Mecanismul de actiune al sulfonilureicelor este complex. Actiunea lor se manifesta atat la nil panercatic, cat si la nil extrapancreatic, prin intermediul canalelor de potasiu dependente de ATP, cu rol important in controlul potentialului de membrana. Actiunea SU asupra celulei beta si a secretiei de insulina
La nil pancreatic actiunea hipoglicemianta a SU presupune existenta unui potential de insulinosecretic beta-celulara. Initial, SU produc o crestere a secretiei de insulina, prin stimularea ambelor faze de secretie pancreatica a insulinei. Sulibnilureicelc cu durata scurta de actiune pot ameliora eliberarea timpurie de insulina. Dupa cateva luni de tratament, nilul plasmatic al insulinei revine la valoarea anterioara tratamentului, totusi ameliorarea nilului
glicemiei se mentine, ceea ce dodeste actiunea extrapancreatica a SU. [3]
Actiunea SU asupra celulei pancreatice se realizeaza prin intermediul canalelor de potasiu. La acest nil exista doua subunitati proteice: una din acestea, Kir6.2. reprezinta poarta de inchidere a canalului de potasiu, cu afinitate redusa pentru SU si cea de a doua, reprezinta receptorul specific pentru sulfonilureice, SURI. Mecanismul propriu-zis consta in inchiderea canalelor de potasiu dependente de ATP, urmata de depolarizarea membranei celulare cu deschiderea canalelor de calciu dependente de voltaj. Se produce astfel un influx de calciu, ce actioneaza ca mesager secundar, declansand fosforilarea proteinelor ce stimuleaza secretia de
insulina prin exocitoza granulelor. Mecanismul de actiune al SU se concretizeaza in urmatoarele efecte: [3]
» in administrare acuta, SU stimuleaza eliberarea de insulina, atat in absenta glucozei, cat si secretia mediata de glucoza, influentand ambele faze;
» in administrare cronica s-a observat ca nilele insulinemiei revin la valorile dinainte de initierea tratamentului (cu exceptia glipizidului care mentine o secretie crescuta si dupa 2-3 ani de tratament). O explicatie posibila pentru mentinerea echilibrului glicemic ar fi cresterea eficientei cu care este secretata si utilizata insulina.
Actiunea extrapancreatica a SU
Canalele de potasiu dependente de ATP sunt localizate si extrapancreatic si anume la nilul muschiului cardiac, unde subunitatea Kir6.2 este asociata cu subunitatea SUR 2A, la nilul muschilor netezi, prin subunitatea SUR 2B, precum si la nil neuronal, prin subunitatea SURI. in toate aceste tesuturi, deschiderea canalelor de potasiu ca raspuns la
stresul meolic determina inhibarea activitatii electrice, fiind astfel implicate in reactia la ischemia cardiaca sau cerebrala, in reglarea neuronala a homeostaziei glucozei, in protectia impotriva crizelor de tip epileptic, in controlul tonusului musculaturii netede vasculare. [2] Actiunea asupra receptorilor SUR2 la acest nil inhiba mecanismele de protectie anti-ischemica: relaxarea musculaturii netede la nil vascular si astfel ameliorarea fluxului sanguin coronarian, limitarea ischemiei miocardice si protectia miocitelor. Astfel este anihilata preconditionarca ischemica\", mecanism de protectie a miocardului impotriva perioadelor acute de ischemie prin reducerea zonei de leziune miocardica. [4,5J
La nil cerebral, deschiderea canalelor de potasiu datorata deplctiei de ATP in conditii de ischemie are efecte negati prin edem citotoxic, distructie celulara si edem cerebral. In aceste situatii, inchiderea canalelor de potasiu ca urmare a actiunii SU ar putea aa efecte protecti in ischemia acuta, reducand
edemul cerebral si zona de infarct. Do in acest sens au rezultat din studii cu model animal. Studii retrospecti asupra persoanelor cu
diabet zaharat tip 2 aflate sub tratament cu glibenclamid si care au avut accident vascular cerebral non-lacunar, sugereaza existenta efectelor benefice. Confirmarea acestor rezultate necesita insa studii specific adresate. [9]
In functie de actiunea specifica asupra receptorilor SURI si SUR2, sulfonilureicele pot fi clasificate in SURI-selecti si SURI- nesclecti. Dintre cele SURI-selecti fac parte gliclazidul si tolbutamidul. Glimcpiridul are o afinitate scazuta la nilul SUR2, ceea ce explica lipsa efectelor asociate acestor receptori. [2,5~8]
Efecte hemovasculare ale SU sunt descrise in cazul gliclazidului si glimepiridului, reprezentate de reducerea aderentei si adezivitatii plachetare si reducerea activitatii radicalilor liberi.
Actiuni si efecte specifice ale dirselor SU Gliclazidul [2,5-8, 10]
» reface peak-ul precoce al secretiei de insulina (deplasarea spre stanga in curba doza-raspuns a eliberarii insulinei in prima faza),
» mareste sensibilitatea la glucoza a celulei beta,
» actiune selectiva pe receptorii beta-celulari (SURI), fara efect pe receptorii SUR2A (miocardici),
» imbunatateste actiunea insulinei la nilul muschilor (prin cresterea activitatii glicogen-sintetazei, cu cresterea glucozei stocate) si la nilul ficatului (reducerea glucogenezei hepatice, prin normalizarea sensibilitatii hepatice la actiunea de supresie a insulinei),
» actiune non-meolica vasculoprotectoare prin:
- normalizarea comportamentului plachetar (reduce hiperadezivitatea si hiperagregabilitatea plachetara),
- combate activ microtrombozele la nii micro- si macrovascular,
- normalizeaza fibrinoliza parietala (creste nilul activatorului de plasminogen in tesuturile acti, prin inducerea sintezei de \"novo\"),
- inhiba dezvoltarea leziunilor preateromatoase,
- reduce riscul aterogen prin evitarea hiperinsulincmiei,
- moduleaza echilibrul prostaglandinic prin potentarea activitatii antiagregante si vasodiiatatoare,
- reducerea peroxidarii lipidelor, cresterea activitatii superoxiddismutazei,
- reducerea progresiei retinopatiei diabetice. Gliclazidul MR [2,5-8, 10,11]
» actiune specifica si rersibila pe receptorii pancreatici SUR 1,
» absorbtie completa, independenta de ph, neinfluentata de ingestia de alimente.
» eliberare modificata suprapusa pe profilul hiperglicemic circadian,
» risc scazut de hipogliccmii,
» proprietati anti-oxidante, anti-inflamatorii si ameliorarea functiei endotelialc, prin reducerea Proteinei C-reacti inalt specifice, sICAM si sE-seiectin,
» reducerea progresiei grosimii intima-media carotidicne,
» nu se asociaza cu cresteri ponderale,
» se poate administra si la clearence al creatininei de 20-80 ml/min. Glimepiridul [5-7, 11-l6]
» actiune specifica pe receptorii pancreatici prin legare de o subunitate diferita fata de alte SU (SURX),
» viteza crescuta de asociere- disociere de receptori,
» afinitate scazuta fata de receptorii de SU (ceea ce reduce riscul de hipogiicemi i si de desensibilizare a receptorilor),
» absorbtie importanta in prima ora, neinfluentata de mese,
» legat in proportie de 99,5 % de proteinele plasmaticc. excretat urinar in proportie de 60 %,
» produce un raspuns fiziologic al secretiei de insulina, cu aparitia peak-ului precoce si absenta hiperinsulinemiei tardi,
» mentine raspunsul fiziologic de reducere a secretiei de insulina in cursul exercitiului fizic ( explicind astfel riscul scazut de hipoglicemie),
» activitate redusa de stimulare a secretiei de glucagon,
» efecte extrapancreatice mai exprimate ativ cu alte SU, care se mentin si in prezenta insulinorezistentei, demonstrate prin cel mai mic raport insulinemie/ reducerea glicemiei:
- stimularea transportului glucozei (prin deibsforilareaGLUT4 si deplasarea acestora din microsomii intracclulari spre membrana citoplasmatica).
- activarea enzimelor-chcic implicate in meolismul non-oxidativ al glucozei la nilul muschiului si tesutului adipos (glucokinaza, glicogensintetaza, G3 P-aciltransferaza).
- activarea substratului receptorului de insulina (IRS) pe calea fosfatidil-inozitol 3 kinazei,
- efect insulino-sensibilizant la nil hepatic si muscular.
» efecte cardiovasculare reduse datorita afinitatii de 30 de ori mai scazute fata de receptorii vasculari si miocardici, ativ cu SU conntionale,
» efect antiplachetar prin:
- scaderea numarului de trombocite dupa stimularea cu ADR
- inhibarea eliberarii stimulate de trombina a Calciului intracelular,
- inhibarea selectiva a ciclooxigenazei.
» eficienta si siguranta in administrarea la copii. Glipizidul GITS [6]
» formula GITS (Gastrointestinal Therapeutic System), asigura o eliberare controlata si prelungita a substantei acti la nil intestinal, cu mentinerea unor concentratii plasmatice constante pe parcursul a 24 ore,
» risc scazut de hipoglicemii si consecutiv complianta si calitate a vietii foarte buna,
» posibilitatea dozei unice zilnice,
» fara afectarea
greutatii si profilului lipidic. Glibcnclamidul (glyburid) [6,8,17]
» alaturi de metformin este singurul agent antidiabetic oral cuprins in lista 15 de medicamente esentiale a Organizatiei Mondiale a Sanatatii,
» efect pe celulele beta-pancreatice mai lung ativ cu al altor SU, afinitate crescuta pe receptorii SURI si timp de injumatatire lung, ceea ce se asociaza cu o incidenta mai crescuta a hipoglicemiilor,
» este usor diuretic, dar nu uricozuric. Glibcnclamidul micronizat (1,75 mg, 3,5 mg) [6]
» prin micronizare se obtine:
- o mai buna biodisponibilitate si absorbtie intestinala completa,
- posibilitatea reducerii dozei de substanta activa cu pastrarea aceluiasi efect hipoglicemiant,
- reducerea efectului de desensibilizare a celulei (i-pancreatice si a riscului de hipoglicemie,
- efect mai rapid, puternic si prelungit. Gliquidona [18]
» absorbtie rapida, timp scurt de injumatatire (1,5 ore),
» risc mai redus de hipoglicemii ativ cu glibenclamidul,
» meolizarca este pastrata si in caz de
insuficienta hepatica si renala usoare, ceea ce permite utilizarea lui si in caz de insuficienta renala usoara si moderata,
» efecte extrahepatice prin cresterea la nil periferic a numarului de receptori pentru insulina,
» efect benefic pe
lipidele plasmatice si pe agregarea piachetara,
» crestere in greutate moderata.
