Hemoragia, tromboza intravasculara si embolia sunt manifestari clinice comune multor stari patologice.

Hemostaza normala limiteaza pierderile de sange printr-un mecanism de aparare ce consta in interactiunea functiilor peretelui vascular, a trombocitelor si a proteinelor plasmatice cu rol in coagulare. Daca un traumatism sau o stare patologica afecteaza vase de calibru mare (artere si vene marI), poate aparea o hemoragie, chiar in conditiile in care mecanismele hemostazei se desfasoara normal. Exista de asemenea hemoragii determinate de afectiuni mostenite sau dobandite ale mecanismelor de hemostaza.

Activarea necontrolata, excesiva a hemostazei determina tromboze si embolii care pot duce la scaderea fluxului de sange in diferite organe si tesuturi, cu o gravitate deosebita la nivelul organelor vitale (cord, creieR).

Fiziopatologia fenomenului de tromboza este mai putin inteleasa decat cea a tulburarilor de coagulare. Exista grupuri de pacienti predispusi la tromboza si embolie:
- pacienti imobilizati (interventii chirurgicalE);
- pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva cronica;
- pacienti cu ateroscleroza;

- pacienti cu diverse tipuri de neoplazii;

- gravide etc.

In aceste cazuri nu s-a evidentiat o modificare a mecanismelor hemostazei si de aceea se considera ca pacientii au mostenit sau dobandit o stare de "hipercoagulabilitate" sau "pretrombotica" ce predispune la tromboze recurente.

Pacientii cu stari de hipercoagulabilitate pot fi identificati printr-o anamneza atenta care evidentiaza trei elemente importante pentru diagnostic:
- episoade repetate de trombembolism fara o cauza evidenta;
- istoric familial de tromboza;
- tromboembolism aparut la adolescenti si adulti.

Hemostaza fiziologica (spontanA)

Definitie: hemostaza fiziologica este un mecanism de aparare locala, declansat cand un traumatism, o interventie chirurgicala sau o alta stare patologica distruge endoteliul vascular, astfel incat sangele vine in contact cu tesutul conjunctiv subendotelial. Acest mecanism are rol in oprirea sangerarii la nivelul vaselor de calibru mic, prin formarea unui dop fibrinoplachetar.

Fibrinoliza fiziologica

Definitie: fibrinoliza fiziologica este procesul de liza a cheagului de fibrina, care permite reluarea circulatiei sanguine (repermeabilizarea vasuluI) dupa repararea leziunii vasculare.

Hemostaza fiziologica (spontanA)

1. Timp vasculo-plachetar (hemostaza primarA);

2. Timpul plasmatic (hemostaza secundarA);

Hemostaza primara si cea secundara sunt fenomene strans legate intre ele. Activarea plachetara accelereaza mecanismele plasmatice ale coagularii, iar produsii reactiilor coagularii, cum este trombina, stimuleaza mecanismul agregarii plachetare.

1. Timpul vasculo-plachetar (hemostaza primarA)

Hemostaza primara defineste procesul de formare a trombilor plachetari la nivelul leziunii endoteliale. Acest proces, initiat la cateva secunde de la aparitia leziunii, creaza conditiile locale reologice (conditii dependente de fluxul sanguin si de caracteristicile vasuluI) necesare formarii unui dop strict plachetar, care sa opreasca pentru moment sangerarea. Dopul plachetar nu reprezinta o solutie definitiva pentru oprirea sangerarii pentru ca nu este suficient de bine ancorat la nivelul peretelui vascular.

O hemostaza primara eficienta necesita desfasurarea normala a urmatoarelor evenimente:
A) modificarile hemodinamice locale;
B) aderarea plachetara la nivelul vasului lezat;
C) agregarea plachetara a trombocitelor aderate;
D) metamorfoza vascoasa a trombocitelor agregate.

A) Modificarile hemodinamice locale

Modificarile hemodinamice locale constau in vasoconstrictia activa a vasului lezat, realizata prin reflex local de axon, declansat de factorul mecanic, inductor al leziunii vasculare.

Vasoconstrictia reflexa este mentinuta in timp prin actiunea mediatorilor eliberati din trombocitele activate (serotonina, tromboxan A2, adrenalina etC).

Scaderea presiunii hidrostatice intravasculare ca urmare a pierderii de sange determina aplatizarea vasului lezat.

Vasoconstrictia favorizeaza hemostaza prin scaderea fluxului de sange din vas, ceea ce reprezinta o conditie esentiala pentru buna desfasurare a celorlalte etape ale hemostazei.

Fluxul sanguin tributar vasului interesat este deviat din zona lezata spre colateralele normale din jur care se dilata. La vasodilatatie mai participa si mediatorii eliberati din trombocitele activate.

Toate aceste modificari au loc cu conditia ca, anterior aparitiei leziunii, vasele interesate sa fie normale din punct de vedere structural si functional.

B) Aderarea plachetara la nivelul vasului lezat

Aderarea reprezinta procesul de atasare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura peretelui vascular, venite in contact direct cu sangele datorita leziunii endoteliale.

Aderarea este un proces pasiv care nu necesita consum de energie, activare plachetara sau modificari conformationale ale membranei plachetare. In cateva secunde de la producerea leziunii endoteliale, plachetele adera la colagenul subendotelial prin receptorul plachetar specific pentru colagen, glicoproteina Ia-IIa (GP Ia-IIA). Aceasta interactiune este stabilizata prin factorul von Willebrand care permite trombocitelor sa ramana atasate de perete, chiar in conditiile existentei unei presiuni in lumenul vascular.

Astfel, se formeaza punti intre membrana plachetara si structurile receptoare ale colagenului. La formarea lor participa:
- factorul von Willebrand (componenta a factorului plasmatic VIII);
- structurile receptoare ale colagenului specifice pentru factorul von Willebrand;
- receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand (glicoproteina Ib-IX).

Factorul von Willebrand

Factorul von Willebrand este o molecula proteica ce se ataseaza cu unul dintre capete la nivelul receptorilor colagenici, fata de care are o mare afinitate. Dupa atasarea de colagen, factorul von Willebrand sufera modificari conformationale care duc la aparitia unei afinitati crescute pentru receptorii trombocitari specifici. Aceasta modificare ii permite legarea, cu celalalt capat, de receptorul trombocitar (glicoproteina Ib-IX), realizandu-se astfel puntile de aderare.

Receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand (glicoproteina Ib-IX)

Glicoproteina Ib-IX este un complex de glicoproteine, un heterotrimer numit glicocalicina, format din doua componente:
- glicoproteina Ib;

- glicoproteina IX.

* Glicoproteina Ib este un heterodimer format din lantul alfa si lantul beta.

Lantul alfa, mai lung, strict implicat in aderarea plachetara, contine spre capatul extern amino-terminal situsul de legare pentru factorul von Willebrand. Segmentul intracitoplasmatic al acestui lant se afla in contact cu enzimele plachetare.

Lantul beta nu participa la aderare. El este legat de lantul alfa si are rolul de a mentine configuratia spatiala a lantului alfa (rol structuraL).

* Glicoproteina-IX este receptorul trombocitar pentru factorul XI plasmatic (RosenthaL) al coagularii. Ea nu participa la aderare.

In urma legarii factorului von Willebrand la receptorii colagenici, apar modificari conformationale ce se transmit la nivelul lantului alfa al glicoproteinei Ib si apoi la nivelul glicoproteinei IX care se activeaza si devine apta sa fixeze factorul XI plasmatic. Prin activarea acestui factor, este declansata coagularea pe calea intrinseca.

In situatii patologice, scaderea aderarii plachetare la fibrele de colagen poate fi intalnita in urmatoarele situatii:
- afectare plachetara (deficitul de glicoproteina Ib-IX, sindrom numit distrofie trombocitara hemoragicA);
- afectare plasmatica (deficitul de factor von Willebrand in boala von WillebranD);
- alterare a sintezei fibrelor de colagen din punct de vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatiI).

C) Agregarea plachetara a trombocitelor aderate

Agregarea plachetara reprezinta stabilirea de legaturi multiple, punctiforme, intre trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen. Legaturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate si activatE) si a moleculelor de fibrinogen. Agregarea plachetara este un proces activ, care necesita consum de energie. Energia provine din activarea trombocitelor aderate.

Activarea trombocitara

Ca si in cazul altor celule, activarea si secretia plachetara sunt reglate de:
- modificarile nivelului nucleotidelor ciclice (inhibarea adenilatciclazeI);
- influxul de calciu;

- hidroliza fosfolipidelor membranare;

- fosforilarea unor proteine intracelulare.

Rezultatele activarii plachetare sunt:

- modificarea formei trombocitului;

- miscarea (migrareA) granulelor catre sistemul canalicular;

- generarea de mediatori (TxA2);

- secretia granulara.

Dupa activare, plachetele elimina continutul granulatiilor continute in citoplasma. Activarea se produce dupa aderarea trombocitelor la fibrele de colagen. Legarea factorului von Willebrand pe glicoproteina Ib determina modificari conformationale ale lantului alfa, transmise prin segmentul sau intracitoplasmatic la nivelul enzimelor plachetare (fosfolipaza A2 si fosfolipaza C) care devin active.

Dupa eliberare, ADP se leaga de un receptor specific plachetar, care, dupa activare, determina o modificare conformationala a GPIIb-IIIa, astfel incat, aceasta poate lega fibrinogenul.

* Fosfolipaza A2 activata desprinde din fosfolipidele membranei trombocitare acidul arahidonic din care (pe calea ciclooxigenazei si apoi sub actiunea tromboxan-sintetazeI) ia nastere tromboxanul-A2. Acesta mobilizeaza calciul din depozitele intraplachetare (granulele densE) si activeaza fosfolipaza C.

* Fosfolipaza C activata are urmatoarele efecte:

A) mobilizeaza calciul din depozitele intraplachetare, cu cresterea concentratiei lui citoplasmatice;

B) actioneaza asupra fosfolipidelor membranare si activeaza cascada fosfatidil-inozitolilor. Din hidroliza fosfatidilinozitoldifosfat-ului (PIP2) se formeaza IP3 si DAG, ambele substante cu rol esential in metabolismul plachetar.

* IP3 (inozitol trifosfaT), substanta hidrosolubila, difuzibila in citoplasma, ajunge la nivelul granulelor dense (care au receptori pentru IP3) si determina mobilizarea calciului de la acest nivel (hipercalcitiE). IP3 stimuleaza si fosforilarea lanturilor usoare ale miozinei, care, interactioneaza cu actina si faciliteaza deplasarea granulatiilor plachetare si modificarea formei plachetare (emiterea de pseudopodE).

* DAG (diacilgliceroL) activeaza proteinkinaza C.

Ritmul si nivelul activarii plachetare se afla sub controlul unui mecanism de reglare. Tromboxanul A2 (produsul plachetar al acidului arahidoniC) stimuleaza activarea si secretia plachetara. Prostaciclina (derivat endotelial al acidului arahidoniC) inhiba activarea plachetara prin cresterea nivelului AMPc intraplachetar. Mecanisme similare de reglare a activarii si secretiei pot fi descrise si la alte tipuri de celule.

Consecintele activarii trombocitare

1. Cresterea concentratiei calciului in citoplasma trombocitara determina activarea trombosteninei. Aceasta este o proteina contractila, asemanatoare actinei, care face parte din structura citoscheletului plachetar. Contractia trombosteninei si a citoscheletului plachetar (sub actiunea hipercalcitiei si a ATP-uluI) determina:
A) reactia de eliberare a unor mediatori cu rol in hemostaza primara, dar si in cea secundara (factorul plachetar 3);
B) emiterea de pseudopode.

2. Activarea proteinkinazei C determina activarea (prin fosforilarE) receptorilor trombocitari (glicoproteinele IIb-IIIA) implicati in agregare. Segmentul intracitoplasmatic al acestui tip de receptori se afla in contact cu enzima activatoare.

O parte dintre mediatorii aparuti in urma procesului de eliberare trombocitara (TxA2, ADP-ul, factorul plachetar 4 numit si factorul antiheparinic, factorul plachetar 2 etc.) actioneaza asupra receptorilor agreganti (glicoproteinele IIb-IIIA). Acestia, prin segmentul intracitoplasmatic, activeaza suplimentar proteinkinaza C. La randul ei, proteinkinaza C activeaza suplimentar receptorii agreganti (efecte proagregantE).

Receptorii specifici agregarii plachetare

Glicoproteinele IIb-IIIa sunt receptori exprimati pe membrana plachetara sub forma de heterodimeri, aflati in contact cu proteinkinaza C.

* Glicoproteina IIb, fosforilata in segmentul intracitoplasmatic de catre proteinkinaza C, sufera modificari conformationale ce se transmit glicoproteinei IIIa;
* Glicoproteina IIIa de la nivelul unui pseudopod poate fixa astfel un capat al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formeaza punti de fibrinogen intre pseudopode vecine.

Dopul plachetar, rezultat in urma derularii acestor evenimente ale hemostazei primare, este insuficient hemostatic deoarece:
- puntile de fibrinogen realizate intre trombocite au o rezistenta scazuta;
- intre pseudopodele trombocitare legate prin punti de fibrinogen exista spatii mari prin care pot trece elemente figurate cu plasticitate crescuta (eritrocitE).

D) metamorfoza vascoasa a trombocitelor agregate

Inductorul fenomenului de metamorfoza vascoasa este trombina. Aceasta rezulta din activarea caii extrinseci a coagularii de catre tromboplastina tisulara (eliberata din celulele endoteliale lezatE).

Trombina se fixeaza pe receptori trombocitari specifici (glicoproteinele-V) si exercita urmatoarele efecte:
- transforma fibrinogenul in fibrina, realizand astfel punti solide intre trombocite;
- creste permeabilitatea membranei trombocitare pentru sodiu, care, patrunde in interiorul trombocitului insotit de apa (efect osmotiC). Se realizeaza hiperhidratarea celulara care desfiinteaza spatiile goale dintre pseudopode. Dopul plachetar devine hemostatic.

Acest dop plachetar este eficient (opreste sangerareA) cat timp dureaza fenomenul de vasoconstrictie. Odata cu reluarea fluxului sanguin, el este antrenat deoarece nu este suficient ancorat la peretele vascular. Ancorarea dopului plachetar este consolidata odata cu aparitia retelei de fibrina (rezultata din procesul de coagularE). Colagenul vascular are receptori specifici pentru fibrina.

Fiziopatologia hemostazei primare

* vasculopatii
* anomalii plachetare - calitative (trombocitopatiI)
- cantitative (trombocitopeniI)

* boala von Willebrand

Tulburarea hemostazei primare determina aparitia sindroamelor hemoragipare, manifestate clinic prin:
- purpura, petesii, echimoze la nivel cutanat;

- sangerari mucoase:

- epistaxis;

- gingivoragii;

- hemoptizii;

- hematemeze;

- melene;

- hematurie;

- sangerari genitale.

Vasculopatii

Vasculopatii dobandite

* Purpura anafilactica (purpura reumatoida Henoch-SchönleiN)

* Afectiunile febrile acute

* Scorbutul (avitaminoza C)

* Purpura mecanica

* Purpura senila

* Purpura hiperglobulinemica

* Purpura hormonala

* Purpura medicamentoasa

Vasculopatii ereditare

* Sindroamele Ehlers-Danlos

* Sindromul Marfan

* Telangiectazia ereditara hemoragica (boala Rendu-ÖsleR)(Ösler-Weber-RendU)

Vasculopatii dobandite

Purpura anafilactica (purpura reumatoida Henoch-SchönleiN)

Purpura anafilactica apare mai frecvent la copii sau la pacienti tineri in cursul infectiilor de cai respiratorii superioare, de obicei cu streptococ beta-hemolitic, sau poate fi asociata cu alergii alimentare sau medicamentoase.

Din punct de vedere clinic, purpura anafilactica se caracterizeaza prin:

- febra;

- eruptie cutanata purpurica localizata in special in jumatatea inferioara a corpului, pe membrele inferioare si pe fese;
- artralgii, in special la nivelul genunchilor si gleznelor si uneori artrita;
- dureri abdominale cu caracter colicativ si hemoragii gastrointestinale;

- hematurie datorita glomerulonefritei;

- insuficiente de organ (semne de insuficienta renala acuta in formele severe de boalA).

Mecanismul patogen al bolii este de tip imun si consta in aparitia de complexe imune circulante (reactie de hipersensibilitate de tip III), care, determina leziuni multiple la nivelul capilarelor.

Complexele imune circulante (CIC) sunt formate din antigen streptococic si anticorpi de tip IgA, in prezenta unui exces de antigen. CIC au talie mica si, de aceea, pot trece usor printre jonctiunile interendoteliale de la nivelul capilarelor, in anumite zone cu regim hemodinamic favorizant. CIC nu sunt captate in sistemul reticulo-histiocitar si de aceea ele persista in circulatie.

In anumite teritorii (tegumentul, peretele intestinal, rinichiul, sinovialelE) exista conditii hemodinamice particulare: flux turbulent (bifurcatii, curburI), structuri cu functie de filtrare, presiune hidrostatica mare etc. Aceste conditii hemodinamice favorizeaza extravazarea CIC si depozitarea lor perivascular.

Prezenta CIC perivascular determina aparitia unei reactii inflamatorii acute (angeita sau capilarita difuzA), ceea ce explica prezenta simptomatologiei dureroase relatate de bolnavii cu purpura anafilactica.

CIC activeaza local complementul, cu aparitia anafilatoxinelor (C3a si C5A). Acestea au ca efecte:
- degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamina (aceasta creste permeabilitatea vasculara si favorizeaza constituirea edemuluI);
- stimularea chemotactismului, fiind atrase in focar celule proinflamatorii. Acestea se activeaza si elibereaza enzime proteolitice (hidrolaze, proteazE), precum si radicali liberi de oxigen. Acestia au efect distructiv, atat asupra endoteliilor, cu aparitia microfocarelor hemoragice (explica aparitia purpureI), cat si asupra celulelor parenchimatoase (explica aparitia insuficientelor de orgaN).

In cazurile cu evolutie severa, o inflamatie importanta la nivel glomerular poate determina scaderea capacitatii de filtrare, cu instalarea insuficientei renale acute. Pot aparea si microtrombi plachetari datorita leziunilor endoteliale intinse. Microtrombii obstruanti determina micronecroze care explica insuficienta de organ.

In purpura anafilactica testele de coagulare sunt normale. Administrarea de glucocorticoizi la astfel de pacienti amelioreaza simptomatologia articulara si abdominala, dar de obicei nu modifica semnificativ evolutia bolii.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor