Toate procesele metabolice celulare sunt catalizate de catre enzime. Mutatiile care modifica eficienta acestor proteine vor perturba adeseori metabolismul celular pana la un nivel care determina aparitia bolii.
Primele boli enzimatice (alcaptonuria, albinismul, cistinuria si pentozuriA) au fost descrise (1902-1908) de catre Archibald Garrod, care a demonstrat ca aceste enzimopatii sunt transmise ereditar in concordanta cu legile lui Mendel; astfel, Garrod a introdus mendelismul in medicina si a formulat conceptul de "erori inascute de metabolism". De atunci au fost descrise peste 350 de boli enzimatice. Cele mai multe dintre ele sunt rare, dar luate impreuna ele detin o pondere importanta in morbiditatea si mortalitatea atribuite bolilor genetice (dupa estimarile mai vechi, bolile metabolice ar reprezenta 10% din bolile monogenice la copii si ar avea o frecventa cumulata de 1/2500 nou-nascuti; foarte probabil acestea sunt subestimari ale fenomenului real, datorita dificultatilor de diagnostiC).
Majoritatea bolilor enzimatice sunt determinate de mutatii cu pierderea functiei si, ca urmare, sunt transmise recesiv, autosomal sau legat de X. Numai indivizii care sunt purtatori a doua alele mutante (homozigoti sau heterozigoti compusI) vor fi afectati. La heterozigoti (NA), desi alela mutanta produce o proteina cu activitate enzimatica redusa sau chiar absenta, fenotipul lor nu este alterat deoarece ei vor avea, datorita alelei normale, cel putin 50% din activitatea enzimatica pastrata. De fapt multe enzime pot sa mentina - in conditii obisnuite - un nivel normal al reactiei catalizate chiar si la concentratii de aproximativ 10% din cele normale (de exemplu hexozaminidaza A).
Deficienta enzimatica produce un "bloc metabolic" (figura 11.2) care poate avea urmatoarele consecinte:
. acumularea (stocareA) substratului (precursoriloR); atunci cand substratul care se acumuleaza este o molecula mica, usor difuzabila, precum fenilalanina, ea poate sa fie redistribuita usor in intregul organism si, ca urmare, manifestarile clinice pot fi adeseori sistemice; dimpotriva, atunci cand substratul este o macromolecula, acesta va ramane la nivelul tesutului respectiv si va determina in special manifestari clinice localizate;
. devierea caii metabolice si sinteza unor produsi toxici;
. deficitul unui produs de reactie (final sau intermediaR) sau o combinatie "deficit si acumulare";
. lipsa controlului feed-back datorita absentei produsului final.
Deficite unor enzime diferite care intervin insa in aceeasi cale metabolica pot produce manifestari clinice asemanatoare (de exemplu, mucopolizaharidozelE). Pe de alta parte, deficitul partial sau deficitul complet al aceleiasi enzime poate determina boli diferite (vezi exemplul HPRT amintit anterioR).
Toate caile metabolice pot fi afectate prin deficiente enzimatice. Cititorul interesat va gasi informatii exhaustive in tratatul "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease" (Scriver CR et al., ed. 8, 2001), in care bolile metabolice sunt grupate pe metabolisme; tabelul 11.1 sintetizeaza principalele categorii de boli metabolice, exemplificate cu cele mai frecvente si cunoscute afectiuni. Informatii suplimentare pretioase se gasesc si in capitolul "Boli genetice de metabolism" (Paula Grigorescu-SidO) din Tratatul de Pediatrie (ed. E. Ciofu, Carmen Ciofu, 2001) sau se pot obtine prin accesarea OMIM. In ceea ce urmeaza vom prezenta sintetic doar cateva dintre cele mai frecvente enzimopatii.

Tabelul 11.1. Exemple de boli genetice produse prin deficite enzimatice

Enzima Gena Localizare cromosomica Boala OMIM

Boli ale metabolismului carbohidratilor

Galactozo-1-fosfat uridil transferaza GALT 9p13 Galactozemia clasica 230400
Fructozo 1,6-bifosfat aldolaza ALDOB 9q13-q32 Intoleranta ereditara la fructoza 229600
Fructokinaza KHK 2p23 Fructozuria 229800
Lactaza LCT 2q21 Hipolactazia adultului 223100
Glucokinaza GCK 7p13 Diabetul MODY (maturity

onset diabet of youtH) 606321

Glucoza-6-fosfataza G6PC 17q21 Glicogenoza tip Ia (von GierkE) 232200
Alfa-glicozidaza acida GAA 17q25.2 Glicogenoza tip II (PompE) 232300
Amilo-1,6-glucozidaza AGL 1p21 Glicogenoza tip IIIa (CorI) 232400
Enzima de ramificare a glicogenului GBE1 3p12 Glicogenoza tip IV (AndersoN) 232500
Fosforilaza musculara PYGM 11q13 Glicogenoza tip V (McArdlE) 232600

Boli ale metabolismului aminoacizilor

Fenilalanin hidroxilaza PAH 12q24.1 Fenilcetonuria 261600
Fumarilacetoacetat hidrolaza FAH 15q23-q25 Tirozinemia tip 1 276700
Cistation beta-sintetaza CBS 21q22.3 Homocistinuria 236200
Tirozinaza TYR 11q14-q21 Albinismul oculocutanat 203100
Argininosuccinat sintetaza ASS 9q34 Citrulinemia clasica 215700

Boli ale metabolismului lipidic

Acil CoA dehidrogenaza lanturi medii ACADM 1p31 MCAD 607008
Acil CoA dehidrogenaza lanturi lungi ACADL 2q34-q35 LCAD 201460
Acil CoA dehidrogenaza lanturi scurte ACADS 12q22qter SCAD 201470
Boli ale metabolismului purinic si pirimidinic
Hipoxantin guanin fosforiboziltransferaza HPRT1 Xq26-q27.2 Sindromul Lesch-Nyhan 300322
Adenozin deaminaza ADA 20q13.11 Imunodeficienta combinata
severa 102700
Boli ale metabolismului acizilor organici
Homogentizic acid oxidaza HGD 3q21-q23 Alcaptonuria 203500
Metilmalonil-CoA mutaza MUT 6p21 Acidemia metilmalonica 251000
Propionil-CoA carboxilaza PCCA 13q32 Acidemia propionica 606054
Boli ale metabolismului porfirinelor si hemului
Porfobilinogen deaminaza PBGD 11q23.3 Porfiria acuta intermitenta 176000
Uroporfirinogen decarboxilaza UROD 1p34 Porfiria cutanea tarda 176100
Protoporfirinogen oxidaza PPOX 1q22 Porfiria variegata 176200
UDP-glucuronozil transferaza UGT1A1 2q37 Sindromul Gilbert 143500
Boli ale enzimelor lizozomale
Alfa-L-iduronidaza IDUA 4p16.3 Boala Hurler-Scheie 252800
Beta-hexozaminidaza izoenzima A HEXA 15q23-q24 Boala Tay-Sachs 272800
Beta-glucozidaza acida GBA 1q21 Boala Gaucher tip 1 230800
Sfingomielinaza acida ASM 11p15.4 Boala Niemann-Pick 257200
Alfa-galactozidaza A GLA Xq22 Boala Fabry 301500
Boli ale enzimelor peroxizomale

Catalaza CAT 11p13 Acatalazemia 115500

Fitanoil CoA hidroxilaza PAHX 10p11.2 Boala Refsum 266500

Tulburari in productia de energie

Piruvat carboxilaza PC 11q13.4 Sindromul Leigh 266150
Piruvat decarboxilaza PDH Xp22.1 Ataxia cu acidoza lactica tip I 208800
Boli ale enzimelor implicate in sinteza hormonilor
21-hidroxilaza CYP21A2 6p21.3 Hiperplazia adrenaliana
congenitala 201910

Defecte ale enzimelor extracelulare

Alfa-1 antitripsina PI 14q32.1 Deficitul de alfa-1 antitripsina 107400

1.1 GALACTOZEMIA

Definitie. Galactozemia (OMIM 230400) este o boala autosomal recesiva determinata de mutatii ale genei care codifica galactozo-1-fosfat uridil transferaza (GAL-1-P uridil transferazA).
Incidenta. Forma clasica de galactozemie este cea mai frecventa boala monogenica care intereseaza metabolismul carbohidratilor, afectand 1/48.000 nou-nascuti.
Manifestarile clinice apar la sugar, odata cu alimentatia lactata, si constau in incapacitatea de hranire, hepatomegalie cu insuficienta hepatica, tulburari neurologice, cataracta si intarzierea dezvoltarii neuromotorii. Pe termen indelungat afectiunea determina retard in crestere, retard mintal, ciroza hepatica macronodulara si insuficienta ovariana la femei.
Genetica. Galactozemia se transmite autosomal recesiv. Gena GALT este alcatuita din 11 exoni, dar peste 70% din mutatiile cauzatoare ale acestei boli la caucazieni sunt reprezentate de o singura mutatie punctiforma la nivelul exonului 6, care determina substitutia unei glutamine cu arginina (Q188R). Indivizii homozigoti pentru aceasta mutatie au o activitate enzimatica de circa 10%, ceea ce afecteaza capacitatea de conversie a galactozei in glucoza. Galactozemia poate fi determinata, de asemenea, de mutatii ale genelor care codifica galactokinaza si uridin difosfat galactozo-4-epimeraza (UDP-galactozo-4-epimerazA). Deficienta galactokinazei asociaza dezvoltarea cataractei, dar nu determina retardul cresterii, retard mintal sau afectare hepatica. Deficienta UDP-galactozo-4-epimerazei poate fi limitata numai la nivelul eritrocitelor si leucocitelor si in acest caz nu determina manifestari clinice, sau poate fi sistemica si determina manifestari clinice similare galactozemiei clasice.
Patogenie. Deficitul enzimatic de galactozo-1-fosfat uridil transferaza duce la acumularea galactozo-1-fosfatului si galactiolului (figura 11.3).; primul metabolit este toxic pentru ficat, creier si rinichi iar cel de al doilea se depune in cristalin
Diagnosticul se bazeaza pe datele clinice si examenele de laborator care releva galactozurie, valori crescute ale galactozei serice si mai ales activitatea redusa a galactozo-1-fosfat uridil transferazei plasmatice. In prezent este larg utilizat screening-ul neonatal pentru aceasta afectiune, realizat prin masurarea activitatii plasmatice a galactozo-1-fosfat uridil transferazei intr-o picatura uscata de sange. Identificarea precoce permite instituirea precoce a tratamentului dietetic care consta in mare in eliminarea aportului de galactoza. Este posibil si diagnosticul prenatal.
Tratamentul dietetic prin reducerea aportului alimentar de galactoza permite prevenirea substantiala a morbiditatii asociate efectelor acute induse de metabolitii galactozei. Cu toate acestea, tratamentul dietetic nu influenteaza instalarea disfunctiei cerebrale si a insuficientei ovariene.
Prognosticul este rezervat si variabil la diferiti pacienti.

1.2. FENILCETONURIA

Definitie. Fenilcetonuria (OMIM 261600) este o boala autosomal recesiva a metabolismului fenilalaninei determinata de mutatii ale genei PAH (localizata pe cromosomul 12q24.1) care codifica fenilalanin hidroxilaza, enzima ce transforma fenilalanina in tirozina.
Incidenta fenilcetonuriei este de circa 1/15.000 nou-nascuti in populatia caucaziana.
Manifestarile clinice se instaleaza, de obicei, dupa primul trimestru de viata; nou-nascutul este indemn din punct de vedere clinic, cu exceptia pigmentatiei cutanate reduse asociata cu par blond si ochi albastri (toate aceste semne fiind determinate de deficitul de tirozina, un precursor al melanineI). Boala se manifesta prin tulburari neurologice, retard somatic si retard mintal; la aceste fenomene se mai pot adauga mirosul particular al urinii ("de soarece" sau "de hambar") si o dermatita cronica descuamativa.
Genetica. Gena pentru PAH a fost izolata in 1986, iar studiile ulterioare au evidentiat mare heterogenitate alelica la indivizii bolnavi. Astfel, au fost descrise peste 400 de mutatii, dar majoritatea lor sunt foarte rare. Sase dintre aceste mutatii sunt insa responsabile pentru circa doua treimi din cazurile de fenilcetonurie in populatia europeana. Datorita multitudinii acestor mutatii, cei mai multi dintre bolnavi sunt heterozigoti compusi si aceasta determina o diversitate larga a nivelelor reziduale ale activitatii enzimatice.
Patogenie. Deficitul PAH determina incapacitatea de transformare a fenilalaninei in tirozina si acumularea in organism a fenilalaninei si ai unor metaboliti ai acesteia (acidul fenilpiruvic, fenillactic etc (figura 11.4) care determina leziuni ale sistemului nervos central in primii ani de copilarie. Excluderea fenilalaninei din alimentatie previne aparitia acestor manifestari. Aproximativ o treime din pacientii cu hiperfenilalaninemie nu prezinta mutatii la nivelul PAH, ci ale unor enzime implicate in metabolismul tetrahidrobiopterinei (BH4), un cofactor al PAH. Aceste enzime sunt: pterin-4-alfa-carbinolamin dehidraza (PCD), dihidropteridin reductaza (DHPR), guanozin trifosfat ciclohidraza (GTP-CH) si 6-piruvoiltetrahidropterin sintetaza (6-PTS) - vezi figura 11.4. In cazul acestor pacienti, restrictia aportului alimentar de fenilalanina nu este eficienta in evitarea problemelor neurologice, deoarece BH4 este cofactor pentru alte doua enzime: tirozin-hidroxilaza si triptofan-hidroxilaza care intervin in sinteza unor neurotransmitatori monoaminci precum DOPA, norepinefrina, epinefrina si serotonina. Ca urmare, la acesti pacienti este necesara suplimentarea cu L-DOPA si 5-hidroxitriptofan.
Diagnosticul de certitudine se stabileste pe baza urmatoarelor criterii: fenilalanina plasmatica mai mare de 20 mg/dl; eliminare urinara crescuta de acid fenil-piruvic si orto-hidroxi-fenil acetic; tirozina plasmatica normala; valoare normala a tetrahidrobiopterinei. Este important ca diagnosticul sa se precizeze la nou-nascut, inaintea aparitiei semnelor clinice, deoarece dieta restrictiva in fenilalanina previne instalarea acestora si asigura o dezvoltare somatica si neuro-psihica normala. In acest scop, in majoritatea tarilor se efectueaza screening-ul bolii, in maternitati, dupa primele 3 zile de viata (interval in care copilul a primit fenilalanina, prin alimentatia lactatA), folosind testul Güthrie (bazat pe inhibitia cresterii coloniilor de bacil subtilis de catre fenilalanina din sangE); testul pozitiv impune evaluarea completa a pacientului, pentru precizarea diagnosticului. Diagnosticul diferential trebuie sa excluda alte cauze de hiperfenilalaninemie la nou-nascut sau - in cazul nedorit al unui diagnostic stabilit tardiv - alte cauze de encefalopatie cu spasticitate sau sindrom convulsiv si retard mental.
Tratamentul este dietetic, avand ca obiectiv reducerea aportului de fenilalanina la minimum necesar pentru asigurarea dezvoltarii organismului, in asa fel, incat fenilalanina plasmatica sa se mentina la valori intre 2-10 mg/dl (preferabil < 6 mg/dL). Momentul initierii este cat mai precoce, in prima luna de viata, cel mai tarziu in primul trimestru, iar durata este indefinita.
Prognosticul. Daca diagnosticul se face la nastere si tratamentul dietetic este bine condus prognosticul este bun, indivizii afectati avand o viata cvasi-normala. Femeile cu fenilcetonurie pot da insa nastere unor copii cu retard mental si microcefalie (encefalopatia fenilpiruvicA) daca prezinta valori inalte ale fenilalaninei plasmatice. De aceea se recomanda ca inainte si in cursul sarcinii, dieta sa fie strict supravegheata, in asa fel incat fenilalanina plasmatica sa fie < 10 mg/dl (preferabil < 6 mg/dL).

1.3. BOLILE LIZOZOMALE

Bolile lizozomale sunt cauzate de deficitul unor enzime (hidrolazE) sau a altor proteine lizozomale functionale, care determina acumularea substratului nemetabolizat in lizozomi, la nivelul sistemului nervos central, viscerelor sau miocardului.
Au fost descrise pana in prezent peste 40 de boli lizozomale, care realizeaza impreuna o frecventa de 1/5.000 - 1/10.000 nou-nascuti. In functie de substratul metabolic acumulat, ele se grupeaza in mai multe categorii, cele mai importante sunt sfingolipidozele, mucopolizaharidozele si mucolipidoze.
a. Sfingolipidozele constau in acumularea sfingolipidelor neutre si gangliozidelor sau a unor produsi de metabolism ai acestora, predominant la nivelul substantei albe (leucodistrofiilE) sau a substantei cenusii (gangliozidozelE) din SNC, mai rar in alte tesuturi. De aceea majoritatea sfingolipidozelor determina suferinta neurologica, secundara acumularii substratului nemetabolizat. Principalele tipuri de sfingolipidoze sunt: boala Gaucher (prin defict de -glucozidazA), boala Fabry (prin deficit de -galactozidazA), gangliozidoza GM1 (prin deficit de -galactozidazA), gangliozidoza GM2 (prin deficit de -hexozaminidaza A) sau boalaTay-Sachs, boala Niemann-Pick (prin deficit de sfingomielinazA) si leucodistrofia metacromatica (prin deficit de arilsulfataza A).
Boala Gaucher este cea mai frecventa boala lizozomala (1:50.000 nou-nascutI), fiind produsa de catre deficitul de -glucozidaza, cauzat de o serie de mutatii la nivelul genei GBA, localizata pe cromozomului 1q21. In functie de severitatea deficitului enzimatic, varsta de debut, prezenta sau absenta suferintei neurologice si evolutie se descriu trei tipuri de boala Gaucher: tipul I (forma cronica, adulta sau nonneuronopaticA), tipul II (infantil, neuronopatic acuT) si tipul III (juvenil, neuronopatic subacuT). Boala se manifesta prin: splenomegalie si hepatomegalie impresionanta; osteopatia, tradusa pe plan clinic prin dureri (crizele osoasE) si fracturi mai ales la nivelul oaselor membrelor, corpilor vertebrelor toracice si pelvisului; simptome secundare de pancitopenie (sindromul anemic si sindromul hemoragipaR); suferinta neurologica (in tipul II si III). Testele specifice sunt: activitatea redusa a -glucozidazei in leucocite si prezenta mutatiei genice (analiza ADN) . Boala Gaucher tipul I beneficiaza de tratament substitutiv enzimatic cronic, cu enzima (iminglucerazA) obtinuta prin tehnologia ADN-ului recombinant.
b. Mucopolizaharidozele (MPZ) sunt boli cu evolutie progresiva, cauzate de acumularea intralizozomala in exces a mucopolizaharidelor acide, consecutiva deficitului unor enzime lizozomale. Mucopolizaharidele acide (glicozaminoglicaniI) se leaga de obicei de proteine, cu care formeaza proteoglicanii, constituienti majori ale substantei de baza a tesutului conjunctiv. In functie de defectul enzimatic se deosebesc mai multe tipuri de MPZ, diferite prin defectul enzimatic; cele mai frecvente sunt tipul I (sindromul HurleR); tipul II (sindromul HunteR); tipul III (sindromul SanfilippO), tipul IV (sindromul MorquiO). Simptomele si semenele intalnite in MPZ pot fi cauzate de acumularea tisulara de glicozaminoglicani (trasaturi infiltrate ale fetei, tegumente ingrosate, opacifierea corneei si hepato-spleno-cardiomegaliE), deficitul functiilor celulare (retardul mintal, deficitul de crestere, displazia osoasA) sau de interferenta dintre glicozaminoglicanii acumulati si colagen sau fibronectina (osteoartropatia cu anchiloza in flexie, herniilE). c. Mucolipidozele se prezinta sub 4 tipuri: sialidoza (prin deficit de glicoprotein-sialidazA), mucolipidoza tip II (boala ci celule I, secundara deficitului de N-acetil-glucozamino-fosfotransferazA), mucolipidoza III (o forma mai putin severa a aceluiasi deficit enzimatiC) si galactosialidoza.
1.4. BOLILE PERXIZOMALE

Peroxizomii sunt organite subcelulare delimitate de o membrana lipidica trilaminara, prezenti in toate celulele dar abundenti in ficat si rinichi. Matricea lor contine peste 40 de enzime implicate in reactiile de oxidare a acizilor grasi si biosinteza colesterolului. Exista doua categorii principale de boli peroxizomale, produse fie de tulburari in biogeneza peroxizomilor (de exemplu, sindromul Zellweger, in care exista o reducere marcata a numarului de peroxizomI), fie prin deficienta unei anumite enzime peroxizomale (de exemplu, adrenoleucodistrofia, acatalazemia, boala RefsuM).
Sindromul Zellweger este o boala letala, transmisa autosomal recesiv care in forma clasica se manifesta prin: dismorfie cranio-faciala (fontanele cu suturi larg deschise, occiput plat, hipertelorism, epicantus, anomalii ale pavilioanelor auricularE); disfunctie neurologica grava (hipotonie, surditate de perceptie si cataracta sau corioretinopatie, convulsiI); retard psiho-motor, hepatosplenomegalie; icter colestatic (inconstanT); chisturi renale si retard somatic. Evolutia este severa, cu deces in primul an de viata.
Adrenoleucodistrofia este cauzata de mutatia unei gene localizate pe cromozomul X (Xq 28), care determina sinteza unei proteine peroxizomale - ALDP - implicata in metabolismul acizilor grasi saturati cu lant foarte lung. Boala se transmite recesiv legat de X si debuteaza deobicei dupa varsta de 10 ani, prin scaderea performantelor scolare, tulburari de comportament, convulsii si insuficienta corticosuprarenala; se produce apoi pierderea progresiva a vederii, a vorbirii si dementa. Suferinta neurologica severa, caracteristica bolii, este expresia unui proces progresiv de demielinizare cerebrala, determinat de efectul citotoxic al acizilor grasi saturati, cu lant foarte lung. Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea valorilor crescute ale acizilor grasi cu lant foarte lung in plasma sau fibroblasti.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor