Chimioterapia a fost folosita in abordul complex al cancerului epiteliului scuamos al cailor aero-digestive superioare incepand din al cincilea deceniu al secolului trecut ca terapie paleativa in cancerele recurente si metastatice. Istoria medicinii consemneaza faptul ca unul din primii agenti citotoxici experimentali folositi in tratamentul tumorilor solide a fost utilizat la un cancer recurent naso-faringian care afecta o legenda a base-ball-ului american - Babe Ruth. Dupa ce a fost supus terapiei de iradiere si a prezentat evidentele unei boli persistente, acestuia i s-au administrat injectii zilnice de teropterin un precursor al antagonistilor acidului folic. Rezultatul obtinut a fost spectaculos cu disparitia durerilor faciale, o crestere in greutate cu 9 kg si o imbunatatire a starii psihice. De asemenea, administrarea de teropterina a dus la scaderea necesarului de analgezice, masa tumorala cervicala a disparut complet si s-a observat o imbunatatire la inghitit si in ceea ce priveste calitatea vocii. Din pacate, acest raspuns a fost temporar si simptomatologia a revenit treptat la cateva luni de la administrare, cu putin inainte de moartea survenita in august 1948. Dupa cum a aratat si raspunsul terapeutic al unuia din primii pacienti ai chimioterapiei paleative, ea poate oferi un beneficiu de scurta durata sub raportul acuzelor bolnavului, dar potentialul ei curativ este extrem de redus sau chiar absent.
In ultimii 10-15 ani au aparut numeroase trialuri clinice care incorporeaza chimioterapia si radioterapia comparativ cu radioterapia ca tratament unic in cazul carcinoamelor neoperabile dupa cum folosirea chimioterapiei ca tratament de inductie permite la ora actuala in stadiile tumorale avansate selectia cazurilor in care putem incerca tratamentul conservator cu pastrarea pe loc a laringelui si a functiilor sale.

La ora actuala exista patru indicatii ale chimioterapiei in cancerul laringian:
1. tratamentul cancerelor laringiene recidivate sau metastatice
2. chimioterapia neo-adjuvanta sau de inductie - urmareste reducerea volumului tumoral si/sau a stadialitatii afectiunii inaintea tratamentului loco-regional
3. chimioterapia asociata cu radioterapia - urmareste cresterea sensibilitatii tumorale la efectele iradierii
4. chimioterapia adjuvanta sau de mentinere - urmareste sterilizarea metastazelor oculte ramase dupa chirurgie sau radioterapie.

1. Chimioterapia in cazul cancerelor laringiene recidivate sau a metastazelor
Un pacient cu recidiva locala care nu mai este accesibila unui tratament curativ sau prezentand o evolutie metastatica are o sansa de supravietuire in medie de 4-6 luni cu simptomatologie invalidanta (durere, disfagie, denutritie, dispnee, hemoragiE). In situatia in care recidiva este inoperabila si survine pe un teritoriu care a fost in prealabil iradiat, singura posibilitate terapeutica in afara tratamentelor simptomatice o reprezinta chimioterapia paliativa.
Incepand din anii 1960, o serie de substante chimioterapice au inceput sa fie folosite in tratamentul cancerelor din sfera ORL, tratamentul fiind in aceasta perioada un tratament monochimioterapic, bazat pe capacitatea acestor substante de a distruge tesuturile tumorale.
Conform criteriilor O.M.S. de apreciere a eficientei raspunsului la chimioterapie raspunsul complet (RC) presupune disparitia aspectelor palpabile sau vizibile de boala cu absenta bolii microscopice reziduale la biopsie.
Raspunsul partial (RP) a fost definit ca regresia tumorala de peste 50% din volumul initial.
Raspunsul absent (RA) a fost definit ca regresie tumorala de sub 50%, boala stabila sau progresia bolii.
Cazurile cu raspuns complet si raspuns partial se incadreaza in categoria celor cu raspuns obiectiv, in functie de care este apreciata eficienta agentului chimioterapeutic.

Rata de raspuns obiectiv al principalelor citotoxice utilizate in monoterapia recidivelor/metastazelor cancerului laringian

Raspuns obiectiv %

Methotrexat 10 - 30

Cisplatin( CDDP) 30 - 46

Carboplatin 20 - 30

Isofosfamida 25

5 Fluorouracil (5 FU) 10 - 20

Bleomicina 15 - 25

Din pacate aportul chimioterapiei ramane modest si nu modifica supravietuirea globala a pacientilor. In afara unui rol psihologic indiscutabil (unii autori o caracterizeaza ca "tratament de compasiune"), chimioterapia ar putea avea un rol antalgic si sa amelioreze anumite simptome, in mod teoretic putand sa amelioreze calitatea vietii. Pe de alta parte nu trebuie uitate efectele toxice legate de utilizarea chimioterapicelor.
Astfel 5 FU prezinta toxicitate mucoasa, toxicitate hematologica si digestiva moderata. De asemenea, cateodata apar la folosirea lui probleme cardiace de tipul angorului sau al infarctului miocardic.
Administrarea cisplatinului se insoteste de aparitia unor fenomene emetice ca si de o toxicitate renala acuta care impune la utilizarea lui hiperhidratarea (cel putin 2 l/m2) si fortarea diurezei cu manitol. Toxicitatea renala cronica si neuropatiile periferice dozo-cumulative impun cateodata oprirea tratamentului.
Methotrexatul prezinta toxicitate mucoasa si o toxicitate moderata renala si hematologica. Methotrexatul prezinta dintre toate chimioterapicele utilizate in chimioterapia paleativa a cancerului laringian cel mai bun raport toxicitate/eficacitate si administrat saptamanal in doza de 40- 50 mg/m2 este considerat ca fiind chimioterapicul paleativ de referinta.
De la inceputul anilor 1980 a inceput sa fie folosita polichimioterapia, cu o rata de raspuns obiectiv mai ridicata decat in cazul monochimioterapiei, cea mai folosita fiind asocierea 5 FU/CDDP (protocolul Al-SarraF), 5 FU fiind administrat in perfuzie continua timp de 5 zile, iar cisplatina in perfuzie timp de o ora in ziua intai sau a doua a protocolului si in care rata raspunsului obiectiv se situeaza in jur de 35%. Cu toate acestea, media supravietuirii ramane in jur de 6 luni. Dat fiind ca nu influenteaza supravietuirea, ratiunea administrarii chimioterapiei paleative trebuie judecata in termeni de ameliorare a simptomelor bolii. Intre putinele lucrari care abordeaza problema sub acest unghi se afla studiul lui Bory care a studiat pe un lot de 56 de pacienti cu cancere depasite ale cailor aero-digestive superioare si carora le-a fost administrata polichimioterapia paleativa dupa protocolul Al-Sarraf, impactul chimioterapiei asupra calitatii vietii.
Fonatia s-a ameliorat la 16% din pacienti si s-a agravat la 23%, iar alimentatia s-a ameliorat la 35% si s-a agravat la 40%. Dispneea s-a ameliorat la 10% si s-a agravat la 24%, pe cand durerea s-a ameliorat la 33% si s-a agravat la 42%.
In caz de recidiva, chimioterapia care reprezinta un tratament pur paleativ nu trebuie administrata in mod sistematic, ci rezervata numai acelor situatii in care pacientii cer, in mod expres, un tratament, iar starea lor generala este satisfacatoare. Nu trebuie uitat ca exista si alte metode paleative prin care putem asista si imbunatati calitatea vietii pacientului: administrarea de antalgice, sustinerea starii de nutritie, administrarea de aerosoli, corticoterapia, dezobstructia laser, traheotomia. In ultimul timp pentru cazuri bine selectionate a fost propusa in tratamentul recidivelor locale in teritoriu iradiat, reiradierea cuplata cu o chimioterapie concomitenta, tehnica si rezultatele fiind prezentate la capitolul radioterapie.
Chimioterapia paleativa, in caz de metastaze, ridica aceleasi probleme ca in recidiva locala. Evolutia metastazelor este imprevizibila uneori, evolutia fiind extrem de lenta si fara a avea expresie clinica.
Eficacitatea chimioterapiei in caz de metastaze este total nesatisfacatoare, procentul raspunsului obiectiv la chimioterapie este de 15- 40% in cele mai optimiste statistici, iar durata medie a raspunsului este de sub 4 luni in situatia unei toxicitati remarcabile a drogurilor folosite.

2. Chimioterapia neoadjuvanta sau de inductie
Pentru pacientii cu forme avansate de cancer laringian (stadiul III si IV) tratati prin chirurgie si radioterapie (formele operabilE) sau prin radioterapie ca atare (formele neoperabilE) controlul local este obtinut in mai putin de 30% din cazuri.
In anii 1980, odata cu introducerea protocolului de administrare chimioterapica Al-Sharraf, s-a experimentat administrarea chimioterapiei inaintea tratamentului local.
Doua fapte de observatie au contribuit la recurgerea la acest demers terapeutic:
. rata de supravietuire redusa dupa tratamentul local al stadiilor III si IV;
. la acest grup de pacienti chimioterapia prezinta un nivel de activitate mult mai ridicat decat in caz de boala recidivanta/metastatica cu o rata de raspunsuri obiective intre 80% si 100% dintre care 20-50% raspunsuri clinic complete si aproximativ 30% raspunsuri histologic complete.
Inceputul a fost facut de Jacobs in 1987 care a administrat unui lot de 30 de pacienti cu cancer de laringe chimioterapie dupa protocolul Al-Sharraf, in 13 cazuri obtinand raspuns complet, tratamentul ulterior fiind constituit din radioterapia definitiva, iar 17 pacienti nu au prezentat raspuns complet la chimioterapie si au fost ulterior tratati prin laringectomie urmata de iradiere.
Supravietuirea la 5 ani pentru intregul grup a fost de 44%, pe cand in lotul cu raspuns complet la chimioterapie, urmat de iradiere, supravietuirea a fost de 59%. In urma acestui succes s-a nascut ideea aplicarii unei strategii de prezervare anatomica si functionala a laringelui prin realizarea selectiei pacientilor cu cancer de laringe stadiul III si IV a caror afectiune primara raspunde favorabil la chimioterapie de inductie si care pot fi controlati exclusiv prin radioterapie.
Avantajele teoretice ale chimioterapiei de inductie ar fi:
 un grad ridicat de patrundere a drogului citotoxic la nivelul tumorii datorita vascularizatiei intacte;
 starea de nutritie ca si starea biologica generala a pacientului de mai buna calitate inaintea demersului radiologic sau chirurgical creste toleranta biologica a pacientului la chimioterapie;
 reducerea numarului de celule hipoxice duce la un control local imbunatatit obtinut prin radioterapie;
 terapia sistemica se adreseaza bolii micrometastatice scazand incidenta metastazelor la distanta.
Pastrarea fonatiei la pacientii care ar fi urmat sa fie supusi la laringectomie totala in scop terapeutic pentru cancere glotice si supraglotice a fost scopul Programului de studiu cooperativ al Administratiei Veteranilor initiat in 1985 si ale carui rezultate au fost publicate in 1991, fiind primul trial randomizat pe un mare numar de cazuri.
Pacientii cu cancere operabile de laringe in stadiul III si IV au fost supusi fie:
. unei chimioterapii neoadjuvante, urmata de radioterapie definitiva, pastrand recurgerea la chirurgie ca rezerva pentru boala locala persistenta sau recurenta (166 cazurI);
. tratamentul standard prin laringectomie, urmata de radioterapie (166 cazurI).
Raspunsul la chimioterapia de inductie a fost bun cu prezenta unui raspuns obiectiv in 85% din cazuri, iar 64% din pacienti au prezentat biopsii negative la nivelul fostului situs tumoral.
La 18% din pacientii supusi chimioterapiei de inductie s-a practicat laringectomia de salvare pe parcursul chimioterapiei datorita lipsei de raspuns tumoral.
Recurenta pe parcursul a 3 ani a fost de 28% (42 pe lotul chirurgical si 52 pe lotul chimioterapie/radioterapiE).
Supravietuirea la 5 ani a fost de 56% pentru chirurgie/iradiere si 53% pentru chimioterapie/iradiere. Dar 64% dintre pacientii ramasi in viata dupa chimioterapie/iradiere si-au pastrat functia fonatorie.
Entuziasmul primului trial a fost partial temperat de multiplele studii ulterioare. Demard si Chauvel (1993) au evaluat 89 de tumori laringiene carora li s-a administrat protocolul Al-Sharraf (3 cicluri administrate la 15 zile intervaL). Pacientii cu raspuns complet (RC) nu au mai fost operati, ci au primit radioterapie. Daca s-a constatat RC la nivelul ganglionilor cervicali nu s-a mai efectuat limfadenectomia care a fost practicata in caz de ganglioni palpabili. Doza administrata la radioterapie a fost de 65 Gy cu fractionare si etalare clasica.
In caz de RP sau RA s-a practicat la 3-4 saptamani de la terminarea ultimului ciclu de chimioterapie interventia chirurgicala, tipul interventiei fiind stabilit in functie de indicatia de dinainte de inceperea chimioterapiei, indiferent de reductia tumorala obtinuta. Daca la un pacient cu raspuns partial la chimioterapia de inductie indicatia initiala era de laringectomie totala, chiar daca dupa chimioterapie este tehnic posibila laringectomia partiala datorita reductiei tumorale, trebuie sa ne abtinem sa facem acest lucru. Sub chimioterapie, distructia tumorala nu este uniform centripeta, motiv pentru care nu putem obtine un control local eficient si exista riscul major de recidiva. Interventia chirurgicala a fost urmata de radioterapie clasica in cazul tumorilor infiltrative ca si in cazul prezentei metastazelor ganglionare.

Algoritmul terapeutic (Demard si ChauveL)
Radioterapie
RC

Eligibilitate Chimioterapia de

Laringe T2, T3, T4, inductie Limfadenectomieindiferent de N daca este necesaroperabil CIS platinum+5 FU
X 3

RP sau RA Chirurgie conform
indicatiei ± RT

Raspunsul la chimioterapie a fost urmatorul:

Stadialitate RC RP RA

T1 1 0 0

T2 30( 57%) 19 4

T3 7( 27%) 13 6

T4 1( 11%) 6 2

39 (44%) 38 (43%) 12 (13%)

Una din concluziile extrem de importante ale studiului a fost aceea ca raspunsul tumorilor la chimioterapie a fost invers proportional cu marimea acestora. Acelasi lucru a fost valabil si in ceea ce priveste supravietuirea la 5 ani si supravietuirea la 5 ani fara semne evidente de boala la grupul chimioterapie/radioterapie.

Stadialitatea Supravietuire globala 5 ani Supravietuire 5 ani fara semneevidente de boala
T2 67% 51%

T3 40% 40%

T4 41% 33%

Nu s-au inregistrat diferente in ceea ce priveste rata de supravietuire intre protocolul chimioterapie/radioterapie si protocolul chirurgie ± radioterapie.
Studiul GETTEC (Groupe d'Etude des Tumeurs de la Tęte et du CoU) prezentat de Richard s-a adresat unui grup de 68 de pacienti inclusi dupa criterii stricte care presupuneau fixitatea completa cel putin a unui hemilaringe, ceea ce comporta infiltrarea aritenoidului si infiltrarea spatiului paraglotic.
Rezultatele studiului difera foarte mult de cele ale Asociatiei Veteranilor. In afara mortalitatii mult mai ridicate, numai o treime din pacienti au putut pastra un laringe functional.
Janot si Rhein (2002) au studiat un lot de 104 pacienti.
Pe ansamblul lotului urmarit supravietuirea la 3 si respectiv 5 ani a fost de 76% si 69% cu o rata de pastrare a laringelui de 36%.
Singurul factor prognostic important a fost reprezentat de fixitatea aritenoidului inainte de inceperea chimioterapiei. S-au inregistrat 33% esecuri loco-regionale in situatia in care aritenoidul era initial fixat si numai 15% esecuri cand aritenoidul era mobil.
Fixarea aritenoidului a avut impact negativ si asupra rezultatelor terapiei de salvare, esecul loco-regional fiind cauza de deces la 29% din pacientii cu aritenoid fixat fata de numai 5% in lotul cu mobilitatea aritenoidului pastrata.
Functia laringiana a putut fi pastrata numai la 18% din pacientii ce prezentau initial fixarea aritenoidului fata de 51% la cei cu mobilitatea aritenoidiana. Notiunea de fixare aritenoidiana nu face parte din criteriile de apreciere a UICC care nu ia in considerare decat mobilitatea corzii vocale.
Cu toate acestea in cancerul endolaringian conservarea mobilitatii aritenoidului si nu a corzii vocale este cea care ingaduie o indicatie de chirurgie partiala.
Fixitatea aritenoidului reflecta volumul si infiltrarea tumorala a spatiului paraglotic si/sau a articulatiei crico-aritenoidiene si este bine cunoscut ca rezultatele chimioterapiei ca si ale radioterapiei sunt influentate de volumul si infiltrarea tumorala. Autorii insista asupra faptului ca radioterapia trebuie inceputa la 2-3 saptamani de la terminarea celui de-al treilea ciclu dat fiind ca celulele reziduale dupa chimioterapie sunt chimiorezistente si de o mare agresivitate biologica (Bourrhis 1994).
Fu (1993) trece in revista un numar de 14 trialuri randomizate in care s-a folosit chimioterapie neoadjuvanta/radioterapie. S-a dovedit ca terapia neoadjuvanta:
. are o toxicitate acceptabila, nu influenteaza toleranta radioterapiei ulterioare si nu duce in caz de interventie de salvare la cresterea complicatiilor chirurgicale.
. Nu duce la cresterea ratei de supravietuire.
. Nu s-a observat nici o diferenta in ceea ce priveste intervalul de supravietuire cu absenta semnelor clinice de boala.
. Nu duce la o crestere a controlului loco-regional.
. Asigura o reducere a numarului de metastaze la distanta.
Rolul sau major este de selectie. Pacientii care au prezentat un raspuns complet la chimioterapie sunt candidati la tratament radioterapic cu scopul prezervarii laringelui.
Intrebarea care se ridica este daca rezultate similare nu ar fi putut sa fie obtinute prin radioterapie ca tratament initial fara chimioterapia de inductie.
Desi trialuri randomizate care se adreseaza acestui aspect sunt in curs, datele preliminare arata ca chimioterapia de inductie/radioterapie in comparatie cu radioterapia nu aduce nici un beneficiu sub aspectul ratei de pastrare a laringelui, controlului loco-regional sau a ratei de supravietuire existand un oarecare beneficiu sub aspectul controlului metastazelor la distanta.
Dar: - raspunsul la chimioterapie are o valoare predictiva extrem de ridicata privind rezultatele terapeutice ce vor fi obtinute la o radioterapie ulterioara;
- raspunsul complet la chimioterapie este predictiv in ceea ce priveste controlul loco-regional obtinut prin radioterapie.
Tumorile epiteliului scuamos al cailor aero-digestive superioare prezinta o mare variabilitate in ceea ce priveste comportamentul biologic si raspunsul la chimioterapie si radioterapie. Heterogenitatea raspunsului tumoral la tratament poate fi determinata de variatiile sensibilitatiii celulare intrinseci la chimioterapie si radioterapie ca si la o serie de elemente locale ale mediului intern cum ar fi tensiunea O2, pH-ul intra- si extracelular, aportul nutritiv celular si alti factori tinand de gazda.
In cazul in care recurgem la radioterapie si in lipsa unor rezultate favorabile suntem nevoiti sa recurgem la interventia chirurgicala de salvare, interventia este tehnic anevoioasa grevata de incidente si accidente.
Problema majora care se ridica este daca putem identifica prin mijloace clinice sau paraclinice tumorile care vor prezenta raspuns favorabil la chimioterapie si radioterapie, situatie in care am putea apela de la inceput la radioterapie fara a mai recurge la chimioterapia de inductie pentru a face selectia cazurilor.
Gena Tp53 intervine in reglarea mai multor cai de homeostazie celulara precum inducerea apoptozei, reglarea ciclului celular si mecanismele repararii ADN. Mutatiile genei Tp53 sunt asociate cu un raspuns tumoral nesatisfacator la chimioterapie.
Blons si Laccourreye au demonstrat ca prezenta unei mutatii p53 este un factor de risc (independent de talia tumorala si de metastazarea ganglionarA) de raspuns la tratament. Indivizii purtatori ai unei aberatii p53 au un risc de a prezenta lipsa de raspuns la tratamentul chimioterapic de 4,9 ori mai mare decat cei cu p53 normal. Rezultate asemanatoare au fost evidentiate in cazul raspunsului la radioterapie, recidiva locala fiind mult mai frecventa si durata supravietuirii mai redusa la aceasta categorie de pacienti cu mutatii de p53.
Prezenta mutatiilor in sanul secventei Tp53 modifica caracteristicile chimice ale proteinei ducand frecvent la acumulari celulare (supraexpresia unei proteine anormale vizualizabila imunohistologiC) si la sinteza anticorpiloranti p53. Prezenta anticorpilor anti p53 a fost descrisa ca un factor de prognostic defavorabil. Evidentierea mutatiilor p53 si a anticorpilor anti p53 reprezinta o posibilitate teoretica de a orienta selectia in vederea radioterapiei, aceasta tehnica fiind promitatoare, dar nu are inca in momentul de fata o aplicabilitate in practica curenta.
Chimioterapia de inductie/radioterapia este inca o tehnica in evaluare, ea nu imbunatateste controlul oncologic si speranta de viata si ar putea fi considerata cel mult o alternativa posibila la laringectomia conventionala.

3. Chimioterapia asociata cu radioterapia
Avantajul partial al acestui tip de abord terapeutic consta in faptul ca chimioterapia poate potenta efectul iradierii permitand in acelasi timp tratamentul simultan al bolii atat la nivel loco-regional cat si la distanta.
Un alt avantaj fata de schemele secventiale este acela ca nu prelungeste durata tratamentului, parametru fundamental in succesul iradierii in cancerul laringian. Abordul terapeutic se bazeaza pe conceptul de sinergie (efect supraaditiV) al chimioterapiei (CT) si radioterapiei (RT) in conditiile unor spectre de toxicitate independente. Administrarea asociata CT-RT se poate face in mai multe feluri: concomitent (continuu sau intermitenT) sau alternativ.
Administrarea continua presupune administrarea simultana a CT si RT, pe cand in cea intermitenta CT si RT sunt administrate continuu, dar cu intreruperi planificate tinand cont de efectele toxice potentiale ale tratamentului. Chimioterapia poate fi administrata in regim de monochimioterapie sau polichimioterapie.
Sanchez (1990) prezinta un studiu pe 3 loturi comparand RT conventionala 60Gy in 30 fractiuni cu RT hiperfractionata (70,4 Gy in 64 fractiunI) si cu RT conventionala + 5 FU (250mg/m2 la 2 zilE). In studiu au fost inclusi 859 pacienti in stadiile III si IV. Rezultatele au fost identice in loturile cu RT hiperfractionala si RT + CT in ambele cazuri fiind net superioare celor obtinute prin RT conventionala.
Studiul RTOG (Marcial 1990) a evaluat asocierea RT (65-70 GY) + CDDP (100mg/m2 la 3 saptamanI) pe 124 pacienti. Datorita toxicitatii ridicate a tratamentului numai 61% dintre pacienti au putut beneficia de toate cele 3 doze de CDDP prevazute si numai 86% din pacienti de doze de RT >65 Gy.
Supravietuirea la 4 ani a fost de 34% pe cand la pacientii tratati exclusiv prin RT a fost de numai 15%. In monochimioterapie sarurile de platina reprezinta drogul de referinta in caz de asociere RT si CT concomitenta. In doza de 100 mg/m2 pentru CDDP si 400mg pentru carboplatina la interval de 3 saptamani aceasta asociatie isi dovedeste utilitatea cu pretul unei cresteri a toxicitatii ce nu afecteaza calitatea radioterapiei.
Asocierea RT si CT concomitenta in formele local avansate de cancer laringian arata obtinerea unui grad ridicat de raspuns complet si un beneficiu in ceea ce priveste durata supravietuirii la 5 ani care este evaluat la 8% in meta-analiza lui Bourhis care s-a adresat unui numar de 10.741 pacienti comparand rezultatele obtinute exclusiv prin tratament local cu rezultatele terapiei asociate RT/CT. In cazul administrarii unei polichimioterapii combinate cu RT s-a observat cresterea ratei controlului loco-regional si a duratei de supravietuire, dar mucita este principalul factor de toxicitate al acestei modalitati terapeutice cu efect limitant in cadrul acestei asocieri.
Din aceasta cauza in situatia respectiva se recurge la o terapie administrata in mod alternativ, ceea ce presupune administrarea CT in alternanta cu RT in doze maxime suprimand intervalele prelungite fara tratament.
Merlano a comparat o asemenea modalitate de tratament, chimioterapia fiind reprezentata de CDDP/5 FU administrate alternant cu radioterapia cu un lot de pacienti tratat prin RT ca unic agent terapeutic. Lotul in care s-a recurs la CT/RT alternanta a prezentat un beneficiu semnificativ sub raportul raspunsului tumoral complet (43% fata de 22%), control local si supravietuire la 3 ani (43% fata de 23%).
In cadrul Universitatii San Diego - California si ulterior la Universitatea Memphis - Tenessee, Robbins a studiat efectele protocolului de chimioiradiere tintita, denumit RODPLAT. Programul terapeutic incorpora o noua tehnica de infuzie a cisplatinului direct in patul tumoral, minimalizand in acelasi timp efectele sistemice ale drogului. Acest lucru era realizat folosind microcatetere plasate angiografic, care permiteau infuzia rapida supraselectiva, in timp ce thiosulfatul de sodiu, un agent neutralizant pentru cisplatin, era infuzat sistematic concomitent. Datorita neutralizarii sistemice exista posibilitatea de a creste doza de cisplatin de 5 ori peste nivelul protocolului standard prin aceasta permitand administrarea unei cantitati imense de drog intr-un timp relativ scurt.
In faza I a studiului a fost stabilit ca doza maxima tolerata de cisplatin care poate fi administrata este de 150 mg/m2 pe saptamana pentru o perioada de 4 saptamani. Dupa stadiile intiale in care administrarea de cisplatin a fost folosita ca unica metoda terapeutica, autorul a folosit administrarea concomitenta de cisplatin si radioterapia (protocolul RADPLAT - 1997). 213 pacienti cu cancere de stadiu III si IV al epiteliilor scuamoase ale tractului aero-digestiv superior au fost luati in studiu.
22 tumori (10,3%) apartineau cavitatii orale, 89 (41,8%) orofaringelui, 44 (20,7%) laringelui, 44 (20,7%) hipofaringelui, 7 nazofaringelui, iar 7 aveau alte localizari. 94 pacienti (44%) aveau leziuni T4, 106 (50%) prezentau interesare ganglionara N2 - N3. Deci 152 pacienti (71,4%) prezentau stadiul IV al bolii.
Din cei 189 pacientii care au fost evaluati pentru raspunsul la tratament al localizarii primare 171 (90,5%) au prezentat un raspuns complet, 17 (28,5%) un raspuns partial si 1 (0,8%) absenta raspunsului. Din cei 130 de pacienti care au fost evaluati pentru raspunsul la tratament al ganglionilor regionali 92 (70,7%) au prezentat un raspuns complet, 37 (28,5%) un raspuns partial si 1 (0,8%) absenta raspunsului. Au fost prezente 49 de reactii chemotoxice de gradul III si IV printre cei 213 pacienti care au primit un numar cumulativ de 717 infuzii. 6 pacienti au prezentat reactii toxice de gradul V (deces ce poate fi pus in legatura cu tratamentuL). Rata de supravietuire la 5 ani a pacientilor, legata strict de decesul datorat bolii de baza a fost de 53,6%, iar rata de supravietuire generala incluzand toate cauzele de deces a fost de 38,3%. Datele comparative privind supravietuirea la pacientii cu T3 si T4 nu au aratat diferente semnificative intre cele 2 grupuri. Cu toate acestea s-a putut evidentia o diferenta semnificativa de supravietuire intre pacientii No - N1 si pacientii N2 - N3.

4. Chimioterapia adjuvanta

Este administrata cu scopul de a eradica maladia reziduala microscopica dupa tratamentul loco-regional. Prezinta avantajul de a nu provoca intarzieri in aplicarea tratamentui loco-regional. Pe de alta parte este prost tolerata dupa aplicarea tratamentului loco-regional si nu exista o tinta evaluabila pentru a aprecia eficacitatea tratamentului intr-un caz dat.
Administrarea chimioterapiei adjuvante in cancerele epiteliului scuamos al cailor aero-digestive superioare se bazeaza pe rezultatele pozitive obtinute in alte tipuri de tumori cum ar fi cancerul de san sau cancerul colic.
Un studiu al Head and Neck Contract Program a evaluat peste 400 pacienti stadiul III si IV folosind trei loturi peste a fi comparate intre ele: chirurgie si radioterapie postoperatorie (tratament standarD), chimioterapie de inductie (1 ciclu CDDP - bleomicinA) urmat de tratament standard; chimioterapia de inductie si tratament standard urmate de 6 cicluri de CT cu CDDP. Nu s-au observat diferente semnificative in ceea ce priveste supravietuirea globala sau supravietuirea fara recadere, dar in lotul cu CT de intretinere s-a remarcat o scadere semnificativa a metastazelor la distanta. Datorita toxicitatii ridicate a CT de intretinere numai 9% din pacienti au putut beneficia de toate cele 6 cicluri de CT, iar 27% au primit numai 3 cicluri din cauza tolerantei nesatisfacatoare mucoase si hematologice. Intr-o evaluare a lui Head and Neck Intergroup Study, 442 pacienti care au fost supusi tratamentului chirurgical au fost randomizati facand diferenta intre RT postoperatorie si RT urmata de 3 cicluri CDDP/5 FU. Nu s-a observat nici o diferenta in ceea ce priveste supravietuirea globala sau supravietuirea in absenta semnelor clinice de boala, dar a fost semnalata o diminuare a metastazelor la distanta in grupul celor cu CT. Numai 41% din pacienti au putut beneficia de totalitatea CT prevazuta in protocol. Desi are un impact in reducerea metastazelor la distanta, implicarea clinica a chimioterapiei adjuvante ramane limitata dat fiind ca in cancerul laringian supravietuirea este conditionata de asigurarea controlului loco-regional.

Terapia genica si moleculara in tratamentul cancerului laringian

Cancerul epitelial al cailor aero-digestive superioare care include si cancerul laringian se produce ca urmare a alterarii patrimoniului genetic celular sub actiunea unor agenti lezionali (cancerigenele din fumul de tigara, alcoolul etc.) avand drept urmare distrugerea homeostaziei celulare si aparitia proliferarii celulare necontrolate.
La ora actuala se cunosc modificarile genetice caracteristice de la nivelul celulelor afectate si care se traduc prin fenotipul cancerului, fiind stabilite alterarile ce apar atat la nivelul oncogenelor, cat si a genelor supresoare tumorale. O terapie genica care sa readuca in parametri normali functionarea oncogenelor si a genelor supresoare tumorale ar constitui un tratament patogenic care sa impiedice dezvoltarea mecanismelor bolii canceroase, restabilind echilibrul normal inhibare/activare a cresterii celulare.
Se stie ca in cancerul de laringe se constata o supraexpresie a ciclinei D1 si inhibitia expresiei genei p16.
In cazul genei p16 demersul terapeutic urmareste restabilirea activitatii genei in celulele tumorale. Experimental s-a reusit terapia genica cu ajutorul unui vector adenoviral (Ad-5-p16) purtator al genei p16 umane, restabilind activitatea CDKN2A ( p16) dupa infectarea celulelor cu virusul recombinant. Pe modelul murin grefat cu tumora a epiteliului aero-digestiv superior in urma injectiei intratumorale directe de Ad-5-p16 s-a reusit sa se obtina diminuarea si chiar oprirea cresterii tumorale.
In cazul ciclinei D1 obiectivul urmarit este de a reduce supraexpresia acestuia. Wang a demonstrat ca sensibilitatea celulelor canceroase la agentii chimioterapiei pe baza de saruri de platina poate fi crescuta prin transafectarea unei cicline D1 antisens care blocheaza ARN-mesager si impiedica in acest fel expresia proteica. Datele preliminare obtinute in experimentul pe animal arata ca inhibitia ciclinei D1 in cancerele epiteliale aero-digestive superioare poate reprezenta una din caile de potentializare a chimioterapiei.
Trecerea celulei in starea de proliferare este mediata de factorii de crestere care trimit semnele la nucleu prin intermediul receptorilor membranari cu ajutorul carora se declanseaza cascada citosolica ce va duce in ultima instanta la activarea factorilor de transcriptie.
Celulele tumorale sunt capabile sa genereze propriile lor semnale de proliferare si numeroasele oncogene supraexprimate in tumori codeaza factorii de crestere solubili care stau la originea buclelor de autostimulare. Printre factorii de crestere implicati in cancerul laringian se numara Factorii de crestere Fibroblastici 3 si 4, Factorul de crestere epidermal (EGF) si Factorul de crestere Tumorala α (TGF - α).
Receptorii factorilor de crestere cu activitate tirozin-kinazica initiaza transductia mesajului catre citoplasma.
Receptorul EGF (EGF-R) face parte din respectiva categorie si a fost evaluat ca tinta pentru noile droguri anticanceroase.
In acest scop au fost concepute doua tipuri de molecule: anticorpi care recunosc receptorul si impiedica activarea sa si inhibitori ai activitatii enzimatice tirozin-kinazice a receptorului. Spre deosebire de medicamentele anticanceroase clasice aceste molecule nu sunt citotoxice. S-a demonstrat ca blocajul EGF-R prin anticorpi specifici induce o supraexpresie a BAX, o proteina din familia BCL-2, cu rol de inductor al apoptozei celulare.
Astfel de tratamente ar putea fi folosite in viitor asociate cu chimioterapia sau radioterapia clasica potentand efectele acestora.
O alta directie prin care se spera sa se obtina controlul asupra bolii canceroase laringiene o reprezinta terapia bazata pe inhibitia angiogenezei tumorale. Oxigenul si substantele nutritive aduse de vasele sanghine sunt indispensabile supravietuirii celulare. Organogeneza si angiogeneza sunt coordonate in cursul dezvoltarii in asa fel incat fiecare celula sa fie situata la mai putin de 100 ηm de un capilar. Atat timp cat volumul tumoral este redus, celulele tumorale pot sa se dezvolte asigurandu-si resursele de la nivelul vaselor existente, dar foarte rapid cresterea tumorala va fi dependenta de angiogeneza, respectiv de dezvoltarea unor noi vase sanghine. Angiogeneza a fost evidentiata pentru prima data de Folkman in 1971 si la ora actuala este bine stabilit ca reprezinta un mecanism esential in tumorogeneza contribuind la caracteristicele fenotipului tumoral malign. A fost stabilita o corelatie intre angiogeneza exprimata ca densitate microvasculara si agresivitatea bolii exprimata printr-o serie de caracteristici precum stadialitatea, metastazele, supravietuirea si recurenta.
Citokina proangiogenica secretata de tumora si care actioneaza asupra celulelor endoteliale si este responsabila de inducerea angiogenezei este denumita factorul vascular endotelial de crestere A (VEGF-A). Actiunea citokinei se realizeaza prin intermediul a doi receptori VEGF-R1 si VEGF-R2 care sunt specific expresati la nivelul celulelor endoteliale. Majoritatea tumorilor expreseaza atat VEGF, cat si receptorii acestora, capilarele de neoformatie fiind aglomerate in jurul celulelor tumorale producatoare de VEGF-A, interactiunea realizandu-se autocrin si paracrin. Atat la nivelul celulelor normale, cat si a celor maligne, principalul stimul pentru expresia VEGF-A este reprezentat de hipoxie, dar celulele tumorale prezinta constitutional o supraexpresia de VEGF-A. Teknos a evidentiat faptul ca nivelul de VEGF-A seric este in relatie directa cu agresivitatea bolii si scaderea ratei de supravietuire la bolnavii cu cancer de laringe.
Skobe si Rockwell (1997) au demonstrat ca blocarea angiogenezei duce la stoparea procesului de invazie tisulara a celulelor canceroase.
Tratamentul cancerului laringian a evoluat de la tratamentul exclusiv chirurgical din secolul XIX la tratamentul complex aparut in secolul XX prin asocierea radioterapiei si chimioterapiei. La inceputul acestui secol este mai mult decat sigur ca la arsenalul terapeutic al tratamentului complex al cancerului se va adauga terapia genica si moleculara.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor