneza (emero = a domestici) a fost regasit in tumoarea lui Wilms.
Aplicatiile acestor descoperiri sint capitale :
' studiul emerogenezei permite de a imagina unele metode de inductie (printr-o inclavare a unei gene supresoare) si rersul (prin introducerea unei gene sau a produsului sau) a transformarilor maligne. Aceste experimente sint in curs pentru tumoarea Wilms ,unele hemopatii maligne si retinoblastom ;
' analiza prin tehnicile genetice a permis a se studia modul de transmisie familial al unui segment de 200 kilobaze a cromozomului 13 inglobind gena retinoblastomului in cadrul familiilor predispozante. Este posibil de asemenea, de a determina pentru un copil dat dintr-o familie precis explorata riscul de aparitie a unei tumori.
