La ora actuala este clar stabilit ca aparitia unui cancer reprezinta un eveniment multifactorial care rezulta din interactiunea dintre celulele unui individ si mediu. Cu toate acestea, cancerul este o maladie a ADN-ului celular dat fiind ca alterarile patrimoniului genetic al celulelor canceroase stau la baza distrugerii homeostaziei celulare si a proliferarii celulare necontrolate care caracterizeaza genotipul cancerului.
O singura mutatie este insuficienta pentru a transforma o celula tipica sanatoasa intr-o celula canceroasa care sa sufere o proliferare nelimitata.
Se estimeaza ca pentru a transforma o celula normala in una canceroasa trebuie sa se produca intre trei si sapte evenimente genetice controlabile, fiecare cu o probabilitate de producere redusa si care, prin sumarea lor sa asigure progresia tumorala, ceea ce presupune un interval lung de timp intre evenimentul cauzal si aparitia bolii, in cazul cancerului de laringe un interval de 10 - 20 de ani de abuz de tutun.
In timp membrii clonei mutante initiale sufera alte mutatii, ceea ce le permite sa se inmulteasca rapid si sa duca la bun sfarsit procesul de carcinogeneza.
Genele implicate in geneza cancerului se impart in trei tipuri principale:
 Oncogenele cu rol de stimulare a ciclului celular asigurand cresterea celulara si o capacitate de supravietuire celulara ridicata;
 Genele de supresie tumorala care impiedica dezvoltarea in continuare a celulelor anormale;
Oncogenele si genele supresoare tumorale gestioneaza echilibrul activare/ inhibare al cresterii celulare.
 Genele de supraveghere care sunt asociate cu detectarea si repararea anormalitatilor ADN-ului.
Oncogenele sunt dominante, pe cand genele supresoare tumorale sunt recesive, pierderea functiei lor implicand prezenta alterarilor la nivelul celor doua alele. Oncogenele nu prezinta mutatii cu transmitere ereditara, acest lucru fiind insa valabil pentru o serie de gene de supresie tumorala care induc o ereditate neoplazica cum ar fi gena APC in cazul cancerului colo-rectal sau genele BRCA-1 si BRCA-2 in cancerul de san. In cazul cancerului de laringe nu s-a putut evidentia prezenta unui defect genetic cu transmitere ereditara. Fara a fi specifica, s-a observat o frecventa mai ridicata a cancerelor de cai aero-digestive superioare la pacientii cu sindrom Li-Fraumeni (generat de o mutatie a genei de supresie tumorala P53 cu transmitere ereditarA) ca si la persoanele cu anemie Fanconi care prezinta defecte la nivelul genelor de supraveghere.
Corelatia dintre carcinogeneza (generarea unui canceR) si mutageneza (producerea unor schimbari in secventa ADN) este clara in ceea ce priveste carcinogenii chimici care produc schimbari locale in secventa nucleotizilor.
Daca unii carcinogeni actioneaza direct pe celulele tinta, altii in randul carora se incadreaza principalele substante carcinogenice din tutun isi manifesta aceasta actiune numai dupa ce au fost transformate in forme mai reactive printr-un proces metabolic, in particular sub actiunea unui grup de enzime intracelulare cunoscut sub numele de citocrom P450-oxidaza care reprezinta enzime de faza 1.
Acest grup de enzime ajuta, in mod normal, la transformarea toxinelor ingerate si a substantelor straine liposolubile in componenti netoxici si usor excretabili, dar acest mecanism da gres in cazul anumitor substante pe care le transforma in carcinogeni directi, cum se intampla in cazul substantelor continute in tutun.
Ulterior acesti carcinogeni sunt transformati de catre enzimele de faza 2 (in primul rand glutation-S-transferaza, N-acetil-transferazA) care le detoxifica si le transforma in substante hidrosolubile asigurand in acest fel excretia acestora. S-a observat ca nu toti marii fumat - la fel de sanatos ca restul populatiei." class="alin2">fumatori si consumatori de alcool vor dezvolta cancer de laringe, ceea ce indica faptul ca boala este o rezultanta intre actiunea substantelor toxice din mediu si o serie de factori depinzand de gazda si care ar fi genetic determinati, existand o variabilitate a sensibilitatii individuale fata de actiunea toxica a tutunului si a alcoolului.
Studii epidemiologice au aratat o aglomerare familiala a cazurilor de cancer de cai aero-digestive superioare, ceea ce arata ca exista o susceptibilitate genetica implicata in aceasta patologie.
Cooper (1995) a efectuat un studiu retrospectiv in care rudele de gradul I ale pacientilor cu cancer al cailor aero-digestive superioare au fost comparate cu rudele de gradul I ale sotiilor acestora si in care s-a aratat ca prezenta unei rude de gradul I cu antecedente de cancer al cailor aero-digestive superioare creste riscul unui individ de a dezvolta un asemenea cancer. Desi genetica joaca un rol in respectivul proces si expunerea la alcool si tutun este extrem de importanta dat fiind ca toate rudele de gradul I cu cancer al cailor aero-digestive superioare erau fumatori si consumatori de alcool.
Bongers (1996) arata ca prezenta unuia sau a mai multor membri de familie cu cancer al cailor aero-digestive superioare creste riscul pacientilor cu cancer de cap si gat de a prezenta tumori primare multiple. Si in studiul lui Bongers toti pacientii cu cancer al cailor aero-digestive superioare erau fumatori, ceea ce vine sa sugereze o susceptibilitate crescuta la carcinogenii ce pot sa induca transformarea maligna. Un studiu multicentric a fost efectuat in scopul studierii impactului instabilitatii cromozomiale induse in dezvoltarea cancerelor de cap si gat. Instabilitatea cromozomiala indusa a fost masurata de pacientii cu cancer de cap si gat si la un grup de control folosind un test de sensibilitate la mutageni. Testul evalueaza leziunile cromatidelor induse de bleomicina in limfocitele din sangele periferic in faza G2 a ciclului celular. S-a demonstrat ca sensibilitatea la mutageni a fost semnificativ crescuta la pacientii cu cancer comparativ cu grupul de control. Mai mult decat atat, s-a demonstrat ca sensibilitatea la mutageni reprezinta un factor constitutional, ea fiind legata de o serie de elemente precum fumatul, consumul de alcool si varsta.
Un tip de hipersensibilitate la mutageni in cadrul acestui test, in combinatie cu expunerea la fumat si consumul de alcool constituie un factor de risc de cancer al cailor aero-digestive superioare. Instabilitatea crescuta la mutageni a fost gasita la pacienti cu cancere tinand de influenta factorilor de mediu (cancer pulmonar, cancer de coloN), dar nu si la cei cu cancere nelegate de factori carcinogeni de mediu cum ar fi cancerul sistemului nervos central.
Carcinogenele din tutun sunt contracarate in organism de catre enzimele de metabolizare de faza 2 cu rol major in eliminarea acestor carcinogene.
Aceste enzime pot sa prezinte cateodata o actiune deleterata in situatia in care metabolitul este mai reactiv decat molecula de origine. O serie din genele care codeaza aceste enzime de metabolizare sunt polimorfe. Mostenirea unei enzime cu activitate redusa poate sa duca la o acumulare excesiva de intermediari reactionali reactivi si la scaderea capacitatii de detoxifiere. Glutation-S-Transferazele (G-S-T) formeaza o familie de izoenzime care catalizeaza conjugarea glutationului pe substraturile electrofile.
GST-M1 si respectiv GST-T1 prezinta un fenotip homozigot nul (deletia genei si absenta totala a enzimeI) la 40% si respectiv 15% din populatia caucaziana
In cancerele cailor aero-digestive superioare asocierea a doua fenotipuri nule pare sa se afle la originea unei cresteri a riscului de cancer.
In ceea ce priveste G-S-T-P1 alela salbateca (I-104)-isolencine la codonul 104 este asociata cu un risc crescut de cancer laringian in comparatie cu alela varianta (V-104)-valina la codonul 104.
Citocromul P450 1A1 metabolizeaza hidrocarburile din fumul de tutun ca benzo-a-pirena in intermediari reactionali reactivi: benzo-a-pyren-diol-epoxid. La unii indivizi a fost descrisa o hiperinductibilitate a citocromulului P450 1A1 asociata cu o crestere a actiunii lezionale a produsilor benzo-a-pyrenului asupra ADN- ului, celular avand drept consecinta o crestere a cancerelor de plamani si laringe la fumatori. Asocierea unui P450 1A1 hiperinductibil cu genotipul GST-M1 nul duce la o crestere a riscului aparitiei cancerului cailor aero-digestive superioare.
Se stie ca un consum cronic de alcool este corelat cu carcinogeneza la nivelul cailor aero-digestive superioare printr-o varietate de mecanisme si ca etanolul actioneaza asupra epiteliului producand leziuni la nivel celular.
Influenta consumului de alcool asupra riscului aparitiei cancerului poate fi datorata unor particularitati a enzimei alcool-dehidrogenaza, prezenta la nivelul epiteliului sau actiunii unor bacterii orofaringiene care transforma etanolul in acetaldehilda un posibil carcinogen al cailor aero-digestive superioare.
Polimorfismul enzimei alcooldehidrogenaza 3 (ADH 3) in pozitia Ile 349 Val reprezinta dupa Nashimoto si Pinheira (1994) un factor de risc in aparitia cancerului de cai aero-digestive superioare. In studiul lor ei gasesc un risc supraadaugat de aparitie a cancerului la indivizi cu ADH-3-AA genotip.
Mai mult decat atat, rezultatele studiului acestora au aratat un risc de patru ori mai ridicat de producere a cancerului de cai aero-digestive superioare la indivizii cu genotip ADH-3-AA in conditiile unui consum scazut de alcool si tutun.
Pentru a arata modul de instalare a alterarilor cromozomiale si genetice in celulele epiteliului laringian sub actiunea carcinogenilor se impune o rememorare a datelor privind ciclul celular.
Ciclul celular consta in cateva faze delimitate clar: prima, notata cu G1 corespunde unei cresteri a celulei si implicit a volumului acesteia. Cand celula a ajuns la o anumita dimensiune, ea intra in faza urmatoare, notata cu S, in care se produce sinteza de ADN, formandu-se un duplicat al materialului ereditar si implicit copii pentru fiecare cromozom.
In faza urmatoare, notata cu G2, replicarea materialului ereditar este controlata. Segregarea cromozomilor nu este operata daca replicarea este doar partiala sau cromozomii au fost deteriorati. Daca totul a decurs normal, cromozomii sunt separati si celulele intra in faza M, de mitoza propriu-zisa, divizandu-se in doua celule fiice.
Proteinele care controleaza ciclul celular sunt alcatuite din mai multe clase, dintre care proteinele CDK (cyclin dependent kineseS) in numar de 6, care apartin unei familii ce catalizeaza reactii indispensabile parcurgerii complete a ciclului celular. O proteina CDK nu este activata decat daca formeaza un complex cu o ciclina. Formarea unui asemenea complex este reglata pozitiv de catre concentratia de ciclina si de o fosforilare induse de CAK (CDK-activating KinasE). Ciclinele (in numar de opT) au ca rol esential activarea proteinelor CDK, formand cu acestea complexe. O anumita ciclina nu este prezenta pe toata durata ciclului, existenta sa fiind ritmata prin sinteza si hidroliza in cursul fiecarei etape din ciclurile celulare.
De exemplu ciclinele D sunt sintetizate la inceputul fazei G1 si se leaga de CDK4 si CDK6 formand complexe ce intervin in progresia fazei G1.
Proteinele CKI (Cyclin Dependent Protein Kinase InhibitoR) pot fi clasificate in doua categorii in functie de actiune:
 Familia p21 (alcatuita din p21, p27 si p57) inhiba complexele ciclina/ CDK prin legarea de acestea;
 Familia p16 (alcatuita din p16, p15, p18) intra in competitie cu ciclinele pentru legarea cu CDK.
Carcinogenii din tutun au o specificitate scazuta in privinta toxicitatii celulare ceea ce explica numeroasele alterari cromozomiale si genetice pe care le induc. Cu toate acestea anumite alterari genetice sunt recurente si indiscutabil legate de aparitia bolii canceroase.
Se poate evidentia un model de progresie moleculara in cancerul epiteliului scuamos al cailor aero-digestive superioare.
Intr-o prima etapa sub actiunea toxicelor celulare (in special a celor continutE) in fumul de tigara se realizeaza trecerea de la epiteliul normal la epiteliul displazic.

Tutun ↓ metabolizarea (posibilitatea alterarii enzimelor de metabolisM) Initieretoxice

Hiperplazie/Displazie

deletii 9p

Tintele moleculare ale deletiilor 9p si 3p sunt genele supresoare de tumori p16 (ciclin dependent Kinazo-inhibitor→CDKN2A) si Tp53 determinand inhibitia p16 si mutatii ale genei p53.
Tintele moleculare ale deletiei 17p sunt genele supresoare tumorale Tp53. Gena p53 este localizata pe bratul scurt al cromozomului 17, notat conventional cu p si una din functiile importante ale acestei gene este de a induce proteinele CKI din familia p21 ducand la blocarea ciclului celular la nivelul punctului de control G1.
Gena p53 este alterata in peste 50% din cancere reprezentand din acest punct de vedere un model ideal pentru studierea elementelor care produc mutatii genetice in cadrul procesului de carcinogeneza stabilindu-se asociatii specifice intre anumite tipuri de cancer si anumite elemente mutationale. Mutatiile afecteaza in principal functia de fixare a ADN la proteine p53. Daca in cazul majoritatii genelor de supresie tumorala alterarea genetica va duce la scaderea dramatica a procesului de supresie, in cazul genei p53 in peste 90% din cazuri, mutatiile survenite vor face din p53 un element cu functie oncogenetica. Nu numai ca mutatiile vor inactiva functia de reglare negativa a proliferarii celulare a p53, dar va avea loc o participare a p53 mutant la fenotipul transformat. La nivelul genei p53 codonii 175, 248 si 273 reprezinta trei zone de mutatie care se regasesc in toate cancerele.
In cancerele cailor aero-digestive superioare ca si in cancerul pulmonar se observa un numar redus de mutatii la nivelul codonului 175 ca si un numar important de mutatii in regiunea 158-159 cu o maxima situata la nivelul codonilor 157 si 158. Analiza evenimentelor mutagene care altereaza gena p53 in cancerul de plaman si de cai aero-digestive superioare evidentiaza o frecventa foarte ridicata a transversiilor guanina-citosina→thimina-adenina care nu apare in alte tipuri de neoplazii. Fumul de tigara contine peste 3000 de substante diferite, majoritatea cu actiune carcinogena pe animal in particular benzo-a-pyrenul. Experimental benzo-a-pyrenul formeaza legaturi cu guaninele si persistenta acestor legaturi determina transmisia G-C→T-A.
Exista mai multe argumente care indica faptul ca transversiile evidentiate la nivelul genei p53 sunt datorate carcinogenelor din tutun:
 Tratarea celulelor bronsice umane cu benzo-a-pyren induce aparitia unor legaturi specifice la nivelul codonului 157 al genei p53, regiune bogata in guanina reprezentand o zona propice formarii acestor legaturi.
 Numai in cazul cancerelor de cai aero-digestive superioare, al cancerului pulmonar si al cancerului de esofag se observa un nivel atat de ridicat de transversie G-C→T-A.
 Exista o relatie directa intre cantitatea de tigari fumate si nivelul de transversie.
 Pacientii nefumatori atinsi de aceste forme de cancer nu prezinta aceasta frecventa ridicata a transversiilor.
Cu toate acestea , studiile lui Gleich privind ARN- mesager pentru o serie de proteine CKI (p16, p21, p27) in caz de tumori laringiene nu au dat rezultate concludente.
Recent, o serie de studii privind mutatiile p53 in cazul cancerului de laringe (Zhang, Ronchetti, SarkeR) au aratat ca aceste mutatii se produc in aproximativ 1/3 din cazuri, in marea lor majoritate la nivelul exonilor 5-8, dar si in aproximativ 15% din cazuri la nivelul exonilor 4, 9 si 10 predominand transversiile GC→TA.
In toate aceste studii, desi au fost folosite modele multivariante, fumatul a fost singurul factor predictiv al mutatiilor p53.
S-a dovedit totodata ca rolul mutagen al consumului excesiv de alcool este extrem de redus in tumorogeneza laringiana.
Nu s-a putut stabili nici o legatura intre mutatiile p53 si prognosticul lezional ceea ce confirma parerea ca mutatiile p53 nu pot fi utilizate ca marker pentru prognosticul cancerului laringian.
Etapa urmatoare in carcinogeneza laringiana o reprezinta trecerea de la hiperplazie/displazie la CIS.
Promotia spre carcinogeneza este de obicei blocata prin actiuni reparatorii la nivelul ADN-ului modificat si inducerea apoptozei celulelor lezate.
Studii recente au aratat rolul esential al ceramidelor in desfasurarea procesului de apoptoza. Inducerea apoptozei poate fi initiata prin semnale precum citokinele, hormonii, expunerea la toxine sau disparitia unor factori necesari procesului de supravietuire celulara.
Factorul de necroza tumorala (TNF) - receptorul TNF ca si complexul FAS-FAS ligand reprezinta structuri moleculare fundamentale in procesul de moarte celulara programata.
Ceramidele reprezinta al doilea mesager in acest proces.
Ceramidele produse de hidroliza sfingomielinelor activeaza un ciclu care este urmat de 3 raspunsuri celulare fundamentale: reducerea gradului de proliferare celulara, inducerea diferentierii celulare si apoptoza.
Chi si Yuan (2004), intr-un studiu care s-a adresat mucoasei laringiene normale, mucoasei laringiene cu leucoplazie si leziunilor de carcinom laringian, au evidentiat o expresare viguroasa a ceramidei la nivelul mucoasei normale, un nivel mediu de expresie in caz de carcinom laringian.
Rezultate similare au fost de altfel obtinute si in cancerul de san si de colon.

Promotie

Actiuni reparatorii

Apoptoza

Deletii 9p, 17p, 3p

Amplificarea 11q 13

In trecerea de la displazie la CIS sub aspectul modificarilor genetice, un rol esential il joaca amplificarea 11q13, care se alatura perturbarilor genetice deja existente in faza anterioara.
11q13 regleaza expresia ciclinei D1 (ce poseda un rol major in reglarea tranzitiei din faza celulara G1→S prin fosforilarea proteinei RB).
Proteina RB se afla sub controlul familiei ciclina - CDK (ciclina - ciclin dependent kinazA). Amplificarea 11q duce la supraexpresia ciclinei D1 cu angajarea celulei in ciclul celular chiar si in absenta unui mitogen.
Nakashima a folosit inhibitia antisens a ciclinei D1 in cancerul cailor aero-digestive sperioare evidentiind faptul ca o supraexpresie a ciclinei D1 este esentiala in cresterea si comportamentul biologic al acestor cancere.
Faza urmatoare de progresie a procesului carcinogenetic se realizeaza prin invazia si depasirea membranei bazale a epiteliului si trecerea de la CIS la carcinom invaziv. Pe langa leziunile genetice deja existente s-au mai evidentiat deletii la nivelul 10q, 18q si 8p.
In plus, tesuturile tumorale sunt capabile sa se autopromoveze prin expresia crescuta a unor factori de crestere ce actioneaza autocrin si paracrin si care induc modificari la nivelul tesuturilor interstitiale si promovarea procesului de neoangiogeneza.

Progresie

Deletii 9p, 17p, 3p,
Deletii 10q, 18q,8p
Amplificare 11q 13

Yoo si Washington au creat un model in vitro pentru studiul progresiei tumorale in cancerele epiteliului scuamos a tractului aero-digestiv superior.
Celulele normale ale mucoasei bucale au fost imortalizate cu HPV pentru a forma celule IHGK (imortal human gingival keratinocitE), celule care din punct de vedere fenotipic prezinta caracterele unei displazii severe. Celulele IHGK au fost tratate cu un carcinogen care se gaseste in tutun NNK, 4-[metilnitrozamino]-1-[3pyridil]-1 butanone, in urma acestei proceduri celulele IHGK transformandu-se in celule IHGKN care fenotipic prezentau aspectele celulei canceroase.
Au fost determinate rata de crestere celulara, fazele ciclului celular, expresia reglatorilor ciclului celular si expresia factorului de crestere vascular endotelial in scopul identificarii modificarilor angiogenezei si a reglarii ciclului celular pe masura ce celulele preneoplazice progreseaza catre cancer. Daca proportia celulelor G0/G1 a fost similara in cele doua culturi, o proportie mult mai mare de celule IHGKN, respectiv cu 40%, a fost gasita in faza G2/M comparativ cu celulele IHGK. Celulele IHGKN au prezentat un nivel de expresie extrem de ridicat al factorului vascular de crestere endoteliala.
Factorul vascular de crestere endoteliala este un promotor si un marker al angiogenezei care determina cresterea permeabilitatii vasculare ca si cresterea celulelor endoteliale, migratia si diferentierea.
Angiogeneza, formarea de vase sanguine noi in zona peritumorala determina cresterea rapida a tumorii prin aport crescut de oxigen si nutrienti.
Supraexpresia factorului vascular de crestere endoteliala este esentiala in progresia multor cancere, inclusiv a cancerelor epiteliului scuamos al cailor aero-digestive superioare. Expresia factorului vascular se produce relativ tarziu in progresia tumorala si este in corelatie cu capacitatea tumorii de a creste agresiv si de a metastaza reprezentand un stadiu final al procesului de carcinogeneza si extensie tumorala.
Un rol extrem de important il joaca proteinele si factorii de crestere expresati de tesutul tumoral si care contribuie la controlul de catre celula neoplazica a mediului sau inconjurator. Dintre acestia, un rol important il joaca factorul transformant de crestere α si factorul de crestere epidermal.
Pierderea colagenului VII de la nivelul membranei bazale si pierderea proteinei de ancorare E-caderina de la nivelul suprafetei membranei celulare joaca de asemenea un rol important in procesul de invazie tumorala si au fost folosite pentru predictia potentialului invaziv si metastazant al tumorii in cancerele epiteliului scuamos de cap si gat ( Solesiotis, 2000).

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor