In perioada in care Crile descria disectia cervicala, Paul Erlich sugera ca germeni "aberanti", termen pe care l-a folosit pentru a descrie tumorile incipiente, apar cu o frecventa mult mai ridicata decat incidenta tumorilor evidentiabile clinic si a presupus ca aceste tumori incipiente sunt detectate si distruse de organism printr-un mecanism necunoscut.
Cazuta la vremea ei in desuetudine, teoria a fost reluata pe o noua spirala a cunoasterii prin elaborarea in anii 1970 de catre Burnet si Thomas a teoriei "supravegherii imunitare". Teoria "supravegherii imunitare" este ilustrata de cazurile rare, dar stiintific validate de vindecare totala a bolii canceroase, situatii de exceptie in care sistemul imunitar joaca un rol fundamental.
Experienta ne-a demonstrat ca, de foarte multe ori, o stare precanceroasa sau un proces canceros cu evolutie lenta se dezvolta si se generalizeaza rapid in urma unui stress care deprima mecanismele apararii imunitare.
In practica noastra am avut numeroase cazuri in care cancerul cailor aero-digestive superioare s-a manifestat clinic consecutiv unor evenimente care au marcat profund pacientul: decesul unui membru apropiat al familiei, detentie etc. O anamneza bine condusa evidentiaza de regula la bolnavul diagnosticat cu cancer prezenta acestor conditii favorizante.
Desi in mod natural mecanismele imunitare ar trebui sa ofere protectia organismului fata de "non-self" sau "selful alterat" de regula la pacientii cu tumori maligne, inclusiv la cei cu tumori ale cailor aero-digestive superioare se constata insuficienta mecanismelor de aparare, atat locale, cat si generale.
Mecanismele imunitare care actioaneaza la nivelul organismului prezinta o componenta innascuta si una dobandita. In cadrul componentei innascute actioneaza celulele NK (natural killeR) ce sunt reprezentate de limfocite granulare mari (circa 15% din totalitatea limfocitelor sanghinE) lipsite de receptori antigenici tipici, dar posedand in schimb receptori lecitin-like si insulin-like si care participa la distrugerea celulelor non-self din organism.
In cadrul componentei imunitare innascute, un rol esential este jucat de monocite-macrofage, monocitele trecand prin diapedeza din vas in tesuturi unde, ajungand la nivelul zonei de injurie tisulara isi manifesta actiunea pe doua cai: clasica si alternativa.
Stimularea caii clasice este realizata de o multitudine de mediatori nespecifici ai procesului inflamator ca si de catre stimulii asociati agresiunii tisulare precum hipoxia, lezarea matricii extracelulare si citokine precum interferonul γ (INF-γ).
Stimularea clasica determina inducerea unui fenotip celular asociat cu inducerea apoptozei celulelor stromale, distrugerea de catre proteaze a matricei extracelulare si fagocitarea elementelor distruse prin aceasta devenind celule prezentatoare de antigen, element esential pentru punerea in miscare a mecanismului imunitatii dobandite, realizate prin intermediul limfocitelor T si B.
Calea alternativa indusa de actiunea a o serie de citokine precum IL-4, IL-10, IL-13 si TGF-β induce un fenotip celular implicat mai putin in distructie si mai mult in stimularea si coordonarea proceselor reparatorii realizata prin secretia de fibronectina, transglutaminase, citokine (TGF-α si TNF-α), anumiti factori de crestere (b FGF) ducand la instituirea unei stari biologice locale caracterizata printr-un raspuns imun celular imediat redus, prin apoptoza redusa ca si prin promovarea angiogenezei, stare caracteristica inflamatiilore cronice.
Acest tip de inflamtie cronica este adesea evidentiabil la nivelul tumorilor neoplazice si se considera ca monocitele care sufera calea de activare alternativa pot contribui la dezvoltarea procesului de carcinogeneza.
In cadrul celulelor prezentatoare de antigen un rol esential este jucat de celulele dendritice, care au fost de curand puse in evidenta si care se gasesc la nivelul tesuturilor ca celule imature ingloband proteinele inconjuratoare prin pinocitoza si ulterior prin prelucrarea acestora prezentandu-le la suprafata celulelor sub forma complexelor majore de histocompatibilitate suferind, in acelasi timp, un proces de migratiune celulara de la nivelul tesuturilor la ganglionii limfatici, sesizand sub aspect imunitar celulele limfocitare T care ajung la nivelul leziunii si care incearca sa distruga celulele neoplazice.
Raspunsul imunitar dobandit se obtine prin activarea de catre macrofage si celulele dendritice a limfocitelor B si T cu persistenta memoriei imunitare si amplificarea raspunsului imunitar si a eliberarii si acumularii tisulare a anticorpilor si a celulelor T.
Actiunea principala a limfocitelor B este legata de secretia de anticorpi. In ceea ce priveste cancerele cailor aero-digestive superioare, doua clase de imunoglobuline par a fi interesate in relatia dintre tumora si gazda. Sistemul IgA pare sa exercite o actiune inhibitorie asupra capacitatii sistemului celular imun de a distruge tumora, in timp ce sistemul IgE pare sa exercite o actiune favorabila in apararea gazdei.
Sistemul IgA pare a fi un mecanism de autoreglare si de autocontrol care s-a dezvoltat in scopul de a proteja gazda de propriul sau sistem imunitar.
Nivele crescute de IgA, in anumite situatii, pot impiedica gazda sa actioneze impotriva antigenelor straine precum celulele neoplazice.
Un nivel crescut al IgA a fost evidentiat la pacientii cu leziuni precanceroase a laringelui (Gierek, 1979) ca si la pacientii cu cancere de cap si gat. De asemenea, s-a evidentiat ca nivelele ridicate de IgA la pacientii cu cancere de cap si gat reprezinta un indicator de pronostic nefavorabil. Nivelul IgA este ridicat in cazul hepatopatiilor alcoolice, situatie frecvent intalnita la pacientii cu cancere de cai aero-digestive superioare.
De asemenea, malnutritia se asociaza cu valori crescute ale IgA. S-a observat ca nivelul seric al IgA ca si nivelul complexelor imune creste odata cu varsta. Mai multi autori au sugerat ca sistemul biologic al IgE poate reprezenta unul din mijloacele de aparare a organismului impotriva bolii neoplazice.
Pacientii cu cancere de cap-gat la care se evidentiaza un nivel seric ridicat al IgE prezinta un pronostic mult mai favorabil (Katz, 1983).
Lal si Singh (1988) au evaluat nivelul IgE la un lot de 50 de pacienti cu cancere ale epiteliului scuamos de cap si gat si au evidentiat o crestere semnificativa a valorii acestor imunoglobuline.
Celulele T legate de imunitatea tisulara se impart in celule T helper si celule T citotoxice asigurand modularea raspunsului imunitar si apararea la nivel tisular in fata agresiunii non-selfului si a selfului modificat.
Cu toate acestea, tumorile maligne, inclusiv cancerele cailor aero-digestive superioare dezvolta o serie de mecanisme care le ajuta sa eludeze efectele supravegherii imunologice antitumorale.
Majoritatea antigenilor nu sunt capabili prin ei insisi de a declansa reactia imuna, reactie care este declansata de un al doilea semnal denumit semnal de pericol. Sub aspect evolutiv, organismul uman si-a dezvoltat abilitatea de a prezenta un raspuns imunitar eficient la agresiuni altele decat procesul neoplazic, precum traumatismul sau infectia, sistemul imunitar fiind stimulat nu de antigen, ci de endotoxine si de substantele eliberate de celule apoptozice sau lizate, cu alte cuvinte raspunsul imunitar se produce ca urmare a reactiei inflamatorii care, in acest caz reprezinta asa zisul semnal de pericol.
Ori multe din tumorile canceroase nu prezinta aspecte inflamatorii si moartea celulara nu reprezinta o componenta histologic majora la nivelul acestora, situatie in care, in absenta "semnalului de pericol" de la nivelul tumorii, sistemul imunitar ignora procesul neoplazic.
O situatie particulara o reprezinta faptul ca tumorile cailor aero-digestive superioare prezinta absenta antigenilor asociati tumorii sau acesti antigeni sunt exprimati de o maniera extrem de redusa.
Secretia de molecule HLA solubile (s HLA) ca si de FAS-ligand solubil, care se produce in cazul unor tumori canceroase, induce apoptoza celulelor T si NK din circulatia sanghina. Fas-Ligand solubil induce apoptoza limfocitelor in vitro si probabil ca este responsabil de procentul ridicat al apoptozei limfocitelor T si a celulelor dendritice la pacientii cu cancer.
De asemenea, celulele canceroase elaboreaza o serie de substante ce induc apoptoza limfocitara: EMAP II (epithelial monocite activating peptide II) factorul transformant de crestere β, IL-10, VEGF, care toate prezinta efecte imunosupresive.
Din aceasta cauza pacientii cu cancer prezinta o imunodeficienta sistemica centrata pe prezenta tumorii.
Desi tumora este frecvent infiltrata de celule dendritice si limfocite T, celulele NK lipsesc de regula de la nivelul tumorii, iar limfocitele prezinta o scadere a functionalitatii mult mai exprimata la cele de la nivelul situsului tumoral. De asemenea, se observa infiltrarea tumorala de catre macrofage asociate tumorii care secreta molecule ce inhiba apararea in situ a gazdei, producand, in acelasi timp, factori de promovare a cresterii tumorale.
Se observa adesea un numar redus de celule dendritice, element fundamental in cadrul celulelor prezentatoare de antigen la nivelul sitului tumoral, element asociat cu scaderea supravietuirii pacientului.
Numarul celulelor dendritice circulante este de asemenea redus si se constata totodata o scadere a capacitatii functionale a acestora. Aceasta scadere poate fi rezultatul producerii de VEGF de catre tesutul tumoral si efectului acesteia mediat de citokine asupra formarii si activarii celulelor dendritice.
Relatia dintre procesele imunitare si terapia anticanceroasa este departe de a fi un proces univoc. Toate modalitatile conventionale de terapie in cancerul de laringe sunt prin ele insele imunosupresoare. Efectele imunodepresive postoperatorii (care au fost evaluate la interventii cu o durata de aproximativ 4 orE) se mentin timp de 1-3 saptamani. Efectele iradierii terapeutice sunt mult mai prelungite, unii autori sustinand ca au gasit imunodepresie chiar si la 11 ani de la iradiere. Aceasta imunodepresie de lunga durata poate avea relevanta in dezvoltarea unor tumori maligne primare metacrone in cazul cancerelor cailor aero-digestive superioare care au fost supuse la iradiere terapeutica.
Pe de alta parte, istoric s-au facut numeroase incercari de a influenta in sensul cresterii raspunsului imunitar general la pacientii cu cancer prin imunoterapie nespecifica. In anul 1890, William Coley, un chirurg din New York a observat vindecarea cancerului unui pacient dupa doua atacuri de erizipel. Coley a injectat la peste 900 de pacienti cu cancer culturi de streptococ (care i-au fost oferite de Robert KocH) si a obtinut conform afirmatiilor sale vindecari in circa 10% din cazuri.
Riscurile potentiale ale metodei terapeutice ca si rezultatele modeste obtinute au dus la abandonarea acesteia.
In acelasi scop a fost folosit BCG ca adjuvant al terapiilor clasice, rezultatele fiind incurajatoare. La randul nostru, am folosit ca stimulent imunitar nespecific produsul Cantastin al Institutului Cantacuzino, rezultatele fiind favorabile, desi nu s-a efectuat o evaluare stiintifica riguroasa a acestora.
Recent au fost obtinute rezultate incurajatoare bazate pe utilizarea terapeutica a IL-2, o citokina cu actiune antitumorala indirecta care poate sa interfere cu cresterea neoplazica datorita activitatii sale exprimate de stimulare a diverselor componente efectorii a sistemului imunitar, in special celulele NK si limfocitele T.
Experimental, administrarea de IL-2 pe modelul animal, a evidentiat o regresie tumorala clara. Protocoalele clinice bazate pe tratamentul loco-regional cu IL-2 la pacientii cu diferite tipuri de tumori, inclusiv cele ale cailor aero-digestive superioare a dus la identificarea unor cai terapeutice in ceea ce priveste controlul acestor tumori.
La ora actuala putem afirma ca, daca in cadrul bolii canceroase, pacientul prezentand un cancer tratat al cailor aero-digestive superioare prezinta un risc anual de 4% de a dezvolta un al doilea cancer la nivelul acestei regiuni datorita mecanismului comun de carcinogeneza ca si datorita particularitatilor imunitare (preexistente sau dobanditE), un pacient care a fost tratat pentru cancer de laringe poate prezenta mult mai frecvent decat populatia generala un al doilea cancer care sa nu fie neaparat situat la nivelul cailor aero-digestive superioare.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor