Radioterapia oncologica utilizeaza radiatiile ionizante (fotonicE) sau corpusculare (electroni, neutroni, protonI) in scopul distrugerii celulelor neoplazice prin lezare directa sau indirecta (radioliza apei cu formarea de radicali liberi peroxidici toxicI).
Descoperirea razelor X de catre Röentgen in noiembrie 1885 si a radiumului, de catre Pierre si Marie Curie in 1898 a reprezentat primul pas in radioterapia cancerului de laringe. Pentru prima data radioterapia a fost folosita ca metoda terapeutica in cancerul de laringe in septembrie 1902, cand William Scheppegrel a prezentat comunicarea sa privind folosirea razelor X in tratamentul unui pacient care prezenta cancer de laringe cu fixare de coarda vocala.
La inceputurile terapiei anticanceroase prin iradiere se foloseau aparate de joasa energie (50-100KV), radiatia fiind absorbita in principal de catre tesuturile din suprafata si neavand capacitate de a actiona in mod eficient pe zonele situate in interiorul corpului, precum caile aero-digestive superioare.
Coolidge a inventat tubul catodic cald care a permis construirea de aparate de iradiere capabile sa lucreze la energii mai inalte (200-450KV). Metoda a fost introdusa de Coutard in 1919 si a fost aplicata de acesta din 1920 pana in 1926, in cadrul Fundatiei Curie, in tratamentul pacientilor cu carcinoame ale epiteliului pavimentos amigdalian, ale laringelui si hipofaringelui.
In 1938 Beclasse a publicat studiul sau privind folosirea roentgenogramei in diagnosticul si delimitarea extensiei tumorilor laringiene si hipofaringiene. In 1949 acesta a introdus doua concepte fundamentale in radioterapia tumorala: o tehnica de prevenire a mucitei si a descuamarilor tegumentare dupa mai multe saptamani de radioterapie si conceptul ca leziunile tumorale mai extinse necesita doze mai mari pentru obtinerea unui control adecvat.
Cobaltul radioactiv 60 a fost produs pentru prima data in 1941. El poate sa asigure o energie de 1,2 milioane de volti, cu o perioada de injumatatire de 5,3 ani si a fost introdus in tratamentul bolii canceroase in 1951.
In cancerul de laringe, radioterapia se foloseste in scop curativ, profilactic sau paleativ. Actiunea sa este loco-regionala ea putandu-se adresa atat tumorii cat si eventualelor diseminari ganglionare satelite. Principala metoda radioterapeutica folosita in cancerul de laringe este radioterapia externa transcutanata, cu radiatii de mare energie, fiind folosite razele gamma de Cobalt 60. Acestea prezinta o serie de avantaje in iradierea teritoriului laringian si a ariilor ganglionare satelite:
. Subdozeaza planul cutanat, spre deosebire de razele X de joasa energie (200KV) la care maximum de absorbtie se realizeaza in suprafata;
. randamentul in profunzime este suficient, dat fiind ca este de 55% la 10cm de la tegument;
. realizeaza o iradiere corecta a ganglionilor cervicali deoarece randamentul este de 100% la 0,5cm de la tegument.
In situatia in care zona de iradiere este situata in apropierea unor structuri care nu suporta doze mari de radiatie (in particular maduva spinarii, a carei iradiere excesiva poate declansa mielite radicE) din care cauza, in zonele adiacente maduvei spinarii nu trebuie depasiti 45 Gy, dupa atingerea acestui prag, pentru completarea iradierii campurilor cervicale posterioare, recurgem la o alta tehnica de iradiere, facand apel la electronii proveniti din acceleratorii lineari cu electroni de 6-10 MeV. Proprietatile balistice ale acestor electroni fac ca absorbtia lor sa fie selectiva, realizandu-se numai pe o profunzime de cativa cm, dincolo de care nu se mai produce nici un fel de iradiere.
Inaintea inceperii radioterapiei trebuie stabilit volumul de iradiat si doza de iradiere. Volumul de iradiat (volumul tintA) cuprinde tumora si extensiile sale locale, zonele care prezinta un risc ridicat de invazie tumorala ca si ariile ganglionare de drenaj limfatic ale etajului laringian respectiv.
Doza administrata este in functie de tipul de radioterapie folosit. Desi fizicienii masoara doza de radiatie prin nivelul de ionizare pe care il produce in aer, din punct de vedere clinic importanta este doza de radiatie absorbita de catre tesuturi.
In radiologia oncologica doza este exprimata ca fiind cantitatea de energie absorbita de unitatea de masa a materialului absorbant, purtand termenul traditional de ,,rad" si reprezentand 100 ergi absorbiti pe gram.
Masurarea dozei de radiatie absorbita este dificila si greu de realizat in practica si de aceea doza de radiatie absorbita sau ,,rad" reprezinta o valoare derivata, un Röentgen de expunere aeriana fiind aproximativ egal cu 0.95cGy doza absorbita in tesuturi.
In ultimii 15 ani rad-ul a fost inlocuit cu Gray-ul(GY).
1Gy = 1Joule/Kg = 100 rad = 100 cGy

In cancerul de laringe radioterapia are trei tipuri majore de indicatii:
1. In cazul leziunilor limitate, asa zisele ,,early carcinoma", constituie o alternativa la chirurgie, permitand o conservare perfecta a functiei;
2. In cazul rezolvarii chirurgicale a cancerului de laringe, in postoperator ea reprezinta, adesea, un tratament complementar, indispensabil, in scopul asigurarii unui bun control local;
3. In caz de leziuni cu mare extensie locala, inoperabile, ea reprezinta principala arma terapeutica.

1.Radioterapia ca alternativa la chirurgie:

Este utilizata in cazul leziunilor limitate in care atat chirurgia cat si radioterapia dau rezultate comparabile. Alegerea depinde, in ultima instanta, de rezultatul functional oferit de fiecare dintre tehnici, de dorinta pacientului si nu in ultimul rand, de experienta si obisnuinta echipei medicale.
Dinereo si Kaylie (1999) au efectuat o ampla ancheta privind pozitia de principiu asupra managementului stadiilor incipiente de cancer laringian in randul membrilor Academiei Americane de ORL, trimitand chestionare celor 3000 de membri ai Academiei si au primit 1000 de raspunsuri care au fost prelucrate statistic. Pentru tumorile glotice hemilaringectomia a fost recomandata de 37,1%, iradierea de 8,1%, laringectomia totala de 1,9%, iar recurgerea la decizia pacientului care a fost corect informat in 50,4% din cazuri.
Pentru tumorile supraglotice, laringectomia supraglotica a fost preferata de 41,6% din respondenti, iradierea a fost preferata de 5,3%, laringectomia totala de 1,9%, iar 48,3% din respondenti au optat pentru explicarea optiunilor de tratament pacientului, el fiind singurul care va lua decizia privind metoda terapeutica.
Studiul a demonstrat ca filosofia terapeutica variaza in functie de pozitia medicului in sistemul sanitar (medicii de cabinet si cei din zonele suburbane sau rurale sustin, mai degraba, radioterapia, pe cand in randul medicilor de spital si in mediul urban exista o tendinta mai exprimata de a recurge la terapia chirurgicalA). De asemenea optiunea este diferita in functie de faptul daca medicul este oncolog, radioterapeut sau chirurg.
Optiunea medicului s-a dovedit a fi influentata de vechimea in specialitate. Specialistii tineri sunt in mult mai mare masura partizanii explicarii optiunilor posibile, cu luarea deciziei de catre pacient, fata de specialistii mai varstnici care sunt mult mai inclinati sa recomande ei tratamentul definitiv, fie acesta iradierea definitiva sau interventia chirurgicala. Indicatia clasica a radioterapiei ca alternativa la chirurgie o reprezinta carcinomul corzilor vocate T1-T2, fara interesarea comisurii anterioare si care beneficiaza de o iradiere extrem de localizata a ,,cutiei laringiene", situatie in care rezultatele carcinologice si functionale sunt foarte bune. In aceste cazuri de ,, early carcinoma" radioterapia si chirurgia dau rezultate asemanatoare in ceea ce priveste aspectul functional si rata de supravietuire a pacientilor, alegerea depinzand in ultima instanta de traditia medicala locala, posibilitatile tehnice si alegerea pacientului.
Cu toate acestea Lesnicar, intr-o statistica pe 10 ani, a Institutului Oncologic din Liubliana, care analizeaza un numar de 267 de pacienti cu ,, early carcinoma" care au fost supusi chirurgiei laringiene partiale, a evidentiat, comparand acest lot cu pacienti cu aceeasi situatie carcinologica dar care au fost tratati prin radioterapie, ca desi rezultatele privind supravietuirea pacientilor au fost asemanatoare, in lotul care a fost tratat cu radioterapie 11% din pacienti au necesitat ulterior laringectomie totala ca terapie de salvare, in timp ce in grupul cu interventii chirurgicale conservatoare, laringectomia totala de salvare a fost necesara numai in 3% din cazuri.
De asemenea o serie de autori considera drept indicatie pentru radioterapie, ca tratament de prima intentie, leziunile supraglotice reduse, superficiale, exofitice, N0 sau cu prezenta unui singur ganglion prezentand axul maxim de 2cm sau sub aceste dimensiuni ca si leziunile subglotice T1-T2.
Doza totala administrata este de 65 - 70 Gy.

2.Radioterapia postoperatorie:

Factorii de risc pentru esecul local al actului chirurgical sunt bine precizati: invazia limitei de rezectie si metastazele ganglionare, in special cele cu ruptura ganglionara. Faptul ca iradierea postoperatorie poate reduce acest risc este, actualmente, bine stabilit, chiar daca exista putine studii randomizate care sa evalueze in mod real valoarea iradierii complementare postoperatorii.
Actul operator trebuie sa preceada cu 5 - 6 saptamani radioterapia.
Din punct de vedere strict teoretic, radioterapia preoperatorie ar fi mai eficace, dat fiind ca tumora se gaseste pe loc, bine vascularizata si deci, mai radiosensibila, dar interventia dupa radioterapie este intotdeauna grevata de mari riscuri chirurgicale. Ori de cate ori, din motive independente de noi (optiunea bolnavului, orientarea retelei oncologicE), secventialitatea chirurgie- radioterapie s-a inversat, am constatat cateva lucruri:
 Dificultate tehnica in actul chirurgical - decolari dificile in spatii de clivaj necomplezente;
 Sangerari mai mari intraoperator - vasodilatatie la interval scurt de timp post cobalt (1-2 saptamani - 2 lunI);
 Dimpotriva, tesuturi fibroase si paucivasculare cu sangerari reduse intraoperator, la un interval mai mare de timp post cobalt (6luni - 1 aN), dar cu vindecari dificile;
 Acces dificil in lojile marilor vase pentru limfadenectomie - acestea sunt transformate in aderente conjunctivo-vasculo-musculare, aproape inatacabile;
 De asemenea evolutia postoperatorie este, in aceste situatii, indelungata (spitalizari lungi, costuri ridicatE), suferinta indelungata din cauza unor vindecari dificile si penibile, cu necroze, sfaceluri, supuratii, fistule faringo-cutanate, pierderi mari de substanta care necesita plastii cu tesuturi de la distanta;
Dozele difera in functie de diferitele situatii concrete. Pe volumele tinta, in exereza completa sau pentru ariile ganglionare tratate in scop profilactic si care din punct de vedere histo-patologic s-au dovedit indemne, daca totusi ne decidem pentru efectuarea unei radioterapii, o doza de 45Gy este suficienta.
Desi controlul loco-regional in cancerul de laringe este, in general, superior, in situatia in care actul chirurgical este urmat de radioterapie postoperatorie, dezvoltarea tehnicilor de chirurgie partiala, tratamentul chirurgical sistematic al ariilor ganglionare, utilizarea chimioterapiei au dus, in opinia unui foarte mare numar de autori, la limitarea indicatiei radioterapiei de completare, numai la cazurile in care se constata adenopatii multiple si/sau rupturi ale capsulei ganglionare.
In situatia recurgerii la chirurgia endoscopica sau la chirurgia partiala, pe cale externa, radioterapia nu trebuie utilizata pentru a masca o eroare de indicatie sau o eroare de tehnica chirurgicala, pe care, de regula, radioterapia nu o poate indrepta, in plus, impiedicand un tratament adecvat in situatia producerii unui esec loco-regional.
Pe ariile ganglionare cu prezenta de metastaze, dar fara ruptura capsulara, sunt necesare doze de 50 - 55 Gy.
In caz de ruptura capsulara doza se majoreaza la 65 Gy.
In cazul unei rezectii incomplete se impune o doza de 65 - 70 Gy, pe marginile chirurgicale pozitive.

3.Radioterapia formelor inoperabile:

Se adreseaza pacientilor cu cancere T3-T4. Tratamentul standard este reprezentat de radioterapia clasica. Rezultatele sunt nesatisfacatoare, cu un grad de supravietuire de 15 -30% la 5 ani. Mortalitatea este data de esecurile loco-regionale si de metastaze, dar si de aparitia unor neoplasme secundare si de decese intercurente, datorate unor alte afectiuni decat boala de baza.

1. Fractionarea clasica

Fractionarea dozei se face clasic administrand 1,8 - 2 Gy pe fractiune, cate o fractiune pe zi, 5 fractiuni pe saptamana, etalarea realizandu-se intr-o perioada de 6-7 saptamani, in functie de doza administrata.
In ultimul deceniu s-au elaborat protocoale de modificare a schemei clasice de fractionare a dozei administrate, cu scopul de a obtine un efect tumoricid crescut, reducand in acelasi timp toxicitatea imediata si tardiva, datorate procesului de iradiere.
S-a observat ca, in timp ce tesuturile tumorale (ca si tegumentul si mucoaselE) dezvolta un raspuns imediat la administrarea de radiatii, alte tesuturi normale (maduva spinarii, creierul, osul si cartilajuL) dezvolta un raspuns mai tardiv datorita ratei de proliferare celulara mai reduse. Tesuturile cu rata de proliferare celulara mai redusa sunt afectate mai mult de volumul si numarul fractiunilor administrate decat de durata tratamentului, motiv pentru care, toxicitatea secundara care intereseaza aceste tesuturi poate fi redusa prin scaderea marimii dozei administrate pe fractiune. Pe baza acestor observatii s-a introdus tehnica iradierii cu hiperfractionare.

2. Hiperfractionarea:

─ Foloseste fractiuni mai mici (150 - 120 cGY) comparativ cu fractionarile clasice (180-200 cGY);
─ Se administreaza 2 pana la 3 fractiuni pe zi (de obicei 2 la interval de 6 orE);
─ Doza totala este mai ridicata (7400-8100 cGY) decat in cazul fractionarii conventionale (7000 cGY);
─ Durata tratamentului este aceeasi ca in cazul fractionarii conventionale.
Hiperfractionarea imbunatateste efectul terapeutic prin surprinderea a cat mai multor celule tumorale in faza de radiosensibilitate crescuta datorita fractiunilor multiple administrate in cursul unei zile, realizand in acelasi timp o protectie crescuta a tesuturilor normale cu raspuns tardiv la iradiere, datorita scaderii dozei de radiatie pe fractiune. Scaderea dozei pe fractiune permite, astfel, o relativa protectie a tesuturilor sanatoase in raport cu tesuturile tumorale ca si posibilitatea de a creste doza totala.

3. Fractionarea accelerata:

Se bazeaza pe conceptia conform careia scurtarea duratei de tratament reduce capacitatile de repopulare accentuata a clonogenilor tumorali ce se manifesta la 3-5 saptamani de la inceperea radioterapiei cu fractionarea conventionala.
Fowler si Lindstrom, pe baza analizei retrospective a datelor clinice a mai multor trialuri, arata ca prelungirea radioterapiei in cancerul de laringe cu o saptamana, fara nici o crestere a dozei de radiatie, poate duce la o pierdere medie a controlului local cu 12% (intre 3% si 25%). Studiile de laborator asupra timpului de dublare potentiala a proliferarii tumorale in cancerele epiteliului scuamos de cap si gat, realizate in vivo dupa injectarea unor doze trasoare de Bromodeoxyuridina inaintea biopsierii, au aratat valori medii ale timpului de dublare potentiala a proliferarii de 5,5 zile.
Caracteristicile tehnicii de fractionare accelerata:
. Marimea fractiilor este similara cu cea a fractionarii conventionale (180 -200 cGY);

. Se administreaza 2 pana la 3 fractiuni pe zi;

. Doza totala este similara cu cea folosita in fractionarea conventionala;
. Durata totala a tratamentului este mult mai redusa in comparatie cu durata tehnicii de fractionare conventionala.

4. Hipofractionarea:

Consta in administrarea unor doze ridicate de radiatii pe fractiune, in situatia in care numai una sau doua fractiuni sunt administrate saptamanal (600 cGy de doua ori pe saptamana sau 800 cGy odata pe saptamanA) cu scopul de a surclasa capacitatea reparativa a tumori, crescand capacitatea distructiva pe fractiune.
Caracteristicile tehnicii de hipofractionare:
─ Marimea mare a fractiunilor (600 - 800 cGY) comparativ cu fractionarea
conventionala (180 - 200 cGY);
─ Fractiunile sunt administrate la interval de zile;
─ Doza totala este mai redusa (2100 cGy - 3200 cGY) decat in cazul

fractionarii conventionale (7000 cGY);

─ Durata totala a tratamentului este mult mai scurta comparativ cu

fractionarea conventionala.

Reprezentand achizitii terapeutice recente, este dificil a se face o apreciere asupra impactului acestor modificari de tehnica radioterapica in privinta controlului tumorilor si a efectelor toxice acute si tardive.
Doua studii de analiza generala a datelor din literatura, unul american, iar celalalt european s-au ocupat de valoarea terapeutica a iradierii in hiperfractionare. Concluziile lor, desi s-au bazat pe aceleasi lucrari, sunt contrare . Analiza americana a folosit tehnica meta-analizei cu regruparea pacientilor (2350 de cazurI) si calculul lui ,, ods ratio", dar pe baza exclusiv a datelor publicate si nu pe seama observatiilor personale, ceea ce reduce din valoarea aprecierii statistice. Autorii americani ajung la concluzia ca tehnica de iradiere hiperfractionata aduce un aport semnificativ in privinta supravietuirii si a controlului local, in conditiile in care toxicitatea tardiva nu este semnificativ crescuta. Studiul european a considerat, ca principal criteriu de apreciere, indexul terapeutic, respectiv raportul eficacitate/ toxicitate tardiva. Autorii neaga orice beneficiu al utilizarii tehnicii respective. Trei din cele sase studii analizate nu au prezentat date suficiente privind sechelele iradierii si nu au fost luate in consideratie (spre deosebire de autorii americanI), iar celelalte trei studii au demonstrat un beneficiu moderat al hiperfractionarii, in conditiile unei cresteri semnificative a sechelelor, astfel spus, absenta oricarui castig terapeutic.
Doua studii au abordat pentru cancerul de laringe, pe loturi semnificative, rezultatele tratamentelor de iradiere accelerata-hipofractionare.
Studiul E.O.R.T.C. (Horiot, Bontemp, 1997) s-a adresat leziunilor T2, T3, T4 si a comparat iradierea clasica (75 Gy/ 35 fractiuni/ 7 saptamanI) cu o radioterapie accelerata (72 Gy/ 45 fractiuni/ 5 saptamanI). Nivelul de control local s-a ameliorat semnificativ in cazul radioterapiei accelerate ca si supravietuirea specifica, dar rata supravietuirii globale a fost aceeasi pentru ambele loturi, in jur de 30% la 5 ani.
Beneficiul a fost maxim in leziunile T4, cu pretul cresterii accentuate a complicatiilor acute si tardive ale radioterapiei (7 decese din 112 pacienti prin toxicitate tardivA).
Protocolul C.H.A.R.T. (Dische si Saunders, 1997) consta in realizarea unei iradieri rapide, intr-o perioada de timp redusa (54 Gy/36 fractiuni/ 12 zilE) si a fost comparat cu o tehnica de iradiere conventionala (66 Gy/ 33 fractiuni/7 saptamanI). Protocolul a evidentiat rezultatele pozitive sub aspectul controlului local si al supravietuirii la pacientii tineri, cu tumori de laringe evoluate in conditiile unor complicatii tardive mai putin severe decat cele observate in protocolul E.O.R.T.C.

Efectele adverse ale radioterapiei tumorilor laringiene

Radioterapia este grevata de aparitia unor efecte adverse acute si cronice ca urmare a actiunii radiatiilor asupra tesuturilor normale cervicale.
Tulburarile acute se instaleaza incepand cu a treia saptamana de tratament si dispar, in general, la 6 saptamani de la incetarea tratamentului.in cursul iradierii se observa prezenta radioepitelitei, tulburari ale gustului si prezenta in diverse grade a radiomucitei: eritem, false membrane dispuse punctiform, false membrane confluente, edem, mucoasa hemoragica. Reactiile imediate ale mucoasei sunt deosebit de intense in situatia in care se administreaza radiochimioterapie concomitenta sau in caz de administrare de radioterapie accelerata.
Urmeaza o faza subacuta care dureaza in jur de 6 luni. Mucoasa este albicioasa, subtire, cu prezenta de rare teleangiectazii, fiind prezente de asemenea focare de necroza a mucoasei.
De asemenea in perioada acuta este prezenta senzatia de uscaciune a mucoasei bucale, ca urmare a iradierii unei parti din glandele salivare cu instalarea unei hiposialii, mergand pana la asialie.
Sälis a fost primul care, in 1924, a atras atentia asupra consecintelor salivare ale iradierii, care au un impact extrem de negativ asupra starii de nutritie.
Prevenirea posibilelor leziuni dentare prin terapia cu fluor trebuie facuta pe tot parcursul ulterior al vietii. Asialia este responsabila de pierderea peliculei de lubrifiere care isi aduce partea sa de contributie la alunecarea alimentelor pe mucoase. Asialia depinde de dispunerea campurilor de iradiere si de doza administrata.
In situatia instalarii asialiei nu dispunem la ora actuala de nici un tratament eficace al acestei stari patologice.
Tot in cadrul efectelor adverse acute se incadreaza si limfedemul temporar laringian si care persista de la cateva luni la un an. Limfadenectomia creste gradul de limfedem pe partea interventiei. Continuarea fumatului contribuie la persistenta edemului si la senzatia de uscaciune a laringelui.
Circa 50% din pacienti prezinta, in cursul perioadei acute, senzatia de nod in gat datorita edemului moderat al aritenoizilor si a zonei postcricoidiene, senzatie ce poate fi asociata de pacient cu ideea de recidiva, de revenire a bolii. Administrarea de corticoizi (DexametazonA) poate fi folositoare in reducerea edemului glotic.
Manifestarile cronice corespund sechelelor si complicatiilor tratamentului. Ele survin la doua luni dupa tratament, sunt evolutive si cateodata au aparitie tardiva, la ani si chiar zeci de ani dupa iradiere (mielitele si leziunile de endarterita de la nivelul vaselor marI).
Sechelele sunt reprezentate prin fibroza si ischemie care determina edeme si scleroze subcutanate si musculare.
Complicatiile sunt reprezentate de necroza (mucoasa, cartilaginoasa, osoasA) ca si de neuropatiile periferice.
Sechelele si complicatiile vor determina, in functie de situatiile concrete, o multitudine de tablouri clinice, in general bine cunoscute si frecvent intalnite de catre medicul oto-rino-laringolog.
In ultimii ani au intrat in atentie o serie de elemente de patologie care apar ca urmare a efectelor secundare ale radioterapiei.
Unul din efectele secundare imediate ale radioterapiei, ale carei frecventa si rasunet asupra economiei orgaismului au fost subestimate pana acum, este reprezentat de refluxul patologic gastro-esofagian si faringo-laringian.
Radioterapia duce la aparitia patologiei respective sau, in cazul in care aceasta este preexistenta, cum se intampla adesea la pacientii cu cancere ale cailor aero-digestive superioare, la accentuarea acestei stari morbide.
In mod normal, un individ poseda multiple mecanisme care previn refluxul gastro-esofagian si leziunile consecutive ale mucoaselor. Cea mai importanta bariera in calea refluxului este reprezentata de tonusul sfincterelor esofagiene inferior si superior. De asemenea un important rol de protectie il joaca rezistenta epiteliului esofagian ca si mecanismele de eliminare a aciditatii esofagiane. Mecanismul de eliminare a aciditatii esofagiene, cu rol de combatere a refluxului esofagian, se realizeaza in doua etape:
1) Intr-o prima etapa, una sau doua perioade de peristaltism esofagian golesc virtual tot acidul din esofag, ramanand un rezidiu minim care intretine un pH scazut;
2) In a doua etapa pH-ul acid realizat de prezenta rezidiului minim este neutralizat prin inghitirea salivei. Capacitatea salivei de a neutraliza acidul este data, in principal, de bicarbonat. Radioterapia influenteaza secretia salivara si compromite astfel unul din mecanismele de aparare impotriva refluxului esofagian, prin xerostomia datorata insuficientei secretorii si excretorii a glandelor salivare. S-a evidentiat o relatie directa intre refluxul gastro-esofagian si unele complicatii post-iradiere ca fistula faringo-cutanata si insuficienta respiratorie pulmonara.

Refluxul gastro-esofagian si faringo-laringian contribuie la aparitia mucositei extensive, in cursul iradierii.
La pacientul ce urmeaza a fi iradiat trebuie investigata eventuala prezenta a refluxului gastro-esofagian si faringo-laringian si in cazul prezentei acestora, trebuie administrata terapie antireflux in cursul radioterapiei.
Un alt element de patologie care a intrat in atentia medicilor oto-rino-laringologi si care este rezultatul manifestarilor cronice adverse ale radioterapiei, este reprezentat de tulburarile de deglutitie.
Tulburarile de deglutitie aparute dupa iradierea cervicala au fost semnalate prima data de Lazarus (in 1996) care prezinta 9 cazuri. De atunci, aceasta problema a fost dezbatuta, pe larg, de Katz (1999), Chih-Hsiu (2000) si Smith (2000). Acestia au ajuns la concluzia unanima ca iradierea si in special iradierea ca tratament de prima intentie, cu doze ridicate, determina frecvent un handicap major in ceea ce priveste deglutitia, la doi ani de la tratamentul initial.
Marandas, pe un numar de 21 de cazuri de cancer de laringe, dintre care 7 au fost tratate exclusiv prin radioterapie externa, iar 12 au beneficiat de chirurgie partiala, a studiat calitatea deglutitiei la doi ani de la tratament.
Autorul a folosit o scara de evaluare mergand de la 1 la 10 (1 reprezentand alimentatia normala, iar 10 alimentatia lichidA) ca si posibilitatea acestor pacienti de a merge la restaurant. Rezultatele au fost urmatoarele:

Modalitatea detratament Nr.cazuri Evaluarea deglutitiei Posibilitatea de a mergela restaurant

Tratament prin radioterapie

±

Chimioterapie

7

5

43%

Chirurgie partiala

12

1

84%

Dificultatile alimentare la acesti pacienti sunt adesea puse in legatura cu hiposialia.
Modificarile salivei sunt incriminate ca determinand restrictia alimentara pentru alimentele de o anumita consistenta si cu obligatia umidificarii bolului alimentar in cursul administrarii mesei.
Studiul lui Rhodus, care analizeaza disfagia in trei etiologii diferite de disfunctie a glandelor salivare (sindrom Sjögren primitiv, sindrom Sjögren secundar si xerostomia postradicA), pune in evidenta o alungire a timpului faringian si o diminuare a numarului de deglutitii realizate in intervalul de zece secunde, in comparatie cu un lot martor. Rezultatele demonstreaza consecintele diminuarii calitatii prepararii bolului alimentar asupra tranzitului faringian.
Dar absenta normalizarii acestor parametrii, dupa absorbtia de lichide, presupune participarea altor anomalii (in afara modificarilor salivarE) in geneza tulburarilor de deglutitie.
Lazarus, studiind video-fluorografic deglutitia la noua pacienti post-iradiere, a evidentiat urmatoarele mecanisme care conduc la perturbarea procesului de deglutitie:

. reculul insuficient al bazei limbii;

. reducerea ascensionarii laringiene;

. diminuarea ocluziei laringiene;

. diminuarea deschiderii muschiului crico-faringian.
Mai multe mecanisme etiopatogenice au fost observate in complicatiile care stau la originea tulburarilor de deglutitie: ocluziile arteriale, fibroza postradica si modificarile mucoaselor.
Leziunile postradice ale nervilor periferici de la nivelul regiunii cervico-faciale sunt recunoscute ca fiind la originea complicatiilor majore ale deglutitiei. Frecventa lor este estimata de Leroux-Robert la 2-4%. Ele sunt adesea bilaterale, intereseaza cel mai des perechea a XII-a de nervi cranieni, dar pot interesa mai multe perechi de nervi cranieni, ca: XI, X, IX si V. Intervalul de aparitie dupa radioterapie este invers proportional cu doza de radiatie primita, putand fi de ordinul anilor si chiar al zecilor de ani.
Neuropatiile postradice reprezinta un diagnostic de eliminare, dupa ce a fost mai intai infirmata recidiva tumorala, recidiva ganglionara sau metastatica ca si a doua localizare a unui cancer.
Obstructiile arteriale sunt mai rar puse in discutie. In fapt, ele stau la originea necrozei tisulare putand, in functie de localizarea lor, sa induca sau sa favorizeze tulburarile de deglutitie.
Fibroza postradica face parte din sechelele trofice obisnuite ale radioterapiei. Ea se traduce prin scleroza cervicala, cutanata, mucoasa si musculara care conduce la diminuarea elasticitatii tesuturilor, putand explica astfel diminuarea posibilitatilor dinamice ale regiunii iradiate.
De asemenea, cateodata, radioterapia induce constituirea stenozelor hipofaringiene si/sau de gura de esofag.
Mecanismele etiopatogenice ale tulburarilor de deglutitie nu par a fi univoce. Asocierea diferitelor mecanisme contribuie la gravitatea tulburarilor, cu predominenta leziunilor neurologice. Prezenta neuropatiilor este, probabil, subestimata datorita reputatiei de radiorezistenta a trunchiurilor nervoase, sclerozei cutaneo-musculare care este, in general, foarte evidenta si atrage in primul rand atentia, dificultatii explorarii electromiografice a unor teritorii de nervi cranieni, in special la nivelul faringelui ca si atingerea predominenta a ramificatiilor nervoase, in raport cu trunchiurile mari.
Iradierea postoperatorie ridica, fara indoiala, coeficientul de siguranta oncologica, dar pretul platit, sub aspectul toxicitatii acute si cronice a iradierii, este, de multe ori, extrem de ridicat.
Problema se pune cu deosebita acuitate in cazul iradierii postchirurgicale, in laringectomiile partiale si reconstructive in care compromisul intre functional si relativa siguranta oncologica implica, in mod obligatoriu, decizia de echipa a medicului chirurg oncolog si a radioterapeutului, decizie ce trebuie individualizata in functie de multiple variabile ale fiecarui caz in parte.
Am analizat un lot de 62 de laringectomii operate in anul 2001 (41 laringectomii totale si 21 laringectomii partiale si reconstructivE) care au beneficiat de radioterapie complementara. Lotul a fost tinut sub observatie pe parcursul unui an.

Laringectomii totale - 41 Laringectomii partiale si reconstructive - 21

+ limfadenectomie laterocervicala bilaterala Laringectomie orizontala supraglotica 3

+ limfadenectomie laterocervicala bilaterala

Laringectomie orizonto-verticala 1

Hemilaringectomie + epiglotoplastie 1

Laringectomie frontala anterioara + epiglotoplastie 1
Laringectomie frontolaterala si cordectomii 15

La cele 41 de laringectomii totale urmate de radioterapie am constatat urmatoarele:
. 20 de pacienti au prezentat leziuni marcate de radiomucita si radioepitelita, cu edeme hipofaringiene, cu disfagie accentuata pentru solide si moderata pentru lichide, intre sedintele 10 -20;
. un pacient a necesitat intreruperea iradierii din cauza deschiderii unei fistule faringo-cutanate in ziua 18;
. o fistula faringo-cutanata aparuta la 2 saptamani de la terminarea iradierii la un alt pacient;
. un pacient a dezvoltat o stenoza la nivelul faringostomei, in cursul iradierii, care a necesitat esofagoscopie si bujiraj (manevra riscantA);
. un pacient a prezentat, la 6 luni de la terminarea terapiei, o rigiditate a coloanei cervicale, cu limitarea miscarilor capului si a umerilor, acestia fiind fixati datorita unei sclerozari a structurilor cervicale restante si, de asemenea, un sindrom disfagic marcat.
In cazul celor 21 de laringectomii partiale si reconstructive s-au constatat urmatoarele:
. 6 din cele 15 laringectomii fronto-laterale si cordectomii au prezentat edeme ale bontului laringian cu tulburari de respiratie si de deglutitie care au necesitat antibioterapie si corticoterapie si care au fost reversibile;
. laringectomia orizonto-verticala a prezentat, in cursul iradierii un sindrom disfagic total care a necesitat gastrostoma la jumatatea dozei; la 6 luni dupa radioterapie a prezentat un sfacel cu hemoragie masiva la eliminarea acestuia. Biopsiile de control au fost negative;
. hemilaringectomia cu epiglotoplastie - la 90 de zile dupa radioterapie a prezentat necroza si sfacel ale bontului laringian si abces prelaringian care s-a soldat cu o fistula laringocutanata persistenta. Biopsiile de control au fost negative.

Din cele 41 de laringectomii totale un numar de 6 (14%) au prezentat diverse complicatii postiradiere care au necesitat ingrijiri suplimentare.
Din 21 de laringectomii partiale si reconstructive un numar de 6 (28%) au prezentat o evolutie postiradiere dificila, dar reversibila, fara consecinte nefaste asupra actului chirurgical. 4 bolnavi (19%) au prezentat insa complicatii si sechele cu prognostic functional extrem de rezervat, dezamagind speranta de conservare a functiei organului.
Analiza datelor din literatura ultimilor ani arata ca in chirurgia laringiana partiala si reconstructiva, in dilema optiunii intre functional si siguranta oncologica, tendinta este de a pune pe primul plan functionalul. Astfel, majoritatea autorilor par a fi ajuns la un consens ca: in caz de chirurgie conservatoare iradierea neo-laringelui restant trebuie evitata.
De asemenea nu se recurge la radioterapie postoperatorie dupa chirurgia partiala verticala a cancerului planului glotic.
Intr-o trecere in revista a tendintelor moderne in radioterpia postoperatorie dupa chirurgie conservatoare, Bensadoun (1995) subliniaza ca aceasta nu ar trebui administrata decat in caz de rezectie tumorala incompleta si/sau invadare ganglionara cu ruptura capsulara. Mai mult chiar, exereza insuficienta la nivelul situsului tumorii primitive ar trebui sa ne orienteze mai degraba catre o completare a exerezei chirurgicale, ale carei modalitati de realizare sunt in functie de tipul primei interventii.
Actualmente, tendinta este de a nu se recurge la iradiere in caz de metastaze ganglionare unice fara ruptura capsulara, cu scopul de a pastra in rezerva radioterapia pentru tratamentul unei eventuale a doua localizari neoplazice (care apare la 6-7% din cazurI) si de a limita la maxim sechelele tratamentului.
Suarez si Rodrigo (1994) prezinta un lot de 193 cancere supraglotice carora li s-a practicat laringectomie orizontala supraglotica cu limfadenectomie.
Desi cancerul supraglotic este reputat a fi limfofil, radioterapia a fost administrata numai la 48,7% din pacienti, in urma evaluarii histopatologice , in conditiile prezentei de metastaze ganglionare, interesare tumorala a limitei chirurgicale ca si in cazul tumorilor voluminoase.
Incidenta recurentei locale a fost de 8,2%, iar a recurentei ganglionare de 12,9%, rezultatele nefiind statistic influentate de radioterapia postoperatorie.
O problema care nu a fost discutata in literatura, dar care ar putea sa aibe un impact real in ceea ce priveste evolutia bolii canceroase postiradiere o reprezinta efectul iradierii asupra cartilajelor osificate ale scheletului laringian si, in particular, a cartilajului tiroid, iradierea ducand la cresterea numarului de osteoclaste care joaca un rol de promotor al invaziei canceroase a cartilajului osificat dupa cum si inducerea inflamatiei la acest nivel si a focarelor de radionecroza a scheletului laringian reprezinta factori de favorizare a invaziei neoplazice.
In situatia in care radioterapia postoperatorie nu sterilizeaza in totalitate posibilele focare neoplazice restante ea favorizeaza, prin efectele sale secundare, extensia procesului canceros.
De asemenea trebuie luata in considerare scaderea accentuata si de lunga durata a mecanismelor de aparare imuna induse de radioterapie.

Radioterapia cancerului de laringe ca tratament de prima intentie

A. Carcinoamele glotice:

Carcinoamele malpighiene ale corzilor vocale T1a si T1b ca si T2a sunt considerate radiocurabile cu pretul unei iradieri externe limitate numai la laringe, fara a mai fi necesar sa se faca iradierea ganglionilor cervicali, aceste tumori fiind putin limfofile in situatia cand este atins numai planul glotic (metastazele ganglionare sunt practic absente in T1 si au o frecventa de 2-7% in T2). Considerandu-se ca rezultatele carcinologice obtinute sunt comparabile, aceste leziuni pot fi tratate fie prin radioterapie, fie prin chirurgie verticala sau prin tratament chirurgical transoral cu laser CO2.
Radioterapia presupune costuri ridicate asemanatoare cu ale chirurgiei verticale , durata lunga de tratament, efecte secundare tinand de toxicitatea acuta si cronica a radioterapiei. Singurul avantaj al radioterapiei il reprezinta calitatea vocii cu 50% mai buna decat in cazul chirurgiei verticale.
Chirurgia transorala cu laser CO2 presupune o durata scurta de tratament cu spitalizare minima; este mult mai putin costisitoare, reprezinta un tratament local care poate fi repetat la nevoie, urmarirea postoperatorie este usoara si nu in ultimul rand, in urma aplicarii ei, se obtine aceeasi calitate a vocii ca dupa radioterapie.
Chirurgiei verticale i se reproseaza slaba calitate a vocii postoperator dar, dupa cum au aratat Scola si Vega in 1997, datorita recidivelor mult mai frecvente in caz de radioterapie (30,9% radioterapie fata de numai 10,8% postchirurgiE) care necesita chirurgie de salvare, rata finala de pastrare a vocii este mult mai mare in caz de chirurgie partiala verticala (84,9%) fata de radioterapie (75,2%).
Personal, suntem adeptii metodelor chirurgicale de rezolvare a acestui tip de tumora. Chirurgia transorala cu laser CO2, in conditiile in care se respecta riguros indicatiile acesteia, da rezultate excelente in cazul carcinoamelor in situ si in leziunile T1 situate in treimea medie a corzii vocale.
De altfel datele din literatura confirma superioritatea chirurgiei in controlul local primar. Kaisser si Sessions, pe un lot de cancere cordale T1a, in care 271 au fost rezolvate chirurgical si 102 au beneficiat de radioterapie, gaseste un indice de recidiva de 34,4% pentru radioterapie si de numai 16,9% dupa chirurgie.
Tendinta unui mai bun control local prin rezolvarea chirurgicala fata de radioterapie este si mai evidenta in cazul leziunilor T2 de coarda vocala. Olmi si Fallai (1994) prezinta un lot de 127 de pacienti, tratati chirurgical si un numar de 67 carora li s-a aplicat radioterapie. Controlul local la 5ani a fost de 82% pentru cazurile rezolvate chirurgical si de numai 63% in caz de radioterapie.
Supravietuirea la 5 ani fara semne de boala a fost de 91% in caz de rezolvare chirurgicala si de numai 73% in caz de radioterapie.
De fapt, T2 reprezinta un grup heterogen de tumori a caror evolutie este influentata de zonele de extindere extracordale ca si de numarul acestor zone.
Brunin si Rodriguez au studiat zonele de extindere neoplazica in situatia tumorilor T2 si au gasit extindere in ventricolulul Morgagni in 79% din cazuri, comisura anterioara in 68% din cazuri, falsa coarda vocala 48% si epiglota in 18% din cazuri. Numai 10% au prezentat extensie in subglota. Cancerul cordal T2b, cu imobilitate a corzii vocale, reprezinta, in opinia noastra, o indicatie de laringectomie totala. Conform datelor din literatura (Bridger si Smee, 1994), in situatia in care s-a recurs la radioterapie, numai 38% din pacienti prezentau absenta recurentei la un interval de 5 ani. Supravietuirea la 5 ani a fost de 90% in situatia rezolvarii chirurgicale si de 69% in caz de radioterapie, la 33% din supravietuitori fiind necesara o laringectomie totala de salvare. Personal, folosim, in caz de esec al radioterapiei, ca procedeu chirurgical de salvare - laringectomia totala. In situatiile in care in acest scop a fost folosita chirurgia verticala, complicatiile au fost frecvente si importante. Steel a studiat 16 serii, prezentate in literatura, care cuprindeau un numar de 259 de pacienti carora li s-a practicat hemilaringectomie de salvare. Dintre acestia 8% au prezentat disfagie, 11% decanulare intarziata sau stenoza laringiana, 19% infectii majore sau fistule, iar in 19% din cazuri a fost nevoie de totalizarea laringectomiei pentru recurenta sau laringe incompetent.

B. Carcinoamele supraglotice:

Carcinoamele malpighine supraglotice au, in general, un prognostic mai rezervat, asemanator cu cel al cancerelor faringiene. Reprezinta tumori extrem de limfofile, riscul metastazelor ganglionare fiind ridicat la aceasta categorie de tumori: 15% pentru T1, 20% pentru T2, 35% pentru T3 si 75% pentru T4, riscul crescand cand, din punct de vedere histopatologic, avem de a face cu o tumora slab diferentiata. Valoarea tratamentului radioterapic, de prima intentie, este inferioara tratamentului chirurgical conservator, sub raportul sigurantei oncologice, dar superioara sub aspectul rezultatelor functionale. Volumul tumoral joaca un rol preponderent in indicatia terapeutica. Pentru leziunile T2 supraglotice, un volum tumoral de peste 4 cm3 este predictiv sub aspectul riscului de recidiva locala, indiferent de doza de radiatie administrata. Din aceasta cauza radioterapia, ca tratament de prima intentie, este limitata la leziunile superficiale sau burjonate ale margelei si a fetei laringiene a epiglotei.
Tarnovski (1997) subliniaza rolul oxigenarii tisulare in raspunsul la radioterapie al tumorilor epiteliului scuamos supraglotic. Intr-un studiu ce se adreseaza unui numar de 847 de tumori supraglotice, s-a putut stabili o corelatie directa intre nivelul de hemoglobina din cursul tratamentului si de la sfarsitul lui si controlul tumoral local. Impactul oxigenului asupra tratamentului radioterapic al cancerelor scuamoase ale tractului aero-digestiv superior a fost demonstrat inca din anii 1950 de catre Grey si colaboratorii. Radiatiile depind de oxigen pentru a putea crea radicali liberi ai oxigenului care sa duca la distrugerea ADN-ului (una din cele doua cai de actiune ale radiatiilor asupra celulelor tumoralE) si in acest fel, la moartea celulei neoplazice.
In cazul radioterapiei exclusive, dozele administrate la nivelul tumorii primitive si al ariilor ganglionare invadate sunt de 65-70 Gy cu fractionare si etalare clasica sau doze de 70-80 Gy in regim de hiperfractionare (2 doze zilnice de 1,25-2 Gy pe zi, timp de 5 zile pe saptamanA).
Volumul tinta ganglionar este tratat prin aceleasi porti de intrare pana la doza de toleranta medulara (45 GY) si apoi cu electroni de energie inalta pana la atingerea dozei totale prescrise. Pe principala serie nord-americana controlul local al cancerelor supraglotice, obtinut exclusiv prin iradiere, a fost de 76%.
Spirano si Ferrario (1999), pe un lot de 100 cancere supraglotice tratate exclusiv prin radioterapie, au raportat o supravietuire la 5 ani, fara boala, de 76,4%. 31 de pacienti au prezentat o persistenta sau o recidiva a maladiei: 23 pentru T, 3 pentru N, iar 5 simultan pentru T si N. 18 din cei 23 de pacienti prezentand recidiva pentru T, au fost supusi chirurgiei de salvare care a constat in laringectomie totala si a fost incununata de succes in 15 cazuri. Un singur pacient din cei 3 cu recidiva pentru N a fost operat, dar fara succes. Trei din cei cinci pacienti cu recidiva pentru T si N, tratati chirurgical prin laringectomie totala si limfadenectomie, au decedat.
Patru pacienti au prezentat metastaze (toate pulmonarE), in timp ce 6 pacienti au prezentat o a doua tumora primitiva. Lotul care a beneficiat de radioterapie hiperfractionata, cu reducerea timpului global de tratament la 50 de zile, a avut o evolutie mult mai favorabila comparativ cu lotul cu fractionare si etalare clasica, supravietuirea fiind de peste 80%, valori similare cu cele obtinute prin chirurgie.
Hansen si Overgaard (1994), studiind un numar de peste 200 de pacienti cu cancer supraglotic care au fost tratati prin iradiere, in Danemarca, folosind ca tratament primar radioterapia, au evidentiat ca fiind cei mai importanti factori prognostici:
. durata tratamentului (cu cat aceasta este mai scurta cu atat controlul loco-regional si durata de supravietuire sunt mai bunE);
. starea ganglionilor limfatici (statusul N fiind mult mai semnificativ decat incadrarea T a tumorii si stadialitatea afectiunii sub aspectul prognosticului acesteiA).

Reiradierea in caz de recidiva tumorala sau a doua localizare in teritoriul iradiat

Recidivele locoregionale in cazul cancerului de laringe, prealabil iradiat, pun dificile probleme terapeutice deseori cu prognostic redutabil.
Chirurgia de salvare, care constituie abordul de electie, nu este intotdeauna realizabila datorita extensiei tumorale si a starii generale a pacientului.
Chirurgia a facut in ultimii 20 de ani progrese remarcabile, in special prin aparitia lambourilor, a microchirurgiei si a noilor tehnici de reconstructie. Supravietuirea specifica la 5 ani variaza, in situatia recurgerii la chirurgia de salvare, intre 10 si 63%, in functie de locul aparitiei recidivei. Supravietuirea globala la 5 ani se situeaza intre 39 si 57% in functie de tipul recidivei si de intervalul dintre primul tratament si momentul aparitiei recidivei. In situatia imposibilitatii recurgerii la chirurgia de salvare, tratamentul standard este reprezentat de chimioterapia paleativa, in conditiile in care pacientul nu mai poate fi considerat vindecabil.
Monochimioterapia da o rata de raspuns intre 10 si 41%, cu o mediana a supravietuirii ce nu depaseste 6 luni. Polichimioterapia duce la o crestere a ratei de raspuns tumoral, dar nu are nici un efect in ceea ce priveste rata de supravietuire.
Ca urmare a rezultatelor deplorabile ale chimioterapiei paleative, s-a incercat in ultimii ani recurgerea la reiradiere pe cale transcutanata asociata sau nu cu chimioterapia.
Modalitatile de iradiere variaza in functie de diferitele protocoale utilizate, dar respecta intotdeauna o serie de criterii: limitarea iradierii la tumora macroscopica, cu o limita de siguranta de 1,5-2 cm, administrarea unei doze de sub 50 Gy in regiunile adiacente maduvei spinarii ca si abtinerea de la iradiere a zonelor ganglionare neinvadate. Dupa datele din literatura, raspunsul complet se obtine in 60-67% din cazuri, cu o rata de raspuns partial de 7-27%. Controlul local este obtinut in 15-37% din cazuri, cu o supravietuire la 5 ani ce se situeaza intre 17-20%. Aceste rezultate sunt insa grevate de riscul ridicat al complicatiilor severe induse de demersul terapeutic care se situeaza intre 9 si 37%.
Factorii prognostici ai controlului local sunt reprezentati de doza administrata, care ar trebui sa fie in mod ideal de 60 Gy, intervalul dintre primul tratament si tratamentul prin reiradiere al recidivei, care trebuie sa fie de peste un an (in mod ideal de 2 anI). Prognosticul reiradierii unei a doua localizari neoplazice este mult mai favorabil decat in cazul reiradierii unei recidive. Prognosticul complicatiilor este in relatie directa cu volumul tinta al reiradierii.
In scopul obtinerii unei eficacitatii crescute se poate folosi radiochimioterapia concomitenta cu modificarea fractionarii dozelor de radioterapie in scopul scaderii toxicitatii actului terapeutic. Dintre diferitele protocoale utilizate, cel mai eficace sub aspectul rezultatului terapeutic si al reducerii efectelor secundare, s-a dovedit a fi protocolul Vokes (ChicagO) care utilizeaza reiradierea cu faza de repaus (split coursE).
Este vorba de o iradiere cu o fractionare de 2 Gy/zi, pe parcursul a 5 zile (10 GY), urmata de 9 zile de repaos. Ciclul este reluat de 6 ori pentru a se atinge o doza cumulata de 60 Gy (12 saptamani de tratamenT).
Chimioterapia asociata este reprezentata de 5-F.U. (5-fluoro-uraciL) administrat in bolus, 300-800 mg/m2/zi, timp de 5 zile, asociata cu hidroxiuree 1,5-2 g/zi, per os timp de 5 zile.
Intr-o serie de 169 de pacienti ai institutului Gustave-Roussy pe care s-a facut analiza mai multor protocoale de iradiere, protocolul Vokes a asigurat 11% supravietuitori de lunga durata, in conditiile in care reiradierea, in absenta chimioterapiei asociate, a dat o supravietuire de lunga durata de 3%, iar in lotul de reiradiere cu polichimioterapie (5 F.U. - Mitomycina - CisplatiN) nu a existat nici un supravietuitor de lunga durata, cu ajutorul protocolului Vokes realizandu-se o mediana a supravietuirii de 20 de luni.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor