Proteinele structurale asigura forma si organizarea caracteristica a celulelor si tesuturilor citoplasmei. Se pot deosebi trei categorii majore de proteine structurale: proteine ale citoscheletului celular, proteine ale structurii membranare si proteine structurale extracelulare.
. Citoscheletul celular este alcatuit din trei tipuri principale de proteine filamentoase: filamentele de actina, filamentele intermediare si microtubulii, care sunt mentinute impreuna si atasate la organitele celulare si la membrana plasmatica printr-o varietate de proteine accesorii.
Filamentele de actina sunt alcatuite in principal din monomeri de actina G (gammA) polimerizati sub forma unor filamente cu aspect dublu helicoidal. Aceste filamente se asociaza cu o serie de proteine care au rol in organizarea in retele a filamentelor de actina, precum alfa-actinina, filamina, vilina si fimbrina. Filamentele de actina se ataseaza si la nivelul membranei celulare prin intermediul unor complexe proteice, diferite in functie de tipul celular. Astfel, la nivelul eritrocitelor, reteaua filamentelor de actina este atasata la nivelul proteinelor banda 3 membranare prin intermediul unor complexe proteice care contin spectrina, ankirina, proteina banda 4.1 si aducina. Alte proteine din familia spectrinei sunt distrofina (in celulele musculare striatE) sau fodrina. In plachete, filamina este echivalentul proteinei 4.1 eritrocitare iar in celulele epiteliale ezrina ataseaza filamentele de actina la CFTR. In sfarsit, filamentele de actina pot fi atasate la o serie de structuri specializate ale membranei plasmatice numite jonctiuni. Astfel, talina, vinculina si alfa-catenina mediaza ancorarea filamentelor de actina la integrinele din structura jonctiunilor focale, in timp ce beta-cateninele mediaza interactiunea filamentelor de actina cu caderinele din structura jonctiunilor aderente.
Filamentele intermediare sunt alcatuite dintr-o varietate de proteine care difera in functie de tipul celular. Au fost identificate peste 50 asemenea proteine care au fost clasificate in 6 grupuri: tipul I (keratinele acide - localizate in celulele epitelialE), tipul II (keratinele neutre si bazice - in celulele epitelialE), tipul III (vimentina - in fibroblasti, eritrocite, desmina - in celulele musculare, proteina fibrilara acida bazica gliala - in celulele gliale, periferina - in neuronii perifericI), tipul IV (proteinele neurofilamentare: NF-L, NF-M, NF-H - in neuronI), tipul V (laminele A, B si C in membranele nuclearE) si tipul VI (nestina - in celulele stem ale SNC). Filamentele intermediare sunt deseori organizate sub forma unor heterodimeri (de exemplu keratinele tip I si II sunt intotdeauna heterodimeri, la fel ca si neurofilamentelE). Filamentele de keratina si vimentina sunt atasate la membrana nucleara, avand se pare rol in pozitionarea acestuia in celula. In plus, filamentele intermediare sunt atasate si la nivelul a doua structuri specializate ale membranei plasmatice: desmozomii si hemidesmozomii.
Microtubulii sunt alcatuiti din doua tipuri principale de proteine, tubulinele alfa si beta. Ei sunt implicati in realizarea structurilor caracteristice unor tipuri celulare, cum sunt axonii celulelor nervoase, axonema flagelului spermatozoizilor sau banda marginala a plachetelor, precum si in functionarea aparatului mitotic etc.
. Proteinele de structura membranare sunt implicate in adeziunea si comunicarea intercelulara. Exista cinci clase principale de proteine de adeziune intercelulara (CAMs - cell adhesion moleculeS): caderinele (precum caderinele E, P si N), superfamilia imunogobulinelor (N-CAM si I-CAM), selectinele (precum selectina P), mucinele si integrinele (reprezentate de integrinele alfa si betA). Desi sute de asemenea proteine individuale sunt suficiente pentru a asigura adeziunea intercelulara, exista si o serie de aglomerari ale unor asemenea proteine care realizeaza structuri specializate in adeziunea intercelulara. Acestea sunt reprezentate de jonctiunile aderente (ce contin caderine E alaturi de cateninele alfa si betA), desmozomii (alcatuite din plakoglobina, desmogleina - inrudita cu caderinele si desmocolinA), jonctiunile stranse (alcatuite din claudine si ocludinE) si jonctiunile gap (alcatuite din conexine,cu in comunicarea intercelularA).
. Proteinele matricei extracelulare au drept reprezentant principal colagenul, cea mai abundenta proteina animala. Se cunosc peste 30 de tipuri de colagen care sunt caracterizate prin formarea unor triplu-helixuri. Alte componente proteice majore ale matricei extracelulare sunt elastinele, fibrilinele si fibronectina, ultima fiind principala proteina de adeziune a componentelor tesutului conjunctiv intre ele precum si la integrinele membranare. Printre specializarile matricei extracelulare se numara lamina bazala alcatuita dintr-o retea de colagen tip IV, laminina, perlecan si enactina.
Mutatiile genelor ce codifica proteinelor structurale determina boli genetice care pot afecta toate organele si sistemele. Printre clasele cele mai frecvente pot fi amintite colagenozele, keratinopatiile, fibrilinopatiile, distrofiile musculare etc. Intrucat multe din proteinele de structura descrise anterior formeaza homo- sau heteropolimeri, mutatiile lor vor avea adeseori efecte dominant-negative, ceea ce va conduce la o transmitere dominanta a bolilor. Asa sunt majoritatea bolilor proteinelor matricei extracelulare sau ale filamentelor intermediare. Data fiind asemanarea structurala si functionala a proteinelor din anumite familii (precum cea a colagenilor, keratinelor etc.), mutatii la nivelul unor gene diferite pot produce boli genetice identice clinic.
De exemplu, in cazul keratinopatiilor, keratinopatia palmoplantara epidermolitica este determinata de mutatii ale genelor KRT1 si KRT9; distrofia corneala Meesmann este determinata de mutatii ale genelor KRT3 si KRT12, in timp ce pachionichia congenitala este determinata de mutatii ale genelor KRT6A, KRT6B, KRT16 si KRT17.
Pe de alta parte, acest fenomen al heterogenitatii genetice de locus este asociat cu fenomenul invers, in care mutatiile unei singure gene pot determina boli genetice diferite.
Astfel, mutatiile genei pentru lamina A produc: distrofia musculara Emery Dreifuss cu transmitere AD (OMIM 181350), distrofia musculara a centurilor tip 1B (OMIM 159001), cardiomiopatia dilatativa tip 1 (cu defect de conducere - OMIM 115200), boala Charcot-Marie-Tooth tip 2B1 (OMIM 605588), lipodistrofia familiala partiala (OMIM 151660), sau progeria Hutchinson-Gilford (OMIM 176670).
In tabelul 11.3 am selectat exemplele cele mai reprezentative de boli monogenice produse prin anomali ale unor proteine structurale, pentru a avea o informatie preliminara privind complexitatea acestei categorii de boli si indicatiile OMIM pentru obtinerea unor date suplimentare. In ceea ce urmeaza vom descrie cateva dintre cele mai frecvente boli din aceasta categorie: distrofiile musculare Duchenne si Becker, osteogenesis imperfecta, sferocitoza ereditara, sindromul Ehlers-Danlos; sindromul Marfan a fost descris in capitolul 4 (vezi caseta 4.1).

Tabelul 11.3 Exemple de boli genetice produse prin mutatii ale unor proteine de structura.

Proteina Gena Localizarea cromosomica Boala OMIM
Boli prin mutatii ale proteinelor citoscheletului celular
Actina alfa cardiaca ACTC 15q14.5 Cardiomiopatia idiopatica

dilatativa 115200

Actina alfa scheletica ACTA 1q42.1 Miopatia nemalinica tipul sever 256030
Filamina alfa FLNA Xq28 Heterotopia periventriculara 300049
Proteina 4.1 eritrocitara EPB41 1p36.2-p34 Eliptocitoza ereditara 130500
Spectrina alfa eritrocitara SPTA1 1q21 Eliptocitoza 182860
Spectrina beta eritrocitara SPTB 14q22-q23.1 Eliptocitoza tip 3 182870
Ankirina tip 1 ANK1 8p11.2 Sferocitoza ereditara 182900
Ankirina tip 2 ANK2 4q25-q27 Sindromul QT lung tip 4 600919
Distrofina DMD Xp21.2 Distrofia musculara Duchenne 300377
Titina TTN 2q24.3 Distrofia musculara tibiala tardiva 600334
Keratina tip 1 KRT1 12q13 Hiperkeratoza epidermolitica 113800
Keratina tip 5 KRT5 12q13 Epidermoliza buloasa simplex 131900
Keratina tip 9 KRT9 17q12-q21 Keratodermia epidermolitica
palmoplantara 144200
Keratina 12 KRT12 17q12 Distrofia corneala Meesmann 122100
Desmina DES 2q35 Miopatia legata de desmina 601419
Proteina fibrilara acida gliala GFAP 17q21 Boala Alexander 203450
Proteina neurofilamentara usoara NEFL 8p21 Boala Charcot-Marie-Tooth tip 2E 607684
Lamina A LMNA 1q21.2 Progeria Hutchinson-Gilford 176670
Emerina
(proteina asociata l amineloR) EMD Xq28 Distrofia musculara Emery-
Dreifuss 310300

Proteina tau

(asociata microtubuliloR) MAPT 17q21.2 Dementa frontotemporala cu

parkinsonism 600274

Boli produse prin mutatii ale proteinelor de structura membranare
Caderina E CDH1 16q22.1 Cancerul gastric difuz familial 137215
Integrina beta 3 ITGB3 17q21.32 Trombastenia Glanzmann 173470
Integrina beta 4 ITGB4 17q11-qter Epidermoliza buloasa letala cu
atrezie pilorica 226730
Desmoplakina DSP 6p24 Keratoza palmoplantara striata 125647
Placofilina PKP1 1q32 Displazia ectodermala 604536
Claudina 14 CLDN14 21q22.3 Surditate AR 605608
Claudina 16 CLDN16 3q27 Hipomagneziemia primara 248250
Boli produse prin mutatii ale proteinelor matricei extracelulare
Colagenul tip I, alfa-1 COL1A1 17q21.31-q22 Osteogeneis imperfecta tipurile I-

IV 166200

166220
Colagenul tip II, alfa-1 COL2A1 12q13.1- q13.2 Sindromul Stickler tip I 108300
Colagenul tip IV, alfa-3 COL4A3 2q36-q37 Sindromul Alport AR 203780
Colagenul tip V, alfa-2 COL5A2 2q31 Sindromul Ehlers-Danlos tip I-II 130000
130010
Colagenul tip VI, alfa-2 COL6A2 21q22.3 Distrofia musculara scleroatonica
Ullrich 254090
Colagenul tip VII, alfa-1 COL7A1 3p21.3 Epidermoliza buloasa distrofica
recesiva 226600
Colagenul tip IX, alfa-2 COL9A2 1p33-p32.2 Distrofia epifizeala multipla tip 2 600204
Colagenul tip X, alfa-1 COL10A1 6q21-q22.3 Condrodisplazia metafizeala tip

Schmid 156500

Elastina ELN 7q11.2 Stenoza aortica supravalvulara 185500
Fibrilina 1 FBN1 15q21.1 Sindromul Marfan 154700
Fibrilina 2 FBN2 5q23-q31 Arahnodactilia contracturala

congenitala 121050

Laminina alfa-2 LAMA2 6q22-q23 Distrofia musculara congenitala cu

deficit de merozina 156225

Laminina gamma-2 LAMC2 1q25-q31 Epidermoliza buloasa jonctionala

tip Herlitz 226700

Perlecanul HSPG2 1p36.1 Displazia dissegmentala

Silverman-Handmaker 224410

3.1. DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE

Distrofia musculara Duchenne (OMIM 300377) este o boala transmisa legat de X cu o incidenta de circa 1 la 3300 nou-nascuti de sex masculin. Gena a carei mutatii determina distrofia musculara Duchenne a fost identificata in 1986 fiind una dintre primele descoperiri majore care au evidentiat potentialul pe care il are medicina moleculara.
Simptomatologie. Pacientii se dezvolta normal pana la varsta de 3 - 5 ani, cand incep sa apara semne de hipotrofie (distrofiE) musculara manifestata predominant prin hipotonie musculara. Aceasta debuteaza la nivelul musculaturii membrelor inferioare si evolueaza ascendent, pana ce afecteaza musculatura respiratorie si determina decesul pacientilor prin insuficienta respiratorie in jurul varstei de 20 de ani. La aceste fenomene se asociaza si retardul mintal moderat, cu o reducere medie a QI de 20 puncte. Forma Becker de distrofie musculara este determinata, de asemenea, de mutatii ale genei pentru distrofina (circa 15% din mutatiile acestui locuS), dar manifestarile clinice sunt mai putin severe, iar supravietuirea este mai indelungata. Majoritatea femeilor purtatoare nu prezinta manifestari clinice, desi 70% din ele au nivele crescute ale creatinkinazei serice. Inactivarea preferentiala a cromosomului X purtator al mutatiei pare a contribui la absenta manifestarilor clinice la femeile purtatoare. Exista insa si cazuri (circa 8% din femeile heterozigotE) cand inactivarea cromosomului X intereseaza preferential cromosomul X cu gena DMD normala, ceea ce determina hipotonie musculara semnificativa. Exista chiar si cazuri rare de manifestari clinice complete la sexul feminin(in unele translocatii X; autosomale sau in sindromul TurneR).
Genetica. Gena DMD este cea mai mare gena umana, cu o lungime de peste 2 Mb, adica 1,5% din lungimea cromosomului X. Aceasta lungime explica cel putin in parte rata crescuta a mutatiilor/locus (10-4) comparativ cu alte gene. Gena este alcatuita din 79 de exoni, cu 7 promotori care sunt responsabili de producerea de izoforme cu specificitate tisulara. Izoforma majora este o proteina voluminoasa (427 kD) care predomina in muschii scheletici, in miocard si in creier si indeplineste doua functii majore: rol structural in mentinerea integritatii membranei (prin medierea interactiunii intre citoscheletul actinic si matricea extracelulara - vezi figura 11.6) si rol in functionarea jonctiunilor sinaptice.
Cele mai frecvente mutatii la pacientii cu distrofie musculara Duchenne sunt deletiile (60%) care in marea lor majoritate sunt localizate in regiunea 5' sau in zona centrala a genei. Mutatiile punctiforme reprezinta circa o treime din cazuri si sunt raspandite pe intreaga lungime a genei. Circa o treime din cazurile de DMD sunt determinate de mutatii de novo, in timp ce restul provin de la mame purtatoare ale mutatiei. Deoarece boala este letala, barbatii afectati nu transmit mutatia. In cazul formei Becker de boala, capacitatea reproductiva este de circa 70%, iar barbatii bolnavi pot transmite mutatia la fetele lor. Ca urmare, o proportie insemnata din cazuri sunt mostenite in familie si doar 10% sunt determinate de mutatii de novo.
Diagnostic prenatal al DMD este posibil. In 60-70% din cazuri (determinate de deletiI) defectul poate fi pus in evidenta prin Southern blot sau prin PCR multiplex (figura 11.7). In familiile in care mutatia nu este cunoscuta se pot utiliza analizele de inlantuire. De asemeni, identificarea femeilor purtatoare printre rudele unor baieti afectati se poate realiza cu succes in 75% din cazuri, prin dozarea nivelului creatinkinazei serice.
Tratament. Singurul tratament utilizat este cel simptomatic. Exista insa numeroase studii care incearca sa abordeze diverse alte metode de tratament (precum terapia genicA) care vor fi discutate in capitolul 19.

3.2 OSTEOGENEZA IMPERFECTA

Osteogeneza imperfecta (OMIM 166200 - 166260) reuneste un grup de boli transmise autosomal dominant, produse prin mutatii ale colagenului tip I, ce determina predispozitie la deformatii scheletice si fracturi osoase in urma unor traumatisme minime. Incidenta lor cumulata este de circa 1 la 10000 in populatia generala.
Simptomatologie. Din punct de vedere clinic se deosebesc patru tipuri majore de boala. Tipul I de boala (forma usoarA) se caracterizeaza prin asocierea fragilitatii osoase cu sclere albastre si eventual surditate presenila; deformatiile scheletice sunt absente. Tipul II (seveR) este letal in perioada neonatala si asociaza fracturi osoase, deformatii scheletice si sclere de culoare inchisa. Tipul III asociaza adeseori fracturi prezente la nastere cu deformatii osoase progresive, hipostatura, sclere albastre, tulburari ale dentitiei si surditate. In tipul IV, sclerele au aspect normal, deformatiile osoase sunt usoare sau moderate dar persista susceptibilitatea la fracturi, surditate si anomalii ale dentitiei.
Genetica. Heterogenitatea clinica este explicata cel putin in parte prin heterogenitatea alelica si de locus: fenotipul variaza in functie de tipul de lant al procolagenului I care este afectat si de localizarea mutatiei la nivelul fiecarui locus. Au fost descrise peste 200 de mutatii diferite ce afecteaza genele pentru colagenul I. Colagenul tip I este principala proteina structurala la nivelul osului si altor tesuturi fibroase. Moleculele de procolagen tip I sunt alcatuite din doua lanturi alfa1(I), codificate de o gena de pe cromosomul 17, si un lant alfa2(I) codificat de o gena de pe cromosomul 7. Asamblarea acestor lanturi intr-un triplu helix in cursul maturarii procolagenului incepe la nivelul capatului C-terminal si evolueaza catre capatul N-terminal. Ca urmare, mutatiile in portiunea C-terminala au efecte mai severe. De asemenea, mutatiile la nivelul procolagenului alfa1(I) tind sa aiba efecte mai severe decat mutatiile la nivelul procolagenului alfa2(I), datorita efectelor dominant negative (vezi figura 11.1).
Se pot deosebi doua tipuri majore de mutatii implicate in etiologia osteogenezei imperfecta: mutatii ce determina reducerea productiei de colagen tip I si mutatii care determina sinteza unor molecule anormale structural. Reducerea cantitatii de colagen I sintetizata este consecinta unor mutatii care au un efect sever asupra proteinei codificate. Sunt implicate in special mutatii cu aparitia unor codoni stop prematuri, mici deletii sau insertii ce determina decalarea cadrului de lectura sau mutatii ale situsurilor de matisare. Aceste mutatii intereseaza de regula lanturile alfa1(I) si sunt implicate in producerea tipului I de boala. Mutatiile care determina sinteza unor lanturi proteice anormale, dar stabile tind sa aiba consecinte clinice mai severe si se asociaza cu formele II-IV de boala. Foarte multe dintre aceste mutatii sunt substitutii ale unor aminoacizi. Substitutiile la nivelul repetitiilor Gly-X-Y (unde X este adeseori prolina, iar Y este adesori hidroxiprolinA) au efectele cele mai importante. Este important de asemenea tipul de substitutie. De exemplu, inlocuirea glicinei (aminoacid neutrU) din repetitia amintita cu aspartatul (reziduu aciD) are efecte disruptive majore, fiind asociata frecvent cu forma severa (tip II) de boala. Asemenea forme de mutatii letale nu pot sa fie transmise in succesiunea generatiilor si vor fi intalnite ca mutatii de novo sau, mai rar, in cazul unor mozaicisme germinale. Exista si cazuri cand aceeasi mutatie asociaza fenotipuri diferite, ceea ce reflecta interventia unor gene modificatoare.
Diagnostic prenatal si sfat genetic. Cunostintele acumulate in intelegerea efectelor pe care diferite mutatii le pot avea asupra structurii si functiei colagenului permit in oarecare masura predictia istoricului natural al bolii atunci cand este identificata o mutatie in cadrul activitatilor de diagnostic prenatal. In plus, asocierea care exista intre mutatii si tipul de transmitere (dominant sau recesiV), permite o apreciere mai corecta a riscului de recurenta a bolii.
Tratamentul bolii consta in mare masura, pana nu de mult, numai in simpla corectie chirurgicala a efectelor fracturilor osoase. In prezent se asociaza cu succes biofosfonatii, o clasa de compusi care reduce resorbtia osoasa, crescand densitatea si continutul mineral al acestora la pacientii cu forme severe de boala.
3.3 SFEROCITOZA EREDITARA

Sferocitoza ereditara (OMIM 182900) este o boala genetica determinata de mutatii ale unor gene care codifica proteine de structura ale membranei eritrocitare. Frecventa bolii este apreciata a fi de circa 1 la 5000 indivizi in populatia europeana.
Simptomatologie. Boala se caracterizeaza printr-o marcata heterogenitate clinica, de la forme cvasiasimptomatice pana la forme cu anemie hemolitica fulminanta. Trasatura morfologica a bolii este prezenta microsferocitelor, rezultatul unor pierderi ale membranei eritrocitare. Se adauga o fragilitate osmotica anormala in vitro. Sferocitele sunt eliminate rapid din circulatie la nivelul splinei (hemoliza extravascularA). Ca urmare, splenomegalia este una dintre trasaturile dominante ale bolii. Principalele complicatii sunt aplazia sau criza megaloblastica, criza hemolitica, colecistita si colelitiaza si hemoliza neonatala severa.
Genetica. Boala este transmisa de regula autosomal dominant. In acest caz indivizii bolnavi sunt heterozigoti pentru mutatia cauzatoare a bolii, formele homozigote nefiind descrise (probabil sunt incompatibile cu viatA). Circa 25% din cazuri, desi determinate de mutatii dominante, nu au istoric familial pozitiv, fiind rezultatul unor mutatii de novo. Transmiterea autosomal recesiva este intalnita in circa 20-25% din cazuri. In aceasta situatie indivizii bolnavi sunt homozigoti sau heterozigoti compusi. Data fiind frecventa globala a bolii se apreciaza ca frecventa heterozigotilor pentru asemenea mutatii in populatia generala ar fi de circa 1,4%.
Etiologia bolii este heterogena, pana in prezent fiind descrise drept cauza mutatii la nivelul a cinci gene.
. Mutatiile genei pentru ankirina 1 (ANK1 - cromosomul 8p11.2) sunt responsabile pentru circa 50% din cazurile de boala, transmiterea fiind dominanta. Au fost descrise circa 40 de mutatii, majoritatea nonsens sau cu decalarea cadrului de lectura si absenta produsului proteic.
. Mutatiile spectrinei  (SPTB - cromosomul 14q22-q22.3) sunt identificate in circa 20% din cazuri, fiind asociate de asemeni cu o transmitere dominanta. Pana in prezent au fost identificate cica 20 de mutatii diferite.
. Mutatiile schimbatorului de anioni tip 1 sau proteina banda 3 (gena SLC4A1 - cromosomul 17q21-q22) determina circa 15-20% din cazuri, transmiterea fiind recesiva. Au fost identificate peste 50 de mutatii, multe dintre ele determinand substitutii ale unui singur aminoacid. Bolnavii sunt homozigoti sau heterozigoti compusi, tipul particular al mutatiei influentand major simptomatologia.
. Mutatiile proteinei 4.2 (gena EPB42 - cromosomul 15q15) sunt rare si asociate cu transmitere recesiva.
. Mutatiile spectrinei  (SPTA1 - cromosomul 1q21) sunt extrem de rare, asociaza transmitere recesiva si o simptomatologie foarte severa.
Diagnosticul prenatal este posibil atunci cand se cunosc mutatiile prezente in familie. Sfatul genetic nu este atat de simplu cum pare la prima vedere datorita heterogenitatii genetice si mutatiilor noi.
Tratamentul substitutiv si splenomegalia pot ameliora evolutia bolii.

3.4 SINDROMUL EHLERS-DANLOS

Sindromul Ehlers-Danlos reuneste un grup heterogen de boli genetice ale tesutului conjunctiv caracterizate prin hipermobilitate articulara, extensibilitate articulara si fragilitate tisulara. Sindromul Ehlers-Danlos este probabil una dintre cele mai frecvente boli genetice ale tesutului conjunctiv, desi frecventa sa este estimata foarte larg, intre 1 la 5000 si 1 la 50.000 indivizi.
Manifestari clinice. In 1986 boala a fost clasificata clinic in tipurile I-VIII. Pentru majoritatea pacienilor semnele sunt minore si ei raman adeseori nediagnoscticati. In contrast, tipul vascular (tipul IV) poate conduce la moarte prematura in absenta tratamentului chirurgical. Manifestarile cutanate sunt considerate cardinale si includ aspectul hiperextensibil (cutix laxA), cu textura moale, catifelata, aparitia escarelor atrofice si a echimozelor. In tipul I de boala sunt prezente pliuri epicantice. Manifestarile articulare sunt prezente de asemeni in toate formele, putand ajunge pana la dislocatii ale soldului in forma hipermobila (tipul III) sau in artrocalazie (tipul VIIA si VIIB). Cifoscolioza pronuntata este patognomonica pentru tipul VI de boala. Anomaliile oculare precum keratoconusul, sclerele albastre, subluxatia de cristalin sau dezlipirea retiniana sunt prezente de asemeni in toate tipurile dar au o severitate particulara in tipul VI. In sfarsit, ruptura prematura a membrabelor si hemoragiile pre- sau postpartum sunt caracteristice in particular tipului clasic (I) sau vascular (IV) de boala.
Genetica. Sindromul Ehlers-Danlos se caracterizeaza prin heterogenitate genetica:
. Formele clasice de boala (tipurile I si II) sunt forme transmise dominant, determinate de mutatii ale colagenului tip V (genele COL5A1 si COL5A2) sau, mai rar, ale colagenului tip I (COL1A1 - numai in tipul I).
. Tipul hipermobil (III) de boala este determinat de mutatii ale colagenului tip III (COL3A1). Aceeasi gena este implicata si in producerea formei vasculare (IV) de boala, dar, mutatiile implicate sunt diferite iar unele mutatii produc fenotipuri mai severe decat altele.
. Tipul V de boala este caracterizat prin transmitere legata de X dar defectul molecular al bolii nu a fost inca identificat.
. Tipul VI de boala asociaza transmitere recesiva si este consecinta mutatiei genei pentru lizil hidroxilaza (gena PLOD) implicata in modificarea posttranslationala a colagenurilor tip I si III.
. Tipurile VIIA si VIIB sunt transmise dominant si determinate de mutatii ale genelor care codifica colagenul tip I (COL1A1 si COL1A2). Tipul VIIC este transmis recesiv si determinat de mutatiile unei procolagen proteinaze (gena ADAMTS2).
. Tipul VIII (cu periodontitA) este transmis dominat, dar defectul molecular al bolii nu a fost inca identificat.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2025 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor