Farmacocinetica insulinclor evalueaza absorbtia acestora de la locul de administrare si dinamica concentratiei lor plasmatice. Aceasta se face fie prin injectarea de
insulina marcata radioactiv, de obicei cu I125, si urmarirea ratei de disparitie a depozitului subcutan - metoda indirecta - sau prin dozarile dinamice ale insulinemiei plasmatice, metoda directa (in aceasta situatie secretia endogena de insulina poate influenta rezultatele).
Farmacodinamica urmareste efectele meolice (in primul rand pe cele asupra glicemici) ale insulinclor. Neajunsurile pe care ie-ar putea produce hipogliccmiile si actiunea hormonilor de contrareglare au fost depasite odata cu punerea la punct a tehnicii mentinerii eugliccmiei prin perfuzia adaptata de glucoza (clamp-ul euglicemic) (14,15). Prin aceasta tehnica efectul insulinei exogene este evaluat indirect prin parametrii cum sunt cantitatea de glucoza necesara si ritmul cu care ea este administrata pentru a mentine euglicemia. Desi exista un decalaj temporal intre dinamica concentratiilor plasmatice ale insulinei si dinamica gliecmiilor, prin aceasta tehnica se poate explora si farmacocinetica insulinelor.
Desi metodele de evaluare a farmacocineticii si a farmacodinamicii insulinelor s-au perfectionat continuu, complexitatea proceselor de absorbtie si actiune a acestora precum si protocoalele neuniforme de studiu, explica de ce intr-o metaanaliza a 22 de studii (16) cu insuline umane cu actiune scurta.
s-au constatat intervale largi de timp pentru aparitia actiunii (0,08-0,5 ore), pentru durata actiunii maxime (0,75-4 ore) si pentru durata totala a actiunii (4-l2 ore).
Monomerii de insulina au tendinta naturala de a se asocia prin legaturi non-covalente si de a forma dimeri, tetrameri si hexameri, fenomen observat si in granulele secretoare din celulele p. Si preparatele comerciale contin, intr-o stare de echilibru, monomeri si polimeri (75% hexameri) de insulina. Procesul de absorbtie a insulinelor dupa administrarea subcutana parcurge etapele de dizolvare in spatiul interstitial, disociere pana la stadiul de monomeri si apoi de difuzie prin peretele capilar (absorbtia pe cale limfatica este nesemnificativa) (17).
Absorbtia analogilor cu actiune rapida (prandiala\") este accelerata prin faptul ca modificandu-se strucura lor primara, este impiedicata polimerizarea si deci disocierea nu mai este necesara. Primul analog de insulina a fost inregistrat in 1996 (Humalogi Eli Lilly), iar modificarea a constat in inrsarea succesiunii Pro-Lis din pozitia 28-29 a lantului B de insulina. In anul 2000 Novo-Nodisk a inregistrat insulina aspart (NovoRapid*) la care s-a inlocuit prolina din pozitia B28 cu acidul aspartic, iar in 2004 Sanofi-Antis a inregistrat insulina glulisine (Apidra) la care asparagina din pozitia B3 este inlocuita cu lizina iar lizina din pozitia B29 cu acidul glutamic. Toate aceste modificari anuleaza tendinta naturala a insulinei la polimerizare, facilitand astfel absorbtia.
In cazul analogilor de insulina cu actiune lunga (bazala\"), prin modificarea caracteristicilor fizico-chimice (glargin) sau prin atasarea unei molecule de acid gras (detemir) se realizeaza o prelungire a disocierii si o uniformizare a acesteia. Primul analog eu durata lunga de actiune inregistrat in 2000 a fost insulina glargine (Lantusi, Sanofi-Antis) la care asparagina din pozitia 21 de lantulAeste inlocuita cu glicina, iar la capatul C-terminal al lantului B sunt adaugate doua resturi de arginina. Al doilea analog cu durata lunga de actiune, inregistrat in 2004, este insulina detemir (Lemiri, Novo-Nordisk) in care la lizina din pozitia B29 este atasata o molecula de acid miristic. Caracterul acid al insulinei glargin si legarea de albumina plasmatica a insulinei detemir. prelungesc durata lor de actiune.
Alti factori care influenteaza rata de absobtie subcutana a insulinelor: a- Volumul si concentratia insulinelor administrate sunt inrs proportionale cu viteza de absorbtie (15,16,17). Insulinele cu concentratia de 100 U/ml se absorb insa cu aceeasi cinetica ca si cele cu concentratia de 40U/mi, datorita faptului ca se administreaza in volume proportional mai mici. Injectarea unor doze mai mari de insulina (peste 16-20 U pentru insulinele prandiale) prelungeste semnificativ durata lor de actiune. -Factorihcmodinamici locali si calitatile membranei capilare. Cresterea perfuziei sanguine in zona de administrare sau fenomenul de recrutare de . noi capilare prin expunerea la caldura, masaj locai sau prin efort fizic accelereaza absorbtia. Suprafata si permeabilitatea membranei capilare (efectul de \'\"bariera\" pentru moleculele de insulina care au o dimensiune de aproximativ 6000 Da) sunt, de asemenea, direct proportionale cu viteza de absorbtie.
a- Locul de administrare. Absorbtia cea mai rapida a insulinelor se produce din tesutul subcutanat abdominal (mai ales, din jumatatea superioara a regiunii abdominale). Ea descreste progresiv la nilul bratelor si apoi al feselor si coapselor. Intr-un studiu cu insulina marcata cu 1125 s-a constatat faptul ca rata de diminuare a depozitului subcutan de insulina este cu 86% mai rapida la nilul abdomenului decat al coapsei (18). De asemenea, glicemiilc postprandiale sunt cu 29% mai mici dupa injectare in regiunea abdominala, ativ cu coapsa (19). Aceasta variabilitate a vitezei de absorbtie a insulinelor, in functie de locul de administrare, argumenteaza indicatia ca insulinele prandiale sa fie administrate in tesutul celular subcutanat abdominal (cu exceptia unei zone circulare cu un diametru de aproximativ 4-5 cm periombilical), iar cele bazale la nilul coapsei (in cadranul medial care este mai bogat in tesut celular subcutanat). Rotatia locurilor de administrare, pentru a preni lipodistrofia, trebuie sa se faca in interiorul acelorasi regiuni (14,15,17).
a- Profunzimea injectiilor este si ea direct proportionala cu viteza de absorbtie. Injectarea intramusculara accelereaza absorbtia si s-a constatat ca ea se poate produce, uneori, chiar si folosind ace de 8 mm, mai ales la subiecti cu indice de masa corporala mai mic si la copii (20). Printr-o tehnica de ultrasonografie s-a putut constata la un lot de copii ca 30% dintre ei, folosind tehnica lor obisnuita si ace de 12,7 mm, isi injectau insulina intramuscular (20).
Factorii mai sus mentionati explica, printre altele, importanta variabilitate a famacocineticii si farmacodinamicii insulinelor administrate subcutanat care, exprimata prin coeficientul de variatie, este de 25% intraindividual si de 50% interindividual (17). Aceasta variabilitate a ratei de absorbtie fiind mai exprimata in cazul insulinelor ou actiune intermediara si lunga, si de aceea se recomanda ca modificarea dozelor acestora sa se faca la intervale de 2-5 zile (21). In general, variabilitatea absorbtiei este mai putin evidenta in cazul analogilor de insulina.
Dupa absorbtia in circulatia generala, insulincie circula liber sau legate de anticorpi, care sunt imunglobuline din clasa Ig G, policlonale (15). Prevalenta acestor
anticorpi la pacientii tratati cu insulina a scazut progresiv odata cu cresterea gradului de purificare a insulinclor, ea fiind 50-60% la pacientii tratati cu insuline porcine monocomponent si de 44% la pacientii tratati numai cu insuline umane (22). Imunogenicitatea insulinelor umane este datorata, in primul rand, preparatelor cu actiune intermediara, care contin protamina (22,15). Legarea insulinelor de anticorpi este rersibila, insa ea poate reduce cantitatea de insulina libera, capabila sa actioneze la nilul receptorilor, si se poate constitui astfel un \"al doilea depozit\" de insulina, pe langa cel subcutanat. Rata de injumatatire a insulinei in plasma (T 1/2) este scurta, de 3-5 minute. Distributia insulinei se face in trei timente, unul plasmatic si unul extravascular cu echilibrare rapida, si un at treilea timent tot extravascular, cu echilibrare lenta, care corespunde legarii insulinei de receptorii specifici.
Degradarea si excretia insulinelor exogene se produce mai ales la nilul ficatului (60-80%) si intr-o proportie mai mica la nilul rinichilor (10-20%) (23). Degradarea hepatica este mediata de receptorii de insulina. Complexele insulina-receptor sunt internalizate si apoi degradate intracelular. La nilul rinichilor insulina este filtrata la nilul glomeruliior si, partial, reabsorbita in tubii contorti proximali, unde este si degradata. In
urina finala se poate regasi cel mult 1% din insulina (24,14).In elul 1. sunt redate carcteristicile farmacodinamice ale insulinelor inregistrate la noi in tara (umane si analogi).
Insulinele prandiale (cu actiune rapida si cu durata scurta).
Insulinele prandiale sunt cele cu durata scurta de actiune (sinonime: regular, solubile, cristaline) si cele cu actiune rapida (analogi de insulina umana). Aceste insuline se injecteaza practic intotdeauna inaintea meselor, cu exceptia asa ziselor doze \"de corectie\" (care se adminitreaza intre mese) si de asemenea sunt singurele care se folosesc in tratamentul crizelor hiperglicemice si pentru pompele de insulina. Locul recomandat pentru administrarea lor este regiunea abdominala, locul in care absorbtia este cea mai rapida, insa se pol injecta si intramuscular si intranos, in urgente.
Insulinele cu durata scurta de actiune sunt solutii clare care contin insulina cristalina, silizatori si antiseptice. Dupa injectarea ior subcutanat au loc procesele de disociere, dizolvare si difuzie, ceea ce face ca intervalul necesar pana la aparitia actiunii (50% din actiunea maxima) sa fie de 30 minute pana la o ora. Acest decalaj intre momentul injectarii si cel al instalarii actiunii impune administrarea lor cu cel putin 30 minute inaintea meselor, ceea ce poate crea un disconfort pentru pacienti. Chiar si respectand acest interval, momentul de actiune maxima (la 2-3 ore pentru insulinele umane) este mai tardiv decat cel al insulinei endogene, ceea ce explica uneori hiperglicemiile postprandiale, iar durata actiunii efecti (3-6 ore pentru cele umane) se extinde peste durata cresterii postprandiale a glicemiei, ceea ce poate produce hipoglicemiile tardi.
Un progres semnificativ in farmacocinetica si farmacodinamica insulinelor prandiale l-a reprezentat sinteza analogilor de insulina umana cu actiune rapida. Ipoteza de la care s-a plecat a fost ca reducerea/anihilarea tendintei naturale a insulinelor la agregare ar putea creste viteza lor de absorbtie si scurta durata lor de actiune. Primul dintre acestia a fost insulina Lis-Pro (Humalogi Eli Lilly&Co). inregistrarea acestuia s-a facut in anul 1996. Sinteza insulinei lispro s-a bazat pe observatia conform careia hormonul 1GF-l (insulin-like growth factor-l), desi are similaritati de structura cu insulina, nu are tendinta la agregare. Aceasta caracteristica a fost atribuita secntei lisina-prolina in IGF-l fata de prolina (B28)-lisina (B29) in insulina umana. Prin inrsarea acestei succesiuni (de unde si numele de lispro) s-a obtinut un analog cu o constanta de dimerizare de 300 de ori mai mica decat cea a insulinei umane (22). Desi afinitatea insulinei lispro fata de receptorii IGF-l este cu 50% mai mare decat a insulinei umane, in vitro nu s-au constatat diferente intre capacitatea mitogena a acestora (22). Profilul farmacocinetic al insulinei lispro este mult mai apropiat de dinamica secretiei prandiale endogene de insulina. Debutul actiunii se produce mai repede decat in cazul insulinelor cu durata scurta de actiune (la aproximativ 5-l5 minute dupa injectare), momentul de actiune maxima este mai precoce, iar durata totala a actiunii efecti este mai scurta.
Desi se absoarbe mai repede si atinge concentratii plasmatice mai precoce si mai mari decat insulinele prandiale umane, efectul farmacodinamic al insulinei lispro, evaluat prin clamp euglicemic, este similar (20). Avantajele substitutiei prandiale cu Hspro, constatate in studii sistematice (22,25) sunt:
a- reducerea hiperglicemiilor postprandiale
a- reducerea frecntei hipoglicemiilor postprandiale tardi
a- flexibilitate mai mare a tratamentului din punctul de dere al pacientilor, datorita faptului ca lispro se administreaza imediat preprandiai sau chiar si postprandial (foarte important, mai ales in cazul copiilor).
Durata mai scurta de actiune a insulinei Hspro impune o mai atenta substitutie bazala. aceasta insemnand, de cele mai multe ori, administrarea a cel putin doua injectii de NPH sau inlocuirea acesteia cu glargin (14). La pacientii cu
diabet zaharat tipl, care mai au o secretie reziduala de insulina endogena (evaluata prin dozarea peptidului C), Hspro poate acoperi eficient intervalul interprandial (20).In anul 2000 a fost inregistrat in tara noastra un al doilea analog de insulina umana cu actiune rapida, insulina aspart (NovoRapidi Novo-Nordisk S/A). La acest analog, reducerea tendintei de agregare a monomerilor de insulina s-a produs prin inlocuirea prolinei din pozitia B28 cu acidul aspartic, care prin electronegativitatea sa impiedica agregarea (20).
Al treilea analog prandial insulina glulisine (Apidrai Sanofi-Antis) a fost inregistrat in tara noastra in 2004. In cazul insulinei glulisine, tendinta la polimerizare este net diminuata prin inlocuirea asparaginei din pozitia B3 cu lizina iar lizina din pozitia B29 cu acidul glutamic.
Adaosul de Zn, cu efect silizator, in cazul analogilor cu actiune rapida, nu Ie modifica propielatilc farmacocinetice (20).
Insulinele bazale (cu durata de actiune intermediara si lunga).
Insulinele zise bazale au o absorbtie mai lenta si prin aceasta o durata mai mare a actiunii ativ cu insulinele prandiale.Intarzierea absorbtiei si prelungirea actiunii s-a realizat prin mai multe modificari: reducerea solubilitatii lor la pH-ul fiziologic, prin adaosul protaminei, prin adaosul de Zn, prin adaosul unor alte molecule.
Insulinele cu actiune intermediara sunt suspensii neomogene, tulburi, cu tendinta la precipitare. Acest precipitat trebuie resuspendat prin agilare usoara, inainte de administrare. Resuspendarea incompleta poate produce o variabilitate mare a actiunii acestor insuline dupa cum si agitarea prea energica poate deteriora mecanic insulina.
Insulinele umane intermediare si cu durata lunga ating 50% din efectul maxim la 2,5 -3 ore dupa injectare, iar la 13-l6 ore mai este prezent doar 25% din acest efect (24).
Locul de administrare pentru insulinelc intermediare este coapsa (cadranul medial), zona din care absorbtia lor este cea mai inceata (26). Efortul fizic (mersul, alergarea, dansul) poate accelera absorbtia lor.
Profilul farmacocinetic al insulinelor intermediare (concentratia lor plasmalica parcurge o curba ascendenta si apoi descendenta) are un dezavantaj pentru substitutia bazala. Acest profil de actiune explica, cel putin in parte, hipoglicemiile nocturne si hiperglicemiile matinale, mai ales atunci cand ele sunt administrate inainte de cina (24). Acest dezavantaj poate fi atenuat prin administrarea lor mai tarziu, inainte de culcare, mutandu-se astfel varful de actiune in a doua jumatate a noptii, in perioada de crestere a rezistentei la actiune al insulinei si realizandu-se o insulinemie eficienta matinal (15,16, 24). in studiile clinice s-a demonstrat ca farmacodinamica insulinei ultralcnte, chiar daca diferita de cea a insulinelor intermediare in unii parametri, se traduce in efecte foarte asemanatoare. incercarile de a uniformiza si a prelungi profilul de actiune al insulinelor bazale au fost marcate de un prim succes odata cu sinteza insulinei glargin (Lantusi Sanofi-Antis), inregistrat la noi in tara in anul 2000. Acesta provine din modificarea diarginil-insulinei, care este un produs intermediar de scindare a proinsulinei (avand fata de insulina doua resturi de arginina in plus in pozitiile B32 si B33), la care asparagina din pozitia A21 este substituita cu glicina, ceea ce ii modifica solubilitatea si ii silizeaza structura hexamerica in tesutul subcutanat (27,28).
Glarginul, spre deosebire de toate celelelatc preparate de insulina bazale, este o solutie limpede, insa datorita pH-ului acid, nu poate li amestecata cu insulinele cu durata scurta de actiune (28). Spre deosebire de celelalte insuline bazale, absorbtia glarginului realizeaza o curba plasmatica a concentratiei \" in platou\".In 2004 a fost inregistrat un al doilea analog de insulina cu durata lunga de actiune, insulina detemir (Lemir Novo Nordisk). Caracteristica majora a acestui analog este legarea de lisina din pozitia B29 a unui acid gras natural cu 14 atomi de carbon (acidul myristic) care produce agregarea hexamerilor de insulina si care se leaga de albumina tisulara si circulanta, ceea ce produce prelungirea duratei de actiune a insulinei. \"Depozitul\" circulant de insulinaalbumina asigura o distributie relativ constanta a insulinei la nil periferic. Eficienta analogilor bazali glargin si detemir a fost evaluata in mai multe studii prospecti (29, 30, 31) ativ cu insulina NPH, atat in DZ tip 1 cat si tip 2. Ambii si-au dodit superioritatea fata de NPH in ceea ce priste durata mai lunga de actiune, administrarea intr-o singura injectie pe zi (totusi in studiul 4T la 33,8% dintre pacienti a fost necesara, pe baza protocolului de titrare, si o a doua injectie), a nilul plasmatic mai constant al insulinemiei (absenta \"varfului\" de absorbtie) si o variabilitatc mai mica a actiunii (mai ales in cazul detemir) (32), ceea ce are ca si consecinta o incidenta semnificativ mai mica a hipoglicemiilor nocturne si sere.
Amestecurile de insulina.
Amestecul insulinelor bazale si prandiale in aceeasi siringa a denit o practica frecnta incepand din anii 1970, o data cu realizarea compatibilitatii fizice dintre acestea (acelasi pH). Avantajul major al acestor amestecuri a fost ca se reducea numarul de injectii, pastrandu-se principiul insul inizarii bazale si prandiale.
Farmacodinamica si farmacocinetica acestor amestecuri este, in general, foarte apropiata de cea a fiecarei insuline in parte, cu conditia ca ele sa fie administrate imediat dupa aspirare in siringa.
Amestecul dintre insulinele cu durata scurta de actiune si insulinele intermediare (NPH) s-a dodit a fi mai sil, caracteristicile farmacocinetice si farmacodinamice ale fiecarei insuline fiind pastrate. Acest lucru a dus la producerea pe o scara tot mai larga a insulinelor asa-zis \"premixate\", care sun: amestecuri in proportii variabile (10/90, 20/80, 30/70, 50/50), intre insuline cu durata scurta de actiune si insuline NPH.Incepand cu anul 1999, a fost produs si primul amestec premixat dintre analogul de insulina cu actiune rapida lispro si insulina intermediara NPH modificata, redenumita NPL (Humamix Eii Lilly). Au fost inregistrate proportii ale acestui amestec de 25/75 si 50/50 (prima cifra este proportia de insulina lispro), iar ulterior a fost inregistrata si insulina preamestecata cu analogul rapid aspart (NovoMix 30i Novo-Nordisk).
Desi mai multi lideri de opinie considera insulinele preamestecate ca nepotrivite, mai ales pentru strategiile de insulinoterapie \"\'intensi/ functionale\" din tipul 1 de diabet, acestea continua sa fie destul de des folosite.
