Prezentare
Pioglitazona se comercializeaza sub numele de Actosi, iar in Romania este avizata in toate cele trei forme: 15, 30 si 45 mg pioglitazona hidroclorid.
Rosiglitazona, comercializata sub denumirea de Avandiai a fost avizata in tara noastra doar in forma de 4 mg maleat de rosiglitazona, existand insa si combinatiile fixe de:
» Rosiglitazona cu metformin, comercializate sub denumirea de Avandameti, care a fost aprobat in Romania in patru variante: 1 mg/500mg. 2mg/500mg,2mg/1000mg,rcspecliv4mg/1000mgrosiglitazona7clorhidrat de metformin.
» Rosiglitazona cu glimepirid, inregistrata sub denumirea de Avaglimi, care contine 4 mg rosiglitazona si 4 mg glimepirid. Aceasta combinatie nu se regaseste deocamdata pe Lista medicamentelor fara contributie personala din Programul National de Diabet.
Farmacocinetica
Absorbtia: desi alimentele intarzie rata de absorbtie a TZD, aceasta nu este influentata semnificativ, astfel incat se pot administra indiferent de orarul meselor. Concentratia maxima a ambelor preparate creste intr-un ritm dependent de doza, iar timpul de injumatatire este de aproximativ 3 ore, independent de doza. O concentratie plasmatica constanta este atinsa in sapte zile pentru pioglitazona si in zece zile in cazul rosiglitazonei.
Distributie: Ambele au un volum de distributie relativ mic (cea 0,2 1/ kg) si se leaga in proportie de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, in special de albumina.
Meolizare: Principala cale de meolizare este reprezentata de citocromul P450, atat pentru rosiglitazona, cat si pentru pioglitazona.
Excretie: Pioglitazona se elimina in proportie de 55% prin fecale si 45% prin urina, iar produsii de meolizare ai rosiglitazonei se elimina in proportie de 30% prin fecale si 70% prin urina.
Familia de receptori PPAR
Tinta moleculara a TZD o reprezinta receptorii activati de proliferare a peroxizomului (PPAR). PPAR apartin unei superfamilii de receptori nucleari hormonali de tip steroidal si joaca rol de factor de transcriptie.
Familia de receptori nucleari PPAR este compusa din trei subtipuri cu distributie tisulara si efecte meolice specifice PPAR a, PPAR p si PPARy (Tabelul 8.1) [2,3,4]. Toate cele trei izoforme sunt activate de liganzi naturali (acizii grasi si derivati) si de sinteza (fibrati, analogi de prostaglandine si leucotriene, antiinflamatoarele nesteroidiene, glitazone).
Atat rosiglitazona, cat si pioglitazona sunt agonisti directi si competitivi ai factorului de transcriptie nucleara PPAR y. in plus, pioglitazona prezinta selectivitate relativa pentru izoforma alfa, fapt care ar putea explica diferentele intre actiunea celor doua substante.
Efectul primar al TZD: cresterea insulinosensibilitatii
Principalul efect al TZD consta in reducerea insulinorezistentei prin cresterea insulinosensibilitatii periferice: hepatice, musculare si adipocitare. Numeroase studii experimentale in vitro si in vivo au demonstrat ca mecanismele prin care TZD realizeaza acest efecl sunt reprezentate de influenta lor favorabila asupra exprimarii unor gene implicate in meolismul glucidic. incluzand GLUT-l, GLUT-4, lcptina, adiponectina, factorul de necroza tumorala a (TNF-a), protein kinaza B, si glucokinaza hepatica [2]. Prin aceste mecanisme, TZD reduc semnificativ nilul
glicemiei bazalc si postprandiale, precum si nilul acizilor grasi liberi si al insulinei plasmatice.
O serie de studii clinice a demonstrat faptul ca administrarea de TZD la voluntari sanatosi sau la persoane cu DZ tip 2 pe o perioada de 3 pana la 6 luni, a avut ca efect cresterea captarii de glucoza stimulata de
insulina la nilul tesuturilor periferice. De asemenea, TZD au crescut insulinosensibilitatea hepatica (masurata prin capacitatea insulinei de a suprima productia endogena de glucoza), precum si insulinosensibilitatea la nilul tesutului adipos (evaluata prin capacitatea insulinei de a reduce concentratia AGL) [5]. Aceste efecte ar putea fi explicate prin actiunea TZD de a induce diferentierea preadipocitelor in adipocite mature, mai sensibile la actiunea insulinei si mai rezistente la lipoliza, caracteristici care determina o reducere importanta a nilului plasmatic de AGL [6]. De asemenea, TZD produc cresterea tesutului adipos subcutanat si reducerea tesutului adipos visceral, in special a celui hepatic, care este una din cele importante cauze de insulinorezistenta la persoanele cu DZ tip 2. Reducerea tesutului adipos hepatic se insoteste astfel de ameliorarea insulinosensibilitatii, ameliorarea functiei hepatice si de cresterea recaptarii glucozei la acest nil [7J. Totodata, scaderea continutului de trigliceride intramiocelular, se asociaza cu cresterea sensibilitatii periferice la actiunea insulinei [8] (ura 8.2).
O alta ipoteza referitoare la actiunea TZD la nilul tesutului adipos presupune implicarea a doua mecanisme distincte prin care TZD isi exercita efectele insulinosensibilizante si hipoglicemiante (ura 8.3):
a- un mecanism dependent de adiponectina care intra in actiune in cazul administrarii unor doze mici de medicament si are ca efect cresterea nilului de adiponectina cu ameliorarea consecutiva a insulino rezistentei, activarea AMP-kinazei si reducerea gluconeogenezei hepatice, fara a stimula in schimb diferentierea adipocitelor
a- al doilea mecanism, independent de adiponectina, intra in actiune in cazul administrarii unor doze crescute de TZD si determina reducerea dimensiunii adipocitelor, a nilelor de AGL, TNF-a si a exprimarii rezisiinei, avand ca efect scaderea IR in musculatura periferica [10].
Un alt mecanism de actiune important al TZD consta in reducerea expresiei citokinelor implicate in dezvoltarea insulinorezistentei (rezistina, TNF-alfa), a citokinelor proinflamatorii (TNF-a, IL6) si a citokinelor procoagulante (PAI-l) [11-l4], concomitent cu cresterea expresiei si a secretiei de citokine cu rol insulinosensibilizant si antiaterosclerotic (adiponectina) [15]. Cresterea concentratiei de adiponectina determina reducerea AGL si a tesutului adipos intrahepatic si cresterea consecutiva a sensibilitatii hepatice la insulina. De asemenea, adiponectina inhiba activarea de catre TNF-alfa a factorului de transcriptie nucleara-kB, avand astfel un important rol antiinflamator [16]. Astfel, cresterea nilului de adiponectma, consecutiv terapiei cu TZD are un rol important in ameliorarea insulinorezistentei prin prenirea stresului oxidativ.
Efectul de prezervare a masei beta celulare
Studii recente au demonstrat de asemenea ca TZD au un important efect de prezervare a masei beta celulare si de protectie a celulei beta impotriva stresului oxidativ prin mecanisme care implica atat reducerea AGL, cat si cresterea expresiei si activarea unor proteine implicate in sensibilitatea celulei beta la actiunea glucozei (glucokinaza, GLUT2). Tiazolidindionele actiaza astfel o serie de cai meolice care duc in final la reducerea efectelor lipotoxicitatii asupra secretiei de insulina. Lipotoxicitatea si glucotoxicitatea sunt incriminate si in exacerbarea apoptozei beta-celulare care reprezinta principala cauza de reducere a masei celulelor beta in DZ tip 2.
Exista de asemenea evidente care sugereaza ca TZD previn apoptoza si mentin proliferarea celulelor insulare [17]. Aceste evidente au stat la baza initierii unor trialuri clinice (PIPOD, TRIPOD. DREAM) de mare anrgura care au confirmat efectul TZD de prezervare a masei si a functiei beta celulare, si, prin aceste mecanisme, chiar de prenire a aparitiei DZ tip 2 [18-20].
