Coagularea este procesul definit ca o modificare a starii fizice a sangelui, care trece din starea lichida in starea de gel (cheaguL). Coagularea, prin mecanismul plasmatic realizeaza hemostaza secundara definitiva.
Mecanismul complex al coagularii implica in principal interventia factorilor plasmatici ai coagularii care sunt activati in cascada, pornindu-se de la leziunea vasculotisulara si sfarsind prin formarea cheagului ce asigura hemostaza definitiva in teritoriul lezat.
Caracteristici generale ale factorilor plasmatici ai coagulǎrii
F I- Fibrinogenul
Este o glicoproteina S-a demonstrat ca este un dimer alcatuit din doua jumatati identice unite prin punti disulfidice; fiecare jumatate fiind alcatuita din 3 lanturi polipeptidice ce contin fibrinopeptide A si B. Ele vor fi clivate din molecula de fibrinogen sub actiunea trombinei.
Principala sursa de fibrinogen plasmatic este hepatocitul, dar fibrinogenul se gaseste si in granulele alfa ale trombocitelor.
Degradarea fibrinogenului se realizeaza atat in sistemul macrofagelor cat si in ficat, produsii de degradare reprezentand un stimul pentru o noua sinteza hepatica de fibrinogen. Acesti produsi actioneaza mai ales asupra macrofagelor care elibereaza cytokine(interleukina-1,interleukina-6, factorul de necroza tumoralA). Citokinele stimuleaza sinteza de fibrinogen la nivel hepatocitar, alaturi de alte proteine de faza acuta.
F II- Protrombina
Face parte din grupul proteazelor serinice dependente de vitamina K. Procesul proteolitic al activarii sale se desfasoara sub actiunea FXa, FV , fosfolipide si calciu. Studii experimentale au aratat ca peptidele eliberate in cursul activarii protrombinei stimuleaza sinteza hepatica de factori ai coagularii dependenti de vitamina K.
Forma activata a protrombinei (F II ) este trombina(FIIA).
Niveluri crescute ale protrombinei si implicit ale trombinei active peste valorile maxim admise produc modificari structurale ale cheagului de fibrina, crescand riscul trombozelor venoase. S-a demonstrate cǎ in acelasi sens, actioneaza si hipoinsulinemia ce inhiba fibrinoliza si creste astfel riscul trombozelor cardio-vasculare.
Desi mai mult de 2/3 din protrombina plasmatica este activata la trombina, aceasta din urma este detectata in cantitati mici in plasma deoarece se consuma foarte mult in procesul coagularii. In primul rǎnd trombina se fixeaza in cheagul de fibrina, independent de dispozitia spatiala a acestuia, de unde se poate elibera in procesul de fibrinoliza. In al doilea rand, consumul trombinei plasmatice se poate explica prin inactivarea sa de catre inhibitori ai proteazelor,cum ar fi:antitrombina III, cofactorul II al heparinei cat si alfa 2 macroglobulina si alfa 1 antitripsina. In al treilea rand, trombina plasmatica se consuma prin legarea sa de placutele sanguine si celulele endoteliale de la nivelul leziunii vasculare.
F III- Tromboplastina tisularǎ - TPT (extrinsecA)
Acest factor este responsabil de initierea mecanismului extrinsec al coagularii, fiind un receptor celular pentru FVII. TPT este un component celular ce intra in contact cu sangele numai in cazul existentei leziunii tisulare. In acest moment el se etaleaza spre lumenul vascular ca urmare a stimularii acestuia de catre cytokine: interleukina 1 (IL 1) si factorul de necroza tumorala(TNF). Acest complex proteino-fosfolipidic este bine reprezentat de creier, placenta, testicol, plaman, monocite cat si in endoteliile vasculare.
F IV- Calciu in forma sa ionica reprezinta un factor indispensabil desfasurarii ambelor cǎi ale coagularii(intrinseca si extrinsecA), cu exceptia procesului de activare al factorului XII, fiind mai ales necesar in catalizarea reactiilor ce apartin cǎii comune a coagularii.
F V- Proaccelerina
Alaturi de factorii :FVIII, FIII, FV este lipsit de proprietati enzimatice, fiind cofactor al proteazelor serinice. Cofactorii coagularii dispun in spatiu proteazele activatoare in pozitie ideala la suprafata plachetelor sanguine, pentru a avea loc interactiunea lor in conditii optime.
FV este o proteinǎ sintetizatǎ in endoteliile vasculare si in hepatocit (independent de vitamina K). Numele de proaccelerina se datoreazǎ rolului sǎu in accelerarea transformǎrii protrombinei in trombinǎ. Numai concentratiile plasmatice ale fact V si VIII ating incǎ de la
nastere valorile normale pentru adult.
De fapt, FV din plasma este activat de insasi trombina ramasa in urma procesului de coagulare, iar FVa accelereaza la randul sau activarea protrombinei in trombina.
In cursul caii comune finale, FVa formeaza complexe cu fosfolipidele membranare, calciul, FXa si FII, favorizand astfel actiunea proteazei Xa asupra protrombinei.
F VI-Anulat(s-a dovedit ca este de fapt factorul V activaT)
F VII-Proconvertina(Factor stabiL)
FVII alaturi de FII, FIX, FX si proteinele C si S este o proteina a carei sinteza hepatica eficienta este dependenta de vitamina K.
Acest factor, in urma interactiunii sale cu factorul tisular initiaza mecanismul coagularii pe calea extrinseca si concura la activarea factorului X. Din punct de vedere chimic FVII este o glicoproteina cu activitate procoagulanta.
F VIII- Factorul Antihemofilic A(cofactorul plachetar I)
Face parte din familia cofactorilor coagularii alaturi de FV, fiind de natura proteica, dar fara proprietati enzimatice. In plasma, acest factor realizeaza complexe cu factorul von Willebrand, disocierea dintre FVIII si FvW fiind facilitata de trombina(FIIA). FVIII este inactivat de sistemul proteinei C, care la randul sau este activata tot de trombina.
In procesul hemostazei, complexele FVIII-FvW adera la placutele sanguine si la structurile subendoteliale perilezionale. Trombina plasmatica generata anterior cat si colagenul activeaza FVIII si placutele sanguine, etaland la suprafata lor fosfatidilserina, fosfolipid ce stimuleaza intens coagularea. La nivelul ei se fixeaza FVIIIa, FIXa, Ca si zimogenul factorului X. Responsabil pentru orientarea lor spatiala, pentru a putea interactiona in conditii optime este chiar FVIIIa, cofactor al coagularii ce participa la activarea zimogenului X in FXa.
F IX-Factorul Antihemofilic B(Christmas,cofactor plachetar II)
Factor de natura proteica ce apartine grupului proteazelor serinice a caror sinteza hepatica este dependenta de vitamina K, este activat de FXIa(calea intrinsecA). Formeaza impreuna cu FVIIIa, fosfolipide si Ca, complexe ce intervin in activarea factorului X.
F X-Factorul Stuart-Prower
Acest factor este o glicoproteina a carei activare reprezinta telul comun al cailor intrinseca si extrinseca ale coagularii. Activarea factorului X se face in prezenta Ca fie de catre FVIIIa cuplat cu FIXa (din calea intrinsecA)fie de catre complexele FVII -Factorul tisular(din calea extrinsecA). Factorul X activat (FxA) formeaza complexe cu factorul FVa, Ca si fosfolipidele membranare, forma sub care activeaza FII in FIIa(protrombina in trombinA).
F XI-Factorul Rosenthal (Antecedent plasmatic al tromboplastinei-PTA)
Este o beta2 globulina sintetizata in ficat, fara interventia vitamei K.
FXI este activat de catre FXIIa, rezultand FXIa, care avand activitate proteazica, activeaza FIX pe calea intrinseca a coagularii.
F XI alaturi de FXII si kalikreina participa la fenomenul de activare prin contact ce initiaza mecanismul intrinsec. Un rol important in acest proces il au si trombocitele.
F XII-Factorul Hageman (FH)- Factorul de contact
Face parte din grupa factorilor implicati in activarea prin contact, fiind sintetizat in ficat independent de prezenta vitaminei K , la fel ca si FXI. Activarea FXII este conditionata de fixarea acestuia la nivelul leziunii vasculare electronegative. Dupa acest moment el devine obiectul activarii proteolitice enzimatice de catre plasmina, kalikreina, tripsina, teorie insa partial controversata.
Drept urmare, este sustinuta din ce in ce mai mult idea ca FXII este activat prin mecanism autocatalitic datorat fie preexistentei unei mici cantitati de FXIIa, fie unei activari spontane a FXII-zimogen in momentul fixarii acestuia pe suprafata rugoasa, electronegativa a leziunii vasculare. Odata formata o cantitate redusa de FXIIa, aceasta reprezinta un stimul pentru activarea prekalikreinei in kalikreina care la randul sau, activeaza FXII. Existǎ deci o activare reciproca a factorului XII si a kalikreinei.
FXIIa format in cantitati mari va fi capabil apoi de activarea FXI pe calea intrinseca a coagularii. In procesul activarii prin contact sunt implicati: FXII, FXI, prekalikreina, kalikreina, dar un rol important il detine si HMWKG(kininogenul cu greutate moleculara marE). Acesta din urma este o alfa2 globulina plasmatica lipsita de activitate enzimatica ce are rol de cofactor in procesul coagularii. El realizeaza complexe cu substratul factorului XIIa, cu factorul XI si cu prekalikreina, favorizand interactiunea lor.
F XIII-Factorul stabilizator al fibrinei (FSF)
Acest factor sintetizat in principal in ficat, este alcǎtuit din douǎ perechi de lanturi peptidice, este prezent in plasmǎ sub forma unui zimogen inactiv si este activat ca urmare a actiunii trombinei, ionilor de calciu si fact Xa.
Se stie ca factorul XIIIa actinoneaza ca o transglutaminaza, avand drept substraturi de actiune: fibrina, alfa2 antiplasmina si fibronectina. Incorporarea alfa2 antiplasminei in reteaua de fibrina duce la cresterea rezistentei acesteia fata de plasmina.
Important de retinut este faptul ca factorul XIII participa in procesul hemostazei fiziologice prin stabilizarea retelei de fibrina (prin legaturi covalentE) marind astfel rezistenta mecanica si elasticitatea acesteia. Pe langa acest fapt, factorul XIII inhiba plasmina generata in cheagul de fibrina prin incorporarea de alfa 2 antiplasmina, prevenind astfel fibrinoliza prematura. Se pare ca acest factor stimuleaza pe langa reactiile fibrina-fibronectina-colagen si proliferarea fibroblastilor favorizand procesele de cicatrizare.
Pe langa cele amintite, pot deveni substraturi de actiune ale factorului XIIIa si alte proteine, lipoproteine plasmatice si tisulare, cum ar fi: factorul von Willebrand, factorul V, alfa2 macroglobulina, trombospondina.
In functie de rolul lor in hemostaza, factorii plasmatici ai coagularii se pot divide in:
A)factori implicati in activarea prin contact: factorul XI (F.Rosenthal, antecedent plasmatic al tromboplastinei -PTA), factorul XII (F.Hageman,contact factoR), cat si kalikreina si kininogenul cu greutate moleculara mare-HMWKG
B)factori ai coagularii a caror sinteza este dependenta de vitamina K:factorul III (factor tisular, tromboplastina tisularA), factorul II(protrombinA), factorul VII (proconvertinA) factorul IX (F.ChristmaS), factorul X (F.Stuart-ProweR).
C)factori implicati in formarea si stabilizarea fibrinei: factorul I (fibrinogeN), factorul XIII (F.Laky-Lorand;factorul stabilizator al fibrineI) cat si fibronectina.
D)cofactori ai coagularii-proteine plasmatice cu rol in coagulare dar lipsite de proprietati enzimatice: factorul V(proaccelerinA), factorul VIII(factor antihemofilic A).
Fig. 20. Hemostaza primara si secundara (Plesca Manea, 1998)
Activarea factorilor coagularii
Principiile generale ale cascadei coagularii sunt:
1.Declansarea si desfǎsurarea reactiilor enzimatice in cascada ale factorilor plasmatici ai coagularii. Aceste procese implica activarea secventiala a zimogenilor plasmatici (proenzime inactivE) de catre proteazele serinice. Fiecare proteaza (factor plasmatic al coagulariI) catalizeaza in acest caz urmatoarea reactie zimogen-proteaza prin clivarea legaturilor peptidice.
Factori ai coagularii cum ar fi protrombina (factorul II), factorul VII,IX,X sunt proteaze care au in centrul lor activ aminoacidul serina, si sunt sintetizati la nivelul ficatului, conditionat de vitamina K, in lipsa cǎreia se sintetizeazǎ precursori inactivabili ai protrombinei si factorilor VII, IX, X. Rezultatul acestei cascade activatoare de factori plasmatici este formarea trombinei.
2.Transformarea fibrinogenului solubil in fibrina insolubila, sub actiunea trombinei.
3.Fiecare reactie ce apare pe parcursul cascadei rezultǎ din asamblarea unui complex ce este compus din enzima (factor de coagularE), substrat (zimogenul fact coagulariI) si un cofactor(accelerator de reactiE). Aceste componente sunt asamblate tipic pe un complex fosfolipidic si legate prin intermediul ionilor de Ca.
4.Interventia cofactorilor coagularii: factorii V, VIII si HMWKG (High Molecular Weight KininogeN) care sunt proteine plasmatice cu rol in coagulare, dar fǎrǎ proprietati enzimatice. Ei actioneaza prin alinierea proteinei activatoare si a zimogenului substrat, la suprafata fosfolipidicǎ a plǎcutelor, in pozitiile ideale pentru interactiunea lor.
5.Odatǎ activatǎ, cascada coagularii trebuie restrictionatǎ la nivelul injuriei vasculare, pentru a preveni coagularea in intreg arborele circulator. La procesul coagularii participǎ o serie de factori cu actiune procoagulantǎ care au o triplǎ provenienta: din plasmǎ, din tesuturi si din plachetele sanguine.
Mecanismul coagularii se desfasoara pe douǎ cǎi: extrinsecǎ, de origine tisularǎ, si intrinsecǎ de origine plasmaticǎ, fiind declansat de leziunea vasculotisularǎ si incheiendu-se odatǎ cu formarea cheagului ce asigurǎ hemostaza definitivǎ.
Etapele coagularii constau in:
-generarea protrombinazei(pe cale extrinsecǎ si intrinsecǎ)
-generarea trombinei
-formarea si stabilizarea fibrinei
-faza trombodinamica a coagularii
Fig. 21. Schema simplificata a cailor extrinseci ale coagularii (Cucuianu,1994)
Generarea protrombinazei
1.-pe cale extrinseca
Celulele tesutului perivascular lezat elibereazǎ un lichid celular care contine tromboplastina tisularǎ si un factor fosfolipidic-cefalina.
In contact cu sangele extravazat la nivelul leziunii vasculare, tromboplastina tisularǎ, in prezenta ionilor de Ca, se combinǎ cu factorul VII plasmatic si formeazǎ produsul intermediar I, lǎsand libera cefalina.
Produsul intermediar I activeazǎ apoi FX plasmatic inactiv; FX activat impreunǎ cu cefalina formeazǎ produsul intermediar II. Acesta interactioneazǎ cu FV plasmatic, rezultand protrombinaza care va activa protrombina in trombinǎ.
2.-pe cale intrinsecǎ
Aceastǎ cale este declansatǎ prin activarea FXII plasmatic de catre leziunea rugoasa vasculara(activare de contacT).
Un rol important in mecanismul activarii factorului XII il are kininogenul cu greutate moleculara mare(HMWKG-F.FitzgeralD). Acesta este adsorbit pe
fibrele de colagen lezionale si se activeazǎ transformandu-se in kinina. Kinina activeazǎ la randul sau FXII, clivandu-l usor F XIIa va activa F XI. F IX se combina cu F VIII si rezultǎ produsul intermediar I. Produsul intermediar I format, similar celui din calea extrinsecǎ, in prezenta factorului 3 plachetar(Fp3) va activa FX plasmatic. Dupa activarea FXa plasmatic urmeazǎ atat pentru calea extrinsecǎ cat si pentru cea intrinsecǎ, calea comunǎ finala: FXa impreunǎ cu Fp3 formeazǎ produsul intermediar II. Acest produs interactioneazǎ cu FV plasmatic rezultand protrombinaza. Protrombinaza odatǎ formatǎ va active protrombina(F II) la trombina.
Fig. 22. Schema coagularii (dupa MacferlanE)
Generarea trombinei
1.-pe cale extrinsecǎ: protrombinaza generatǎ pe cale extrinsecǎ, actioneaza asupra FII plasmatic-protrombina, generand trombina in cantitate foarte micǎ. Aceastǎ trombinǎ nu actioneazǎ asupra fibrinogenului, ci se intoarce prin feed back la nivelul unei faze anterioare, actionand asupra trombusului plachetar pe care il transforma din forma laxǎ in cea fermǎ si declanseazǎ fenomenul de eliberare din interiorul trombocitelor a factorilor plachetari cu rol important in declansarea cǎii intrinseci.
2.-pe cale intrinsecǎ: protrombinaza generatǎ pe aceastǎ cale in cantitate mare, actioneazǎ asupra protrombinei, clivand-o in trombinǎ si 2 fractiuni proteice. Trombina generata pe cale intrinseca are capacitatea de a continua reactiile in cascada, atacand moleculele de fibrinogen(F I).
Trombina detine si alte roluri in procesul de hemostaza: induce direct agregarea si secretia plachetara, activeaza endoteliul vascular generand molecule de adeziune a leucocitelor si o varietate de alti mediatori (fibrinolitici, vasoactivi-NO, PGI2 sau cytokine-PDGF). De asemenea, monocitele din focarul inflamator pot fi activate direct prin actiunea trombinei.
Formarea si stabilizarea fibrinei
Presupune douǎ procese: 1.-transformarea fibrinogenului in fibrinǎ
2- stabilizarea fibrinei
1. Transformarea fibrinogenului in fibrinǎ: trombina formatǎ anterior, actioneaza ca o enzima proteolitica asupra moleculei de fibrinogen, clivand din acesta mai intai o pereche de fibrinopeptide A si apoi o pereche de fibrinopeptide B ramanand in final din molecula de fibrinogen doar un monomer. Acest proces se desfasoara in prezenta factorului 2 plachetar (Fp2) eliberat din plachetele sanguine in timpul metamorfozei vascoase. Dupa formarea monomerilor de fibrinǎ, acestia sufera doua procese de polimerizare In urma dublei polimerizari ia nastere cheagul lax de fibrina nestabilizata, solubila. In aceastǎ fazǎ, fenomenul este inca reversibil. In ochiurile retelei de fibrina formate sunt captate eritrocitele, formandu-se asa numitul cheag (trombuS) rosu.
Concomitent cu procesul de formare al fibrinei are loc si prelungirea vasoconstrictiei reflexe produsǎ in timpul vascular al hemostazei prin substante chimice cum ar fi: serotonina-eliberatǎ de plachetele sanguine (Fp5) in timpul fenomenului de eliberare(degranularE).
2. Stabilizarea fibrinei: rolul principal in formarea ireversibila a cheagului definitiv il detine factorul XIII, denumit factorul stabilizator al fibrinei. Sub actiunea FXIII se formeazǎ fibrina i(insolubilA) stabilizatǎ prin inlocuirea puntilor de hidrogen realizate in timpul polimerizǎrii transversale cu punti disulfurice intre monomerii de fibrina. Dupa formarea sa, cheagul stabilizat de fibrinǎ fixeazǎ fibroblastii din tesutul conjunctiv perilezional.
Tot sub actiunea FXIII se produc legǎturi covalente intre fibrinǎ si fibronectinǎ cu ajutorul cǎreia fibrina se leagǎ de colagenul peretelui vascular. Fibronectina este consideratǎ o glicoproteinǎ de adeziune (Alaturi de fibrinogen, factorul von Willebrand si trombospondinǎ), fiind recunoscutǎ de receptorii celulari specifici denumiti integrine. Principala sursǎ de fibronectinǎ plasmaticǎ este hepatocitul, dar ea este produsǎ si de endoteliul vascular, fibroblasti si macrofage (49).
Faza trombodinamica a coagularii
Pentru a deveni mai rezistent, cheagul de fibrina I, sufera douǎ procese fizice, sinereza si retractia sa.
1)Sinereza-consta in remanierea cheagului lax de fibrina prin eliminarea unei cantitati mici de apa si electroliti din ochiurile retelei de fibrina. Cheagul devine astfel mult mai omogen structurat, crescandu-i rezistenta mecanica. Se formeaza in acest mod cheagul lax omogen reticulat cu un volum redus cu 15% fata de cel format anterior sinerezei, in structura caruia exista plachetele sanguine responsabile pentru procesul de retractie ce urmeaza.
2)Retractia cheagului-consta in formarea cheagului ferm, dens, redus la1/8 din volumul anterior, datorita actiunii trombosteninei, proteina contractila din citoplasma plachetelor sanguine.
Reglarea procesului de coagulare
In absenta sistemelor de control si autolimitare,procesul de coagulare ar depasi limitele fiziologice admise, s-ar consuma la fiecare microleziune vasculara intreaga cantitate de substrat disponibilǎ, cu efecte dezastruoase pentru organism.
Sistemul inhibitor al coagularii este compus din inhibitori fiziologici ai coagularii si inhibitori patologici.
1)Inhibitorii fiziologici sunt reprezentati de:anticoagulanti ce actioneaza impotriva factorilor intermediari ai coagularii. Cei mai importanti reprezentanti ai acestei categorii sunt:antitrombina III(AT-III), cofactorul II al heparinei (HCII), inhibitorul cǎii mediate de factorul tisular si sistemul proteinei C.
2)Inhibitorii patologici ai coagularii sau antifactorii sunt reprezentati de
anticorpi specifici impotriva factorilor plasmatici ai coagularii. Rolul lor este de a neutraliza in mod specific factori procoagulanti cum ar fi: antifactorul VIII, antifactorul IX ce apar in hemofilia de tip A sau B. Rareori au fost pusi in evidenta anticorpi impotriva factorului III, XI, XII si XIII.
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
