Introducere

CHC este o proliferare neoplazica de origine hepatocitara. Este cel mai frecvent cancer primitiv al ficatului. Uzual se grefeaza pe o ciroza hepatica, mai rar pe o hepatopatie cronica noncirotica si exceptional pe un ficat sanatos. Este cea mai frecventa tumora epiteliala hepatica maligna.

Incidenta

CHC se afla pe locul 5 ca incidenta in lume, cu 500.000 pana la 1.000.000 de cazuri noi anual.
Incidenta variaza foarte mult intre diferite zone geografice, corelandu-se cu zonele puternic endemice pentru hepatita B (China si Sud-Estul AsieI). In Europa, incidenta CHC este intermediara in tarile estice si sudice si joasa in tarile nordice si vestice, incidenta corelandu-se cu incidenta hepatitei B si C.
In ultimele 2 decenii s-a evidentiat o crestere a incidentei CHC in tarile dezvoltate economic, ceea ce ar putea fi determinat de cresterea longevitatii populatiei, ca si de supravietuirea mai indelungata a ciroticilor, CHC devenind cauza majora de deces a acestora. O alta cauza este cresterea incidentei hepatitei C, datorita transmiterii virusului C prin transfuziile efectuate in anii 60-70, dupa excluderea donatorilor AgHBs pozitivi sau prin utilizarea de droguri i.v.
Incidenta anuala a CHC dezvoltat pe ciroza hepatica este de 1-4 la 100 de cazuri.
Varsta. CHC este un cancer dependent de varsta; apare rar la copii si adolescenti. Incidenta creste progresiv cu varsta, aparand frecvent dupa 50 de ani si avand tendinta de scadere dupa 70 de ani.
Sexul. CHC se dezvolta mai frecvent la barbati fata de femei (raport 3-8/1).
Factorul genetic. Riscul de CHC nu este uniform la persoanele infectate cu virusurile B si C sau expuse consumului de aflatoxine. Exista o concentrare familiala a CHC , sugerand interventia unui factor genetic in dezvoltarea CHC. Exista o asociere mai frecventa cu CHC a unor mutatii ale enzimelor hepatice, de exemplu: aril-amin N acetiltransferaza, enzima implicata in activarea/inactivarea carcinogenilor prin N-acetilare. (7,8)
Etiopatogeneza. Se considera ca CHC este consecinta degenerarii neoplazice a nodulilor de regenerare din ciroza, in special ai celor de mari dimensiuni, leziunea premergatoare fiind displazia.
Exista 4 cauze majore de CHC: hepatita virala B si C, ciroza hepatica si consumul de aflatoxine.
Cauzele minore sunt: hemocromatoza, deficitul de alfa 1 antitripsina, boala Wilson, ciroza biliara primitiva, estrogenii, consumul de alcool, fumatul. (1)
Peste 75% din CHC la nivel global este determinat de infectia cronica cu VHB si VHC.
In cazul CHC dezvoltat pe ciroza hepatica coexista un cancer si o ciroza cu stare precara a ficatului, particularitati care conditioneaza prognosticul si demersul terapeutic.

1. Virusul hepatitic B. Este cel mai important factor de risc pentru CHC .
CHC se poate grefa la purtatori cronici de Ag.HBs, bolnavi cu hepatita cronica si ciroza hepatica cu VHB (in acest din urma caz riscul de CHC fiind substantial crescut, ciroza dezvoltata pe fondul infectiei cu VHB fiind cel mai important factor etiologic al CHC .
In lume exista aproximativ 400 milioane de purtatori cronici de Ag.Hbs. Ciroza dezvoltata pe fondul infectiei cu VHB este cel mai important factor etiologic al CHC .
Ciroza hepatica cu VHB se complica in 15-25% din cazuri cu un CHC , care se dezvolta la 20-40 de ani dupa contaminare. Riscul de CHC creste la subiectii cu replicare virala activa (Ag.HBs pozitivI). (2)
Dovezile rolului carcinogenetic al VHB constau in prezenta Ag.HBs in citoplasma celulelor normale la pacientii cu CHC, producerea de Ag.HBs de catre linii celulare derivate din CHC uman, integrarea ADN-VHB in ADN-ul celulelor tumorale la 95% din pacientii cu CHC pe fond de infectie cronica cu VHB. Integrarea este urmata de efecte carcinogene directe si indirecte. Unele mutatii ale VHB pot interveni in carcinogeneza. Mutatii in codonii genei VHB X au fost detectate la 60-90% din pacientii cu CHC si infectie virala B, iar produsul genei, proteina X, este capabil sa induca cancer hepatic in conditii experimentale in absenta hepatitei cronice. Proteina X inactiveaza apoptoza mediata de p53 si inhiba reparatia ADN-ului celular lezat si moduleaza activarea transcriptionala a genelor care regleaza cresterea celulara. Alte mutatii au fost evidentiate in regiunea genei S si mai recent in regiunea precore.
De asemeni infectia cronica cu VHB produce inflamatie, turn-over celular crescut hepatocitar si ciroza. Infectia cu VHB la nastere (transmisia perinatala de la mama la faT) mareste riscul dezvoltarii CHC in cursul vietii de pana la 50% la barbati si 20% la femei. (6,7).Asocierea cu infectia cu VHC, VHD, consumul crescut de alcool sau aflatoxine maresc riscul carcinogenetic al VHB.

2. Virusul hepatitic C. In tarile dezvoltate, VHC reprezinta factorul de risc major pentru CHC . O data constituita ciroza, CHC se dezvolta cu o incidenta de 5-7 % pe an.
Coinfectia cu VHB, prezenta la 2-13% din pacientii cu hepatita virala C se asociaza cu un risc de dezvoltare a CHC de 3-5 ori mai mare decat al fiecarei infectii luate separat. Varsta avansata la achizitionarea infectiei, sexul masculin, consumul de alcool, obezitatea si coinfectia cu HIV sunt factori aditionali de risc cancerigen la bolnavii cu hepatita cu virus C. (3) Cel mai probabil genotipul I prezinta un risc mai mare de CHC .
Aproape toate hepatocarcinoamele legate de VHC apar pe ficat cirotic sau cu hepatita cronica. Fiind un virus ARN, acesta nu se poate integra in ADN-ul hepatocitar, deci VHC nu ar fi direct carcinogenetic. Totusi, ARN-VHC a fost detectat si in tumori care au aparut pe ficat cvasinormal, si experimental s-a demonstrat efectul carcinogenetic al proteinei core a VHC. (4,5) Proteina core influenteaza diverse functii celulare printre care apoptoza si reprima activitatea genei supresoare tumorale p53.
Patogeneza CHC in infectia virala cu VHB si VHC. Nu s-au constatat activari ale protooncogenelor in carcinogeneza hepatica.
In privinta genelor supresoare s-a constatat ca HBX, ca si proteina core a VHC pot reprima activitatea p 53.

3. Ciroza hepatica si hepatita cronica. 70-90 % din cancerele hepatice se dezvolta pe fondul unei ciroze. (6,7)
Probabilitatea de a dezvolta CHC in ciroza cu VHB este de 2,4% pe an si de 5-7% pe an in ciroza cu VHC.
Sexul masculin, varsta avansata, durata lunga si severitatea bolii sunt, alaturi de etiologie, principalii factori de risc pentru dezvoltarea cancerului in ciroza.
Ciroza hepatica are un efect promotor pentru carcinogeneza, datorita ciclurilor repetate de necroza si regenerare hepatica. Tesutul regenerat este mai susceptibil la carcinogenii din mediu. Focare de displazie apar in nodulii de regenerare, urmate de transformare neoplazica.
CHC se dezvolta rar pe ficat necirotic; acest fapt se poate intampla mai ales in infectia cu VHB (in zone endemicE), in hemocromatoza, uneori in infectia cu VHC.

4. Aflatoxinele. Aflatoxina b1, produsa de fungi (Aspergillus flavuS), este un factor de risc major pentru CHC in unele regiuni tropicale si subtropicale. Contamineaza cerealele si alunele depozitate in conditii de caldura si umiditate. Exista o corelatie puternica intre CHC si ingestia de aflatoxine in unele zone din Asia si Africa. Agentia Internationala de Cercetare a cancerului a recunoscut aflatoxinele drept carcinogen uman (grupul IA) din 1993. (7)
Exista o posibila relatie intre expunerea la aflatoxina b1 si inducerea unei mutatii specifice la nivelul genei supresoare tumorale p53. (8)
Legarea covalenta a aflatoxinei b1 de ADN-ul hepatic este o etapa critica in hepatocarcinogeneza. Varsta avansata, consumul de alcool si infectia cu VHB pot mari riscul carcinogenetic al aflatoxinei.

5. Hemocromatoza. Pana la 45% din bolnavii cu hemocromatoza ereditara pot dezvolta CHC . Carcinomul apare mai ales in prezenta cirozei, dar poate apare si pe ficat necirotic, excesul de fier fiind prin el insusi cancerigen. Producerea de radicali liberi si efectul fibrogenetic al fierului sunt mecanismele carcinogenezei la acesti bolnavi.
Cand leziunile hepatice de ciroza sau fibroza au aparut pe fondul excesului de fier, tratamentul hemocromatozei prin sangerare sau chelatori nu scade riscul aparitiei CHC.

6. Ciroza biliara primitiva. Este un factor minor de risc pentru CHC , care pare sa fie mai mare la barbati decat la femei. (9)
Ciroza biliara secundara, cea din sindromul Allagille, boala Byler sau Rendu-Osler, se asociaza arareori cu CHC.

7. Steatohepatita non-alcoolica (SHNA). CHC se grefeaza in pana la 29% din cazuri pe ciroza criptogenetica determinata de SHNA.

8. Tumorile benigne hepatice. Adenomul hepatic care complica glicogenoza tip I se transforma usor si frecvent in CHC. Adenomul asociat consumului de steroizi anabolizanti se poate si el complica cu CHC. Cel asociat consumului de anticonceptionale orale se complica foarte rar cu CHC sau deloc.

9. Alcoolul. CHC se dezvolta la 10-20% din bolnavii cu ciroza alcoolica. Exista posibilitatea aparitiei CHC la bolnavi cu CH alcoolica compensata, si care au intrerupt consumul de etanol de mai multi ani. Alcoolul insusi nu este cancerigen pentru ficat, dar poate juca un rol co-carcinogen in cirozele virale, la muncitorii expusi la clorura de vinil sau la marii fumatori. Mecanismele prin care alcoolul intervine in carcinogeneza hepatica sunt inducerea cirozei hepatice, modularea carcinogenezei initiata de virusurile hepatitice B si C, prin activarea carcinogenilor de mediu consecutiv inductiei enzimatice hepatice, si prin alterarea membranelor celulare. (10)

10. Fumatul. Mai multe studii recente indica o incidenta crescuta a CHC la marii fumatori, ca si efectul aditiv al fumatului la alti factori carcinogenetici (VHB, VHC, aflatoxinE). (11)

11. Hormonii estrogeni. Consumul de anticonceptionale pare sa aiba efect carcinogenetic la femeile din zone de incidenta joasa a CHC , dar nu si in zonele cu incidenta inalta a CHC si infectie cu VHB. (12)

12. Dieta. Reducerea consumului de fructe si legume proaspete s-a corelat cu incidenta CHC in unele studii, sugerand un eventual efect protector al acestora.

13. Alte condtii asóciate. Boala Fanconi, mai ales tratata cu steroizi anabolizante, se complica cu CHC .
CHC este frecvent in Africa si Asia la bolnavii suferind de o forma particulara de sindrom Budd-Chiari caracterizata prin prezenta unui diafragm pe vena cava inferioara. CHC este o complicatie foarte frecventa a galactozemiei si tirozinemiei.

Morfopatologie

Macroscopic. CHC se clasifica in 3 tipuri:
1. expansiv - tumora unica, adesea incapsulata, care creste prin expansiune. Apar tumori fiice prin invazie pe cale portala. Exista un risc crescut de ruptura tumorala cu hemoperitoneu.
2. infiltrativ - cu margini slab definite, si consta in noduli tumorali de diferite dimensiuni care se intercaleaza in tesutul hepatic.
3. multifocal - consta in prezenta de noduli multipli, de dimensiuni aproximativ egale. Cand nodulii sunt numerosi si diseminati in tot ficatul, realizeaza tipul difuz.
CHC este o tumora hipervascularizata de ramuri ale arterei hepatice.
In peste 50% din cazuri apare invazia tumorala a trunchiului sau ramurilor venei porte. In 10% din cazuri exista invazia venelor suprahepatice si in 5% din cazuri a cailor biliare. In majoritatea cazurilor tesutul hepatic extratumoral este sediul unei ciroze hepatice.
Metastazele extrahepatice sunt frecvente, se produc pe cale hematogena, limfatica, infiltrarea organelor vecine si diseminare peritoneala. Se dezvolta in special in plaman, peritoneu, suprarenale si schelet.

Microscopic. Gradul de anomalii hepatocitare este extrem de variabil, de la hepatocite cvasinormale pana la celule atat de diferite incat este greu de afirmat originea lor hepatocitara (realizand spectrul CHC bine, moderat si slab diferentiatE). In general CHC pe ficat cirotic sunt bine diferentiate, in timp ce CHC pe ficat necirotic sunt slab diferentiate.
Timpul mediu de dublare tumorala este de 4-6 luni.
O varianta histologica este CHC fibrolamelar, caracterizat prin prezenta de hepatocite tumorale eozinofile, inserate in tesutul hepatic sub forma de lamele, in alternanta cu tesut conjunctiv. Este voluminos, dispus mai frecvent in lobul stang, frecvent cu arii chistice si de necroza, adesea neancapsulat si adesea cu o zona centrala cicatriceala (13,14). Daca este rezecat are prognostic mai bun decat CHC tipic.

Diagnostic

Diagnostic clinic. Tumora in stadiul avansat este usor de diagnosticat, prezentand semne si simptome caracteristice.
In stadiile precoce, diagnosticul este dificil, neexistand manifestari clinice caracteristice.
Pe primul plan sunt in marea majoritate a cazurilor manifestarile clinice ale cirozei hepatice. Poate atrage atentia asupra dezvoltarii unui CHC , o agravare brusca, fara o cauza aparenta a bolii cronice hepatice (aparitia icterului, ascitei, scadere rapida in greutate, cresterea in dimensiuni a ficatului, agravarea insuficientei hepaticE).
Cel mai frecvent bolnavii acuza dureri in hipocondrul drept sau epigastru, insotite de balonari, satietate precoce, inapetenta, astenie fizica si psihica, scadere ponderala. Simptomatologia evolueaza rapid spre agravare.
La examenul obiectiv se remarca semnele clinice de ciroza hepatica, in cazul dezvoltarii CHC pe fondul acesteia. Ficatul este frecvent marit in dimensiuni, cu suprafata neregulata, nodulara, consistenta dura (cartilaginoasA).
Uneori la presiunea cu stetoscopul pe aria hepatica se percepe un suflu de tip arterial, determinat de hipervacularizatia tumorii sau de o fistula arteriovenoasa tumorala si rareori un zgomot cu caracter de frecatura (acesta apare mai frecvent in metastaze sau abcese hepaticE).
Splenomegalia poate fi prezenta si ea, in cadrul bolii hepatice cronice.
Ascita poate fi prezenta in cadrul bolii hepatice cronice preexistente, prin agravarea HTP de catre invazia tumorala portala sau prin metastaze peritoneale(in acest caz se depisteaza celule tumorale in lichidul de ascitA).
Pacientul este emaciat, icteric, uneori febril.
In cadrul tabloului clinic pot apare o serie de manifestari paraneoplazice, determinate in general de sinteza si secretia de catre tumora a unor hormoni si substante biologic active.
Cea mai frecventa manifestare paraneoplazica a CHC este poliglobulia. Apare la un numar redus de pacienti dar este foarte sugestiva pentru CHC . Cauza ei este productia tumorala de eritropoietina.
Hipoglicemia apare mai rar, dar poate determina manifestarii clinice grave, pana la convulsii, coma hipoglicemica, putand fi motivul de prezentare a pacientului la medic. Cauza este productia tumorala a unui precursor cu greutate moleculara mare al factorului de crestere insulin-like (IGF).
Alte sindroame paraneoplazice asociate CHC :

. Hipercalcemie

. Modificari sexuale - ginecomastie, feminizare

. Hipercolesterolemie

. HTA sistemica

. Diaree secretorie

. Porfirie

. Sindrom carcinoid

. Osteoporoza

. Osteoartropatie hipertrofica

. Tromboflebita migratorie
. Manifestari cutanate - dermatomiozita, pitiriazis rotunda. (1)

Explorari biologice. Sunt necaracteristice pentru diagnostic. Cand tumora este mica sau se dezvolta pe un ficat normal probele de laborator pot fi normale.
Hemograma evidentiaza anemie, uneori poliglobulie prin mecanism paraneoplazic, sau usoara leucocitoza, in contrast cu manifestarile frecvente de hipersplenism ale bolnavului cirotic.
Probele functionale hepatice sunt necarateristice pentru diagnosticul CHC, evidentiind hepatopatia preexistenta. Cresterea nivelului colesterolului seric - sintetizat de novo de tumora - poate fi sugestiva in absenta colestazei.
Enzimele de colestaza pot fi modificate, mai ales gama glutamiltranspeptidaza. Sugestiva este cresterea ei disociata fata de fosfataza alcalina.
Markerii tumorali serici sunt reprezentati de alfafetoproteina(AFP), AFP fucozilata, des-gamma-carboxiprotrombina. Alti markeri, cum sunt feritina, antigenul carcinoembrionar (CEA), calcitonina, CA 125, fibrinogenul sunt mai putin sensibili pentru diagnostic.
AFP este o alfa-1 globulina prezenta in serul fetal, care creste doar in condtii patologice la adult (normal 0-20 ng/mL). Diagnostica pentru CHC este cresterea peste 500 ng/ml.
Exista cresteri(adesea moderatE) peste nivelul normal al AFP care pot apare in :
. afectiuni hepatice acute sau cronice in pusee de citoliza

. malformatii fetale ale tubului neural

. cancere de cai biliare si stomac (cresteri sub 500 ng/mL)

. sarcina

. cresteri fals pozitive pot apare si in alte tumori, in special teratoamele ovariene sau testiculare.
In absenta acestora, valoarea AFP de peste 500 ng/ml este patognomonica pentru CHC . In functie de sensibilitatea metodei de dozare utilizata, AFP creste in 60-95% din CHC . In cazul tumorilor mici, sub 3 cm, 35% din pacienti au valori normale ale AFP. Simplitatea detectarii, costul si sensibilitatea fac din AFP markerul cel mai utilizat in diagnosticul si screeningul CHC .
Dozarea periodica a AFP si a des-gamma-carboxiprotrombinei (precursor al protrombinei, care este un marker al CHC ), este utila in depistarea precoce a recurentelor CHC dupa tratament curativ. (15)

Examenul histopatologic si citologic
In ficatul cirotic. Punctia biopsie hepatica (PBH) ramane standardul de aur pentru diagnosticul histopatologic al formatiunilor tumorale hepatice.
In ultimele decenii se foloseste mult si tehnica de citologie prin aspiratie cu ac fin (FNAC), care este mai putin invaziva.
PBH nu este indicata de rutina in diagnosticul CHC , ci numai in cazuri incerte dupa evaluarea clinica, biologica si imagistica.
Exista riscul de insamantare pe traiectul acului de punctie. Este utila in bilantul pretransplant hepatic, pentru evitarea unui diagnostic fals pozitiv de CHC .
Se evidentiaza caracterele tumorale prin examenul histopatologic clasic, ca si prin tehnici speciale ca imunohistochimia, imunocitochimia, electronomicroscopia, flowcitometria (detectarea cantitatiii de ADN celulaR), testarea genetica si diagnosticul molecular. Prin imunohistochimie se pot evidentia anticorpi tipici pentru CHC , de exemplu Hep Par 1, AFP, CEA policlonal, citokeratine. (16)
Dezavantajul FNAC fata de PBH este ca nu ofera suficiente detalii de arhitectura hepatica, neputand in general sa evidentieze relatia tumorii cu structurile vasculare si biliare, mai bine evidentiate pe materialul prelevat prin PBH.
In ficatul necirotic. Leziunile nodulare pot fi reprezentate de hiperplazia nodulara focala, adenomul hepatic, hemangiom sau CHC . Exista dificultati de diagnostic histopatologic in aceste cazuri, in cazul prelevarii de material bioptic prin FNAC, aceste tumori benigne putand prezenta atipii celulare minime, care pot preta la confuzii cu CHC.
O alta dificultate de diagnostic histopatologic o reprezinta diferentierea intre o tumora primitiva hepatica si una secundara (metastazE), in cazul leziunilor cu caractere histopatologice cert maligne.
Exista limite ale PBH in cazul tumorilor mici, precoce, rata de rezultate fals negative ajunge pana la 40%, uneori putand fi si greu de abordat datorita localizarii. In tumorile mari, exista riscul de complicatii - hemoragie intrahepatica sau peritoneala, insamantare pe traseul acului (la 3% din pacientI).

Tehnici imagistice. In evaluarea rezultatelor imagistice se porneste de la premiza ca orice leziune focala care se dezvolta in ficatul cirotic este foarte probabil neoplazica, cel mai frecvent un CHC. Cea de-a doua premiza este ca cele mai multe CHC sunt hipervascularizate in faza arteriala a evaluarii CT sau RMN, spre deosebire de celelalte leziuni focale.
Diagnosticul de CHC se stabileste fie prin evidentierea prin 2 tehnici imagistice a unui nodul cu diametru peste 2 cm, hipervascularizat, fie printr-o singura tehnica imagistica (ecografie, CT sau RMN, angiografiE) asociata cu un nivel al AFP de peste 400 ng/ml.
Tehnicile imagistice evidentiaza formatiunile tumorale hepatice datorita diferentei de contrast cu parenchimul hepatic din jur. Sensibilitatea de detectare depinde de dimensiunile tumorii si de diferenta de contrast fata de parenchimul normal.
CHC se poate prezenta imagistic ca un nodul unic-mic sau mare, noduli multipli sau sa aiba un aspect infiltrativ difuz.
Dificultatea de diagnostic este crescuta de neomogenitatea ficatului cirotic, pe care se dezvolta uzual CHC, datorita prezentei in cantitati variabile de tesut fibros, steatoza asociata, noduli de regenerare, etc. Se utilizeaza medii de contrast pentru augmentarea diferentei de intensitate intre nodulul tumoral si parenchimul hepatic normal, si pentru aprecierea diferentei de vascularizatie intre cele 2 tipuri de tesut, normal si tumoral.

1. Ecografia. CHC apare ca o zona de ecogenicitate diferita fata de restul tesutului din jur. Tumorile mici pot fi hiper, hipo sau izoecogene, in ultimul caz putand fi detectate ecografic doar daca au o pseudocapsula. Tumorile mari au structura mixta, cuprinzand si zone de necroza. Un element important este detectarea invaziei tumorale in sistemul port sau al venelor suprahepatice. (17) Pentru aprecierea vascularizatiei tumorale se utilizeaza ecografia Doppler si power Doppler.
Angiografia ultrasonografica, prin evaluarea cu agenti de contrast cu microbule (levovisT), permite evaluarea corecta a leziunilor hepatice focale. Diferentiaza nodulii cirotici macrodegenerativi si displazici, care sunt hipovascularizati, de CHC, care are o hipervascularizatie anarhica. Este modalitatea de referinta de diagnostic pozitiv si diferential al CHC . (18)
Pentru tumorile de mici dimensiuni ecografia nu poate fi singura metoda imagistica de diagnostic, fiind necesara completarea ei printr-o alta metoda, mai performanta.

2. Computer tomografía. Tumorile mari sunt heterogene, frecvent multifocale, frecvent invadeaza caile biliare, vena porta si venele suprahepatice, ceea ce faciliteaza diagnosticul.
Actualmente, CT spiral este metoda de electie de screening si diagnostic precoce al CHC. Majoritatea CHC, chiar cele precoce, sunt hipervascularizate, au un flux arterial crescut care le face mai usor detectabile in faza arteriala precoce, urmate de o disparitie rapida a contrastului ('wash-out'), leziunea fiind hipovascularizata in faza portala. Cateodata apare o opacifiere precoce a unei ramuri portale intrahepatice sau a venelor suprahepatice atestand o fistula arteriovenoasa intratumorala.
Diferentierea fata de nodulul de regenerare se face datorita dimensiunilor de peste 3 cm, hipervascularizatiei si invaziei vasculare, eventual a cailor biliare, determinate de CHC .
CT lipiodolata - se bazeaza pe hipervascularizatia CHC si pe faptul ca hepatocitele tumorale, spre deosebire de cele normale, retin lipiodolul timp indelungat. Se face o arteriografie celiaca cu lipiodol urmata de explorare CT la 2-4 saptamani.

3. Rezonanta magnetica nucleara. Poate fi utila daca CT nu este concludent. Tumorile au intensitate variabila, dar tipic sunt hipointense pe imaginile T1 ponderate si hiperintense pe imaginile T2 ponderate (aspectul ultim este prezent in cvasitotalitatea CHC ).
Dar aspectul cel mai specific consta in hipervascularizarea arteriala. Dintre leziunile focale hepatice, putine sunt hipervascularizate: unele metastaze de carcinoame neuroendocrine, sau de la carcinomul renal, care sunt insa rare pe ficatul cirotic, unele hemangioame, dar acestea au aspect CT si RMN tipic, sau angiomiolipoame, care sunt extrem de rare. (19,20)

4. Angiografía. Tehnicile performante de CT spiral si RMN au redus mult utilitatea angiografiei celiace in diagnosticul CHC. Tumora se caracterizeaza prin hipervascularizatia precoce, omogena cand tumora este mica si heterogena cand aceasta este mare. In timp precoce, permite diagnosticul fistulelor arteriovenoase (portale sau suprahepaticE). Timpul portal detecteaza invazia in trunchiul si ramurile venei porte.

5. Explorarea izotopica. Este mai putin utilizata datorita performantelor angiografiei ultrasonografice si a CT spirale.
De retinut ca tehnicile imagistice subevalueaza adesea stadiul tumorii, ceea ce poate crea dificultati in cazul tratamentului CHC prin rezectie.
In cazul in care se planifica o interventie curativa (transplant, rezectiE), trebuie evaluata prezenta metastazelor la distanta (CT toracic, scintigrafie osoasa, etC).

Strategia de diagnostic al CHC. La un pacient cunoscut cu ciroza hepatica, cu tumora de peste 2 cm diametru, posibilitatea ca aceasta sa fie CHC este de 95%. In acest caz se dozeaza AFP si daca aceasta este crescuta se confirma diagnosticul. Alte investigatii (CT sau RMN, angiografie, etC), sunt necesare doar pentru stabilirea oportunitatilor de tratament.
Daca AFP este normala, se procedeaza la o explorare imagistica suplimentara (CT, RMN sau angiografie cu lipiodol cu explorare CT ulterioarA). Daca persista dubii asupra diagnosticului, se poate indica PBH.
Daca la ecografie se evidentiaza un nodul sub 2 cm diametru, probabilitatea ca acesta sa fie CHC este de aproximativ 75%. Se evalueaza AFP, se practica alte examene imagistice. Daca acestea sunt neconcludente, se va efectua PBH sau FNAC, sau exista posibilitatea de a urmari imagistic la scurt timp tumora pentru a-i evalua cresterea in dimensiuni.
Daca pacientul nu are ciroza hepatica, si se evidentiaza imagistic o masa tumorala, se determina AFP. Daca nivelul seric este crescut se cauta prezenta unei tumori gonadale. Daca aceasta este exclusa, atunci CHC este confirmat. Daca AFP este normala, trebuie cautate alte cauze decat CHC si sunt necesare investigatii imagistice suplimentare ale masei tumorale. Daca acestea sugereaza CHC , atunci se indica PBH sau FNAC.

Diagnostic diferential. Problema principala consta in diferentierea fata de metastazele hepatice. Acestea sunt de obicei multiple, ficatul uzual este necirotic iar invazia portala este rara. AFP este negativa dar se pot detecta alti markeri tumoral pozitivi, in legatura cu tumora primara. Metastazele nu sunt hipervascularizate decat in rare cazuri. Diagnosticul se stabileste prin CT spiral,eventual PBH.
Diferentierea de tumorile hepatice benigne si macronodulii de regenerare se face prin tehnici imagistice si pe baza examenului histopatologic.

Profilaxia CHC . Avand in vedere ca actualmente CHC este principala cauza de deces a pacientilor cirotici, si gravitatea prognosticuui, rezulta necesitatea unei profilaxii eficiente.
Profilaxia primara. Se refera la evitarea bolii acute prin masuri de igiena, evitarea expunerii la virus si vaccinarea anti VHB, prevenirea cronicizarii hepatitei acute prin tratament, abstinenta de la alcool, evitarea medicamentelor hepatotoxice, preventia evolutiei spre ciroza hepatica prin tratament antiviral antiVHB si VHC.
In privinta preventiei infectiei cu VHB, vaccinul antiVHB este considerat ca fiind primul vaccín antitumoral aplicat pe scara larga. (1)
Preventia infectiei cu VHC se face prin excluderea donatorilor de sange VHC pozitivi si tratament cu interferon al hepatitei C, acute sau cronice, capabil sa reduca dezvoltarea cirozei hepatice si a CHC. Incidenta CHC la bolnavii tratati cu interferon s-a redus nu numai la responsivi, ci si la nonresponsivi, comparativ cu cei netratati.(21) Cauza este proprietatea interferonului alfa de inhibitie a productiei hepatice de factori promotori tumorali pentru CHC, si a efectului propriu de inhibare a cresterii tumorale. Acest efect se adreseaza specific infectiei cu VHC, nu si celei cu VHB.
Profilaxia secundara; programe de screening si supraveghere a CHC. Se adreseaza pacientilor cu risc: varsta peste 55 ani, ciroza hepatica cu VHB, VHC, hemocromatoza genetica, ciroza alcoolica si ciroza biliara primitiva la barbati. (22)
Consta in efectuarea la interval de 6 luni a unei ecografii abdominale combinata cu determinarea AFP la bolnavul cunoscut cu ciroza hepatica (interval determinat de timpul de dublare tumoralA). Daca in cursul urmaririi se detecteaza un nodul hepatic, acesta este urmarit in functie de dimensiunile lui la diagnostic. Recomandarile din 2005 ale American Association for the Study of Liver Diseases:
1. nodul sub 1 cm diametru - urmarire ecografica la 3-4 luni. In absenta cresterii dimensiunilor dupa 2 ani, se trece la supravegherea uzuala a CHC .
2. nodul intre 1 si 2 cm diametru - CT spiral sau RMN-diagnosticul CHC se face in prezenta vrunei imagini tipice-hipervascuularizatie +wash-out portal; in cazuri incerte, se efectueaza PBH.
3. nodul de peste 2 cm diametru - diagnosticul de CHC este foarte probabil; CT sau RMN, determinarea AFP; diagnostic pozitiv in cazul unei imagini tipice + AFP crescuta peste 200 ng/ml; in restul cazurilor se efectueaza PBH.
Profilaxia tertiara. Nu este bine elucidata in CHC , avand in vedere riscul de recurenta dupa extirpare-in pana la 20% din cazuri apare recidiva dupa extirpare in nodulii cirotici restanti. Se cerceteaza efectele imuno- si chemopreventiei instituite dupa indepartarea tumorii primare.

Evolutie si complicatii

In evolutie pot apare urmatoarele complicatii:

Hemoragie intratumorala cu hemoperitoneu acut, in general fatala. Tratamentul in urgenta este embolizarea sub control radiologic a arterei care vascularireaza nodulul tumoral.
Icter prin obstructia cailor biliare intra sau extrahepatice.
Ascita prin obstructia sau invazia venei porte sau prin invazie peritoneala.
Tumorile cu localizare subdiafragmatica pot determina invazia diafragmului si pleurei.
Compresia sau invazia venei cave inferioare prin noduli tumorali cu punct de plecare la nivelul venelor suprahepatice, cu sindrom Budd-Chiari.

Embolii pulmonare tumorale.

Metastaze pulmonare, osoase sau suprarenale.

Tratament
Aproximativ 90% din CHC sunt nerezecabile in momentul diagnosticului.(23,24) Cauzele sunt dimensiunile tumorale, stadiul avansat al bolii de fond (ciroza hepatica stadiul Child-Pugh B sau C), tromboza maligna a venei porte sau a venelor suprahepatice, amplasarea tumorii intr-o zona dificil abordabila chirurgical.

Tratamentul curativ este chirurgical.

Este reprezentat de transplantul hepatic si rezectia chirurgicala.

1.Rezectia hepatica.

Indicatia majora este pentru bolnavii care nu sufera de ciroza hepatica, sau cei cu ciroza Child A, cu tumori mai mici de 5 cm diametru si fara invazie vasculara. Mortalitatea postoperatorie este sub 5% la bolnavii care nu au ciroza hepatica, putand ajunge pana la 25% la cirotici.
Supravietuirea postrezectie este de 55-80% la un an si 25-39% la cinci ani. (1)
Recurente apar in 60% din cazuri. Rezectia se poate asocia preoperator cu chimioterapie sistemica neoadjuvanta sau iradiere interna, (intraoperatoR), pentru preventia recurentelor prin focare tumorale oculte, care nu au fost detectate imagistic preoperator; terapia adjuvanta postoperatorie se adreseaza recurentelor reale postrezectie, prin chimioterapie, chemoembolizare intraarteriala, sau prevenirea tumorilor metacrone prin administrare de retinoizi (acid poliprenolic, cu actiune supresoare asupra cresterii hepatocitelor tumorale in vitrO) sau interferon. (26,27)

2.Transplantul hepatic.

Este indicat la bolnavii cu ciroza hepatica cu CHC de dimensiuni relativ mici-(criteriile Mazzaferro- nodul solitar sub 5 cm sau maxim 3 noduli sub 3 cm diametrU). In cazul absentei invaziei vasculare tumorale demonstrate imagistic, supravietuirea posttransplant este similara cu cea a transplantului hepatic la bolnavi fara CHC .
Alegerea intre rezectie si transplant la bolnavul cu CHC depinde de oferta de organe existenta. Transpantul este preferabil, avand in vedere ca trateaza si boala de fond - ciroza hepatica, ca stare preneoplazica, si complicatia ei - CHC.

Tratamentul nechirurgical poate fi schematizat in terapii care nu necesita ghidaj ecografic sau tomografic si tehnici de tratament eco sau CT ghidate (1)

A. Tehnici care nu necesita ghidaj ecografic

Sunt tratamente paliative, al caror rezultate nu pot fi apreciate cu obiectivitate.
1.Chemoterapia sistemica. Este practic abandonata, datorita slabei eficiente si reactiilor adverse frecvente, mai ales pe ficatul cirotic. Cel mai frecvent folosit chimioterapic este Doxorubicina, dar supravietuirea medie s-a dovedit apropiata de cea din cursul evolutiei naturale a bolii. (1) In general CHC este o tumora chimiorezistenta.
2.Chemoterapia prin artera hepatica. Dupa montarea unui cateter pe cale chirurgicala in artera hepatica are si ea rezultate slabe. Este mai eficienta fata de terapia sistemica in privinta raspunsului la tratament dar are rezultate similare in privinta supravietuirii bolnavilor. (28)
3.Chemoembolizarea arteriala transcateter (TACE). Indicatia este pentru tumori mari, nerezecabile sau rezecabile. Cel mai des se foloseste pentru reducerea dimensiunilor tumorii, in vederea tratamentului chirurgical sau al unei alte terapii ulterioare. O alta indicatie sunt tumorile hepatice mari, la care nu poate fi aplicata o alta tehnica terapeutica.
Principiul consta in reducerea vascularizatiei arteriale tumorale. Este rau tolerata in ciroza datorita fluxului portal scazut.
Se foloseste combinarea embolizarii - cu gelaspon sau lipiodol cu chemoterapia (doxorubicin sau mitomicinA) cu efect dublu, de reducere a fluxului arterial si antimitotic. Supravietuirea la un an este de 50-75%, dar scade daca pacientul are ciroza clasa B sau C. (1)
Terapia cu TACE poate fi urmata de alte tehnici - coagulare cu microunde, injectare de etanol intratumoral, carora le creste eficienta, si implicit supravietuirea bolnavului.
4.Terapia orala cu Tamoxifen. In doza de 20-30 mg/zi, pe tot parcursul vietii, are uneori rezultate benefice, daca statusul receptorilor pentru estrogenii tumorali este cunoscut. Efectele adverse sunt practic absente. Supravietuirea este controversata. (18)

B. Tehnici de tratament a CHC care necesita ecoghidare percutana.
Se adreseaza CHC precoce si celui care nu poate fi rezecat din motive tehnice sau datorita functiei hepatice alterate. Rata de raspuns este asemanatoare cu a tehnicilor de rezectie, dar sunt mai putin agresive, mai accesibile si cu un raport cost/eficienta mai bun. (18)
Au fost impartite de Solbiati (29) in :a.Injectare directa intratumorala a agentilor chimici - etanol, acid acetic, ser fiziologic fierbinte, etc.b.Tehnici de distructie tumorala mediate termic (ablatia prin microunde, terapia de fotocoagulare laser, crioterapiA)
Rezultatul acestor tehnici este moartea celulara prin necroza de coagulare.a.Tehnicile de injectare intratumoralaa1. Alcoolizarea percutana ecoghidata (PEIT) se foloseste de aproximativ 15 ani.
Se introduce in centrul tumorii, prin ecoghidare, un ac de 0,7 mm diametru, prevazut cu multiple orificii la capatul distal si se injecteaza alcool absolut sub control ecografic. Cantitatea de alcool injectata intr-o sedinta si numarul de sedinte necesare sunt determinate de dimensiunile tumorale. In general se injecteaza intre 2 si 10 ml alcool pe sedinta si se fac in medie 2 sedinte pe saptamana. Numarul mediu de sedinte de injectare este de 6-7 iar cantitatea medie de alcool etilic este de 5 ml/sedinta (limite 2-20 mL).
PEIT este indicata in tumori sub 3 cm diametru, limita fiind de 5 cm diametru. Este contraindicata in tumori mai mari, cu extensie extrahepatica, cu tromboza de vena porta, clasa Child-Pugh C, coagulopatie severa.
Rezultatele depind de dimensiunile tumorii, numarul de sedinte, si rezerva hepatica (clasa Child-PugH).
Tehnica are eficienta mai mare in CHC primitive decat in metastazele hepatice. (30) Supravietuirea la 1, 2 si 3 ani a fost de 89%, 63%, respectiv 43% .
Complicatiile frecvente ale PEIT constau in durere la locul injectarii si febra. Complicatiile majore sunt sangerarea tumorala si diseminarea neoplazica si sunt foarte rare. Decesul este exceptional (0,09%). Avantajul metodei consta in eficienta, faptul ca se poate aplica atat in CHC mici, cat si in cele de mari dimensiuni, pretul scazut si raritatea complicatiilor severe.
In tumorile hepatice mari se practica injectarea intratumorala de alcool in cantitate mare, intr-o singura sedinta ("one shot" PEIT), sub anestezie generala, cu o rata mai mare de complicatii majore fata de PEIT clasic (4,6% din cazuri - sangerare tumorala cu hemoperitoneu, infarct hepatic, insuficienta hepatica sau renalA). Metoda a fost folosita pentru tumori pana la 14 cm diametru cu doze de alcool de maxim 120 ml. (1)
A alta varianta a PEIT este injectarea lui direct in artera care iriga tumora hepatica. Metoda a fost folosita pentru tumori intre 3 si 15 cm diametru, pentru controlul cresterii tumorale si reducerea disconfortului abdominal. Tratamentul se face sub control Doppler, urmarindu-se disparitia semnalului Doppler in artera tumorala, rezultat otinut in peste 90% din cazuri. Complicatiile constau in durere locala si febra.
2a. Injectarea intratumorala de acid acetic 50%. Este o metoda mai recent introdusa in practica. Are avantajul unei mai bune penetrari in capsula tumorala fata de alcool, locul unde pot ramane celule maligne. Injectarea se face intr-o singura sedinta. Rezultatele sunt superioare alcoolizarii, iar recurentele locale sunt mai rare. Dar complicatiile sunt mai frevcente si mai severe - perforatia hepatica, insuficenta renala acuta, infarct hepatic, insuficienta hepatica. Complicatiile minore constau in durere si febra. (31,32)
In general se indica acidul acetic pentru tumorile mici(sub 3 cM), pentru a evita injectarea de doze mari de acid acetic, si alcoolul pentru cele mai mari.
3a. Injectarea de ser fizilogic fierbinte. Se indica in CHC mari, (5-10 cM), bine incapsulate, si la cazuri in care TACE nu se poate efectua sau a esuat. Se foloseste ser fiziologic fierbinte amestecat cu lipiodol si agenti de contrast. Reducerea dimensiunilor tumorale s-a produs in 42% din cazuri iar supravietuirea medie a fost de 10 luni. (1)

B.Tehnici de distructie tumorala mediate termic
1b. Ablatia prin radiofrecventa se adreseaza CHC primitive sau metastazelor hepatice. Se bazeaza pe inductia mortii celulare la temperaturi de peste 60 grade Celsius, realizate de un curent de inalta frecventa, generat de un ac-elecrod introdus prin ecoghidare in centrul tumorii, pe cale percutana. (18) Generarea curentului de radiofrecventa duce la un proces de coagulare proteica si infarctizare, care va fi urmarit ecografic. (1) Dimensiunile ideale pentru indicatia de tratament prin radiofrecventa sunt de sub 4 cm, cele maxime de 6 cm. Se realizeaza o necroza completa la tumorile sub 5 cm in 75% din cazuri.
Complicatiile care pot apare dupa ablatia prin radiofrecventa sunt durerea, febra, hemoperitoneul, ascita tranzitorie. Tehnica poate fi folosita si prin intermediul laparoscopiei sau laparotomiei.
Se considera ca ablatia prin radiofrecventa este tratamentul ideal pentru CHC sub 3 cm diametru.
Se pare ca riscul de diseminare pe traiectul acului este clar superior in RFA fata de PEIT.
2b. Ablatia laser se adreseaza in special metastazelor hepatice. Se bazeaza pe fotocoagularea indusa de iluminarea laser. Se considera ca alcoolizarea, laserul si radiofrecventa sunt egale ca eficacitate.
3b. Coagularea tumorala prin microunde foloseste emisie de microunde pentru inducerea necrozei de coagulare. Este indicata in special in CHC de mici dimensiuni (sub 2 cM), slab diferentiate - cazuri in care rezultatele sunt semnificativ superioare PEIT, chiar la bolnavi cu rezerva hepatica redusa. In CHC cu diametru de peste 2-3 cm, exista riscul recurentei.(1)
4b. Crioterapia foloseste frigul pentru distructia tumorii. Este bazata pe inductia mortii celulare la temperaturi sub -35 grade Celsius (18). Tehnica se realizeaza prin laparotomie (eventual laparoscopiE) si consta in introducerea crioprobei, prin ecoghidare, in centrul tumorii. Se folosesc ca agenti de racire azotul lichid sau argonul. Se indica la pacienti cu CHC nerezecabil, uzual pentru tumori solitare, cu diametru sub 6 cm, dar si in tumori multiple-maxim 4. (33,34)
Complicatiile sunt destul de frecvente-intre 10 si 50% iar mortalitatea atinge 4%. Acestea sunt sangerarea, fistula biliara, abcesul subfrenic sau intrahepatic. Rata de recurente locoregionale este in jur de 15%. (1)
In concluzie, toate aceste terapii locale sunt limitate de dimensiunile tumorale (rezultate optime la diametre tumorale sub 3 cM). Exista tendinta de dezvoltare de noi tumori pe ficatul cirotic postprocedura.
Evaluarea rezulatelor lor se face prin determinarea diferentelor intre volumul tumoral preterapeutic si la 4 saptamani postterapeutic, estimat prin CT spiral cu substanta de contrast. (18)

Tehnici alternative

1. Iradierea externa - are valoare limitata datorita dozelor mari necesare, care sunt greu tolerate de ficat. (35)
2. Iradierea tintita prin administrare de lipiodol marcat cu 131 I sau microsfere cu 90 Ytriu. (18)

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor