Gell si Coombs au definit hipersensibilitatea de tip I (anafilactica, reaginicA) ca o reactie imuna mediata de reagine. In organism, insa, mecanismele dec1ansate de un alergen actioneaza combinat, prin mai multe modalitati. Cu scop didactic si pentru simplificare, prin reactiile de hipersensibilitate tipul I se inteleg modificarile produse de imunoglobulinele E (reaginE). La personae predispuse genetic (atopicI) se produce o secretie crescuta a unei clase particulare de imunoglobuline: imunoglobulina E (IgE), IgE este prezenta in serul persoanelor sanatoase in cantitate foarte mica. Un individ se considera atopic in cazul in care prezinta unul sau mai multe teste cutanate pozitive la alergenii comuni din mediu. Existenta atopiei nu este egala cu prezenta unei boli.
IgE se produce fata de o varietate mare de antigeni numiti alergeni. Alergenii nu produc nici un fel de reactie la o persoana sanatoasa. Odata sintetizate, IgE, datorita capacitatii citofilice mari, se fixeaza la suprafata unor celule (mastocite, bazofile, dar si eozinofile, limfocite B). La un nou contact cu alergenul, se produce legarea sa, in retea, la IgE fixate celular. Are loc astfel degranularea mastocitelor/bazofilelor, cu eliberarea de mediatori. Acestia sunt fie preformati, continuti in granule, fie sunt sintetizati de novo de membrana celulara. Ei actioneaza asupra organelor tinta si duc la reactii specifice, cu conturarea unor tablouri clinice patognomice, denumite boli alergice. Prin boli alergice se inteleg manifestarile mediate imun, ca urmare a contactului cu un antigen exogen (alergeN) care duce la inflamatia si disfunctia unui organ/sistem. Ca entitati distincte sunt
rinita alergica,
astmul bronsic alergic,
dermatita atopica,
alergia alimentara, alergia medicamentoasa, socu1 anafilactic.
ETIOLOGIE
Alergenii.
Etiologia afectiunilor alergice este reprezentata de alergeni. Alergenii sunt polipeptide sau proteine cu greutate moleculara mica (10-40 kD). Practic, sunt antigeni adevarati, dar pentru ca produc manifestari alergice au fost numite alergeni. Teoretic, orice substanta exogena poate fi alergenica. Pana in prezent s-au descris sute de alergeni, multi dintre ei fiind deja bine caracterizati chimic.
Nomenclatura internationala a alergenilor a fost introdusa in 1986 de Uniunea Internationala a Societatilor de Imunologie (IUIS).
Una dintre clasificarile cele mai utilizate ale alergenilor este in functie de calea de patrundere in organism (tabeL).
Grupa de alergeni Reprezentanti
Alergeni inhalanti - Praful de casa (acarieni, scuame, peri de animale, insectE)
- Polenuri
- Mucegaiuri
- Pene
- Insecte
Alergeni orali - Alimente (ou, lapte, peste, alunE)
- Aditivi alimentari
- Medicamente
Alergeni injectabili - Extracte alergenice
- Venin de insecte
- Medicamente
Alergeni de contact - Substante chimice
- Uleiuri de plante
- Medicamente
Tabelul nr.1.Clasificarea alergenilor (dupa Dejica, 1997)
Factorii genetici.
S-a constatat o predispozitia genetica a sintezei de IgE, in urma studiilor epidemiologice efectuate in special la gemeni. Copii proveniti din familii cu cel putin un parinte atopic au risc de dezvoltare a bolilor atopice de 47% si de 70%, daca ambii parinti sunt atopici. Riscul aparitiei bolilor atopice este de numai 13% la copii proveniti din parinti neatopici.
Genele predispozante pentru atopie au fost identificate la nivelul cromozomilor 5 si 11. dar si alti cromozomi au fost asociati cu aparitia atopiei.
Factorii de mediu
Studiile arata ca incarcarea alergenica naturala este relativ mica: anual suntem expusi la sub 1 μg de polen/an/persoana. In anumite conditii se creaza concentratii crescute (vara, cantitatea de polen este mult mai marE). Copii din locuintele insalubre (umede, neaerisite, incarcate de praf, etc.) au risc crescut de aparitia alergizarii. Fumatul in mediul de viata al copilului favorizeaza alergizarea sa. Alimentatia mamei in perioada sarcinii si a alaptarii pare sa influenteze dezvoltarea alergizarii la copil: consumul de
alune in cursul sarcinii creste riscul aparitiei
alergiei alimentare la copil (22).
MECANISMELE IMUNOLOGICE DE INDUCERE A ALERGIEI
Structura mucoaselor joaca un rol protector fizic, dar si specific, avand un rol important in eliminarea antigenului. Amintim ca prin structura si functii, caile respiratorii si intestinul subtire, reprezinta organe limfoide importante. Totalitatea elementelor imune prezente la nivelul bronhiilor si a
intestinului subtire poarta numele generic de BLAT1 si respectiv GLAT2 cu rol major in aparare si in realizarea tolerantei fata de antigeni externi inofensivi.
In aceste conditii se permite penetrarea in circulatie doar a unei cantitati infime de alergen (10-4 - 10-7).
In mod normal, la primul contact cu antigenul are loc prezentarea acestuia fie cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate tip I (MHC I), cu stimularea limfocitelor T supresor (TS), fie cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate tip II(MHC II) cu stimularea limfocitelor CD4+. Prin mecanisme inca necunoscute se produce anergia, deletia c1onala sau supresia limfocitelor CD4+ si se activeaza doar limfocitele B cu secretie de IgA2 sau IgM, cu rol protector, de eliminare a antigenilor. Se produce astfel toleranta fata de alergene. La persoanele cu predispozitie genetica pentru bolile alergice, are loc insa stimularea limfocitelor Th2 urmata de secretia de interleukine (IL 4, 5, 13, 3, 10) implicate in sinteza de IgE, in maturarea si activarea mastocitelor.
Concomitent limfocitele Th1, cu secretie predominanta de
interferon γ (implicat in diminuarea sintezei de Ig E) sunt inhibate. Odata declansata sinteza de IgE specifice, acestea se fixeaza.prin fragmentele Fc pe mastocite si bazofile si in cantitati mai mici pe suprafata limfocitelor si eozinofilelor.
Mastocitele fixeaza 105 -106 molecule de IgE iar bazofilul 5,3 x 103 - 2,7 x 104, cifrele fiind mai mari la subiectii alergici.
Spre deosebire de situatiile obisnuite prin care
anticorpii se fixeaza pe celule prin extremitatile lor Fab, in cazul IgE atasarea de mastocit si bazofile. se realizeaza prin extremitateat Fc. Un nou contact cu acelasi alergen face ca acesta sa fie captat de IgE prin gruparea Fab (Fc este fixata pe mastociT) si consecutiv sa aibe loc degranularea mastocitului cu descarcarea consecutiva a mediatorilor biochimici.
PATOGENEZA
Reactia imuna imediata este de fapt o reactie inflamatorie mediata imunologic prin IgE care se declanseaza rapid la un nou contact cu un antigen la care organismul este sensibilizat. Prin sensibilizare se intelege ca organismul in urma contactului cu un antigen dezvolta un raspuns imun umoral in special cu imunoglobuline de tip E. in aceasta reactie imuna intervin celule proinflamatorii acoperite in principal de reaginele de tip IgE care elibereaza mediatori atunci cand sunt activate la un nou contact cu antigenul.
Fig.15. Mecanismul sintezei crescute de IgE din hipersensibilitatea de tip I (Dejica,1997)
Celuleleprezentatoare de antigen (APC) stimuleaza celulele Th2 , iar acestea determina sinteza crescuta de IgE si activarea mastocitelor si eozinofilelor. Concomitent sunt inhibate celulele Th1, care in conditii normale inhiba sinteza IgE.
Anticorpii anafilactici sau reaginele sunt
anticorpi din clasa imunoglobulinelor E formati ca raspuns la primostimulul antigenic. Raspunsul mediat de IgE este, de obicei, dirijat impotriva antigenelor care patrund prin epitelii, adica inhalat sau ingerat. Concentratia serica a IgE se situeaza in mod normal intre 100 - 250 ng/1, iar un titru care depaseste 500 ng/1 este considerat patologic. Moleculele de IgE se vor fixa pe suprafata bazofilelor si mastocitelor prin intermediul a doua tipuri de receptori exprimati de aceste celule pe membrana.
Exista doua categorii de receptori, pentru IgE: unii cu mare afinitate (Fcε RI), prezenti pe suprafata mastocitelor si bazofilelor si receptori cu mica afinitate (Fcε RII) identificati pe suprafata altor celule (limfocite B, macrofage, monocite, eozinofile, etC). Legarea IgE de receptori se face prin fragmentul Fc al IgE.
Pentru realizarea activarii bazofilelor si mastocitelor in reactia imuna imediata esential este mecanismul realizat prin IgE. Doua molecule de IgE situate suficient de aproape pe suprafata celulei vor fixa antigenul bivalent cu formarea unei punti intre cele doua molecule de IgE (cross linK). Acesta este semnalul pentru activarea celulei, activare care necesita insa si un mesager secund intracelular care este Ca2+ sau AMPc Sunt initiate o serie de reactii biochimice care in esenta vor produce doua efecte, si anume eliberarea mediatorilor preformati din granule si sinteza de mediatori de neoformatie. De aceea se pot distinge doua faze ale hipersensibilitatii de tip imediat, faza de raspuns precoce sau faza acuta datorata aminelor vasoactive eliberate din granulele bazofilelor si mastocitelor si faza tardiva a raspunsului datorata recrutarii de celule proinflamatorii ca monocite limfocite activate. Recrutarea celulelor proinflamatorii se face prin actiunea chemotactica a multor mediatori eliberati sau neoformati (82).
Faza de raspuns precoce. Manifestarile clinice ale reactiei imune imediate in faza de raspuns precoce sau acuta, sunt dominate de efectele produse de mediatorii preformati eliberati, histamina, heparina, triptaza, chimaza asupra sistemului vascular, respirator, si epidermei si mucoaselor.
Histamina este o amina biogena care in principal prin stimularea receptorilor HI de pe fibrele musculare netede produce bronhoconstrictie, vasodilatatie arteriolocapilara, creste permeabilitatea capilara, creste motilitatea intestinala si produce reactie urticariana la nivel cutanat.
Heparina o mucopolizaharida, are activitate anticoagulanta
Triptaza o enzima proteolitica ce actioneaza si asupra unor componente ale sistemului complementului ca C5a si C3a.
In acelasi timp datorita activarii celulare prin IgE incepe sinteza de mediatori de neoformatie, metaboliti ai acidului arahidonic generati pe calea ciclooxigenazei si lipooxigenazei
PAF( platelet activating, factoR) cu actiune stimulanta asupra productiei de mucus si proprietati spasmogene (bronhoconstrictiE), recruteaza trombocitele care se agrega si elibereaza serotonina.
Prostaglandine(PG) si tromboxani(TX). Prostaglandinele au actiune vasodilatatoare si bronhoconstrictoare PG-D2; tromboxanii TxA2 au actiune vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare si agreganta plachetara.
Leucotriene (LT)sunt foarte active LTC4 si LTE4 de exemplu sunt de 1000 de ori mai active decat histamina. LTC4 are in special actiune bronhoconstrictoare, LTD4 creste secretia de mucus iar LTE4 produce vasodilatatie si cresterea permeabilitatii capilare cu formarea edemelor
Citokine Se produc citokine proinflamatorii cu functii multiple cum ar fi: IL-1, -4, -5, -6, -8, -13, TNFα. Unele citokine contribuie direct la recrutarea celulelor proinflamatorii altele au efecte modulatoare asupra acestora.
Faza tardiva a raspunsului se descrie la 2-6 ore de la debut cand se constituie infiltratul inflamator cu eozinofile, bazofile, limfocite T (Th2+), monocite si neutrofile. Toate aceste celule sunt activate si contribuie la perpetuarea raspunsului inflamator si la producerea leziunilor tisulare.
Celulele implicate in alergie
Mastocitele contin pe suprafata membranei numerosi receptori Fcε RI (30 - 700 000 receptori/celulA). Activarea mastocitelor se face fie imun, prin legarea in retea a mai multor IgE fixate la suprafata celulei, fie direct (neimuN), de catre factori nespecifici: antibiotice, substante hiperosmolare, opiacee, etc. In urma activarii se elibereaza mediatori preformati (histamina, proteoglicani, enzime neutrE) si are loc sinteza mediatorilor lipidici: PGD2, LTC4, LTD4, LTE4, factorul activator plachetar (PAF).
Bazofilele contin pe suprafata lor atat receptori Fcε RI pentru IgE cat si receptori pentru C3a si C5a. Activarea bazofilelor este mai lenta dar mediatorii continuti sunt similari cu cei ai mastocitelor. Degranularea masiva a bazofilelor se intalneste in socul anafilactic iar testul de degranulare al bazofilelor, cu masurarea histaminei eliberate, este o metodo de diagnostic in vivo a sensibilizarii.
Eozinofilele contin granule citoplasmatice caracteristice ce le confera trasatura tinctoriala la colorarea cu solutii acide (eozinA). Numarul lor este crescut in bolile alergice, in infectii parazitare, sindroame imunodeficitare, limfoame, etc.
Maturarea si activarea eozinofilelor este indusa de IL5, dar efecte similare au si ILl, IL3. In granulele eozinofilelor se gasesc proteine cationice: proteina bazica majora(MBP), proteina cationica a eozinofilelor (ECP), peroxidaza, neurotoxina derivata a eozinofilelor (EDN), toate cu puternic efect citotoxic.
Ele produc leziuni epiteliale ale mucoasei bronsice observate in astm. Dupa activare eozinofilele sintetizeaza LTC4, LTD4, acidul 15-hidroxieicosatetraeonic (15-HETE), PAF. Eozinofilele activate sintetizeaza numerosi radicali liberi care au efect citotoxic puternic.
Mediatorii implicati in alergie Mediatori preformati
Histamina este prezenta in granulele mastocitelor si bazofilelor, legata de proteoglicani care o mentin inactiva. Nivelul sanguin normal al histaminei este foarte mic (<1 ng/mL). Este rapid catabolizata fie de histaminaza, fie de histamin-N-metiltransferaza si monoaminooxidaza.
Efectele histaminei se exercita prin receptorii H1 (prezenti in piele, musculatura netedA) si prin receptorii H2 (prezenti la nivelul celulelor T, a celulelor gastricE).
Prin receptorii H1 histamina produce: constrictia musculaturii netede (bronsice, gastrointestinalE), vasodilatatie, cresterea permeabiltatii vasculare (edem, eriteM), cresterea productiei de mucus.
Substantele citotoxice MBP si ECP sunt eliberate prin activarea eozinofilelor si sunt implicate in producerea leziunilor membranei epiteliale a bronhiilor bolnavilor asmatici.
Alti mediatori, reprezentati de serotonina, bradikinina, substanta P, polipeptidul intestinal vasoactiv, endotelina, etc. produc vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare, contractia musculaturii netede.
Mediatorii de novo
Eicosanoizii sunt reprezentati de produsii derivati din metabolizarea acidului arahidonic din membrana celulara. Ei sunt implicati in fenomenele de faza tardiva ce apar in urma contactului cu alergenul.
Prostaglandinele reprezinta o familie numeroasa de produsi derivati din metabolizarea acidului arahidonic pe calea ciclooxigenarii. PGD2 este principalul produs derivat din mastocit. Actiunea sa este de a produce contractia musculaturii netede (bronsice, intestinalE) si este vasopresoare.
Tromboxanii produsi de numeroase celule prin metabolizarea acidului arahidonic tot pe calea ciclooxigenarii. TxA2 contracta musculatura neteda.
Leucotrienele deriva din metabolizarea acidului arahidonic pe calea lipooxigenarii. LTC4, LTD4 si LTE4 constituie substanta lent reactiva a anafilaxiei. Sunt eliberate de mastocit si eozinofile si reprezinta mediatorii responsabili de fenomenele intalnite in reactiile tardive alergice. Efectele lor sunt similare cu ale histaminei dar apar la 4 - 8 ore dupa contactul alergenic. Produc: constrictia musculaturii netede, cresterea permeabilitatii vasculare, genereaza PG, cresc productia de mucus, deprima performanta cardiaca. LTB4 este unul dintre cei mai puternici factori chemotactici cunoscuti.
Factorul de activare a trombocitelor (PAF) este derivat din metabolizarea fosfolipidelor de la nivelul membranei celulare. Este produs de o serie de celule: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile, etc. Actiunea sa este de vasodilatatie, chemotactism, cresterea permeabilitatii vasculare, induce hiperreactivitate bronsica.
Citokinele, lnterleukinele
- Interleukina 4 (IL4) - este un polipeptid secretat de limfocitele Th2 si de mastocit. Reprezinta un factor activator al limfocitelor B si are un rol in inducerea sintezei de IgE.
- lnterleukina 5 (IL5) - este produsa tot de limfocitul Th2 dar si de mastocit. Reprezinta principalul factor de diferentiere, maturizare si activare a eozinofilelor.lnterferonul gama (IFN - γ), - sintetizat de limfocitul Th1, inhiba sinteza de IgE la nivelul limfocitelor B. Prin actiunea combinata a interferonului gama si a IL4 are loc reglarea nivelului IgE. Predominanta raspunsului Th2 (IL4) duce la cresterea nivelului de IgE iar activarea Th1 (IFN - γ), la scaderea nivelului de IgE.
In reactia alergica (anafilacticA), celulele tinta sunt cele ale tesuturilor care au foarte multe mastocite in structura lor. Asupra acestor celule vor actiona mediatorii biochimici. In randul acestora se inscriu plamanul, tractul gastro-intestinal, endoteliul vascular. In raport cu intensitatea sensibilizarii, fenomenul anafilactic se poate produce local sau general (42).
Forma locala a anafilaxiei prezinta fenomene rastranse. Ea se produce atunci cand alergenul ia contact cu organismul sensibilizat pe cale:
- Tegumentara - urticarie, angioedem;
- Mucoasa respiratorie - rinita alergica, astm;
- Digestiva - tulburari de tranzit
Forma sistemica a anafilaxiei apare atunci cand patrunderea in organism a alergenului se face parenteral. Apare posibilitatea cuplarii cu IgE fixate pe mastocitele diverselor organe. Tabloul clinic este complex:
- Respirator - obstructie bronsica si edem laringian;
- Cardio-vascular - hipotensiune si fenomene de soc;
- Digestiv - greata, varsaturi, dureri abdominale, diaree (uneori hemoragicA).
Tratamentul este complex si consta in masuri profilactice (evitarea expunerii la alergenI), medicamentos (antihistaminicE), imunoterapic (injectii periodice cu solutii crescande de alergeN) (22).
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
