Definitie: manifestari clinice, anomalii bichimice si modificari histologice de inflamatie cronica ce evolueaza continuu, fara ameliorare, timp de minimum 6 luni.

Clasificarea hepatitelor cornice - 3 criterii

1) cauza

2) activitatea histologica - sau grading- ul

3) stadiul de progresiune clinica - staging-ul

1) Categorii etiopatogenice de hepatite cronice:

 Hepatite cronice virale

 Hepatite cronice autoimune

 Medicamentoase

 alcoolice

 steatohepatiat non alcoolica

2) Grading-ul, adica evaluarea histologica a activitatii necroinflamatorii, se bazeaza pe biopsia hepatica.
Exista urmatoarele tipuri de leziuni descrise de examenul anatomopatologic:
*NECROZA PERIPORTALA care cuprinde tipul piecemeal necrosis - PN -(necroza parcelarA) - este vorba de procesul inflamator portal care este extins in lob prin depasirea/ruperea limitantei (membrane limitantE). Necroza periportala mai cuprinde necrozele in punte - bridging necrosis - BN. Necrozele se intind intre zona spatiului port si zona centrala a lobulului asa numitele necroze porto-centrale.
*NECROZA INTRALOBULARA, *INFLAMATIA PORTALA si *FIBROZA - sunt celelalte elemente de dg. histologic.
4) Clasificarea dupa stadiu - staging-ul se bazeaza pe evaluarea dezvoltarii fibrozei :
0. fara fibroza

1. fibroza blanda

2. fibroza moderata

3. fibroza severa- incluzand bridging fibrozis

4. ciroza

Indexul activitatii histologice -scorul Knodell - Ishak --in hepatitele cronice:tip de leziune histologica severitate scor
1. Necroza periportala ncluzand

 Piece meal necrosis PN

 Bridging necrosis BN. no

PN usor

PN moderat

PN sever

PN moderat + BN

PN sever + BN

Necroze multilobulare

0

1

2

3

4

5

10

2. Necroze intralobulare nuusoaramoderatasevera 0
1

3

4

3. Inflamatie portala nuusoaramoderatasevera 0

1

3

4

4. Fibroza / staging 1. fara fibroza

2. fibroza blanda

3. fibroza moderata

4. fibroza severa- incluzand bridging fibrozis

5. ciroza 0

1

2

3

4

Clinic: - oboseala

- dupa donare de singe - virus B/C
- dupa hepatita acuta - nu se recupereaza clinic/biochimic sau amindoua
- se descopera la un control de rutina hepatomegalie/splenomegalie/icter

- transfuzii de singe in trecut

- droguri
Laborator: - teste hepatice: bilirubina, AST, ALT, gama globulina, albumina, fosfataza alcalina.
- hematologie: hemoglobina, leucocite, trombocite, timp de protrombina; Ag HBS, Ac anti HCV.

- teste speciale:

- anticorpi serici: - antinucleari
- antimuschi neted
- mitocondriali
- microsomialificat/rinichi
- ceruloplasmina serica + cupru
- Ag HBe, Ac Hbe, HBV-DNA, Ac anti HVC + HCV-RNA
- alfa feto proteina

- Fe seric

- transferina serica

- biopsie hepatica

- ecografie abdominala - ficat
- histologie hepatica - necroza + inflamatie; zonele portale - infiltrat inflamator format din limfocite + celule plasmatice
- fibroza; hepatocitele se edematiaza/se formeaza corpi eozinofili.

Hepatita cronica cu VHB.

Etiologia. Virusul hepatitic B apartine familiei Hepadnaviridae si este un virus ADN. HAB: hepatita serica descrisa in 1942 soldatilor americani; 1965 - Baruch Blumberg si colegii au descris Ag Australia = Ag HBs - de suprafata; Ag seric de la un aborigen Australian a precipitat cu Ac din serul unui pacient cu hemofilie si istoric de transfuzii sanguine.
Circa 300 de milioane de indivizi din intreaga lume sunt infectati cu VHB ceea ce inseamna circa 5% din populatia globului. In SUA , 1-1,25 milioane de indivizi sunt Ag HBs pozitivi.- incidenta crescuta a transmiterii perinatale in ASIA SE si Africa unde pana la 20% din populatie au ciroza sau HCC(cancer hepatic primitiV) ; este considerata a 9-a cauza de deces in populatie.
Sunt 200000 cazuri noi/an in SUA, 250-350 mor anual prin insuficienta hepatica HBV asociata cu delta; 90-95% din nou-nascuti cu infectie acuta si 5% din adultii cu infectie acuta dezvolta HBVcronica.

Transmisiune. VHB este un virus cu transmisiune parenterala. Contaminarea are ca vehicul singe/ mucus vaginal/ sperma/ saliva/ lacrimi; nu s-a detectat in urina/materii fecale sau transpiratie; supravietuieste la - 20sCsi 40sC 4 ore; este inactivat la 100C pentru 10` sau spalare cu hipoclorit de Na;
Caile principale sunt:

. Transmisiune perinatala

. Sange

. Produse de sange

. Sexuala

Transmisiune perinatala

Mamele infectate cu VHB, cu titru inalt VHB DNA sau Ag HBe pozitive , transmit infectia la nastere in 70-90% . Infectatele dar cu Ag Hbe (-), transmit doar la 10-40%. Infectia apare in timpul nasterii sau imediat dupa nastere. Se pare ca nu exista infectare intrauterina. Chiar daca infectia nu se produce la nastere, circa 50-60% din copii nascuti din mame AgHBs + fac infectia cu VHB pana la varsta de 5 ani. Mecanismul acestei infectii care nu este nici perinatal , nici sexual, nu este cunoscut. Desi Ag HBS este detectat in laptele matern, transmisiunea pe acesta cale este improbabila.

Transmisiunea sexuala.

Este acreditata ca fiind cea mai importanta cale de infectie cu VHB mai als datorita carrierilor silentiosi. Circa 30-40% din infectatii din SUA au aceasta cale de transmisiune.

Personalul sanitar.

Reprezinta circa 3% din pacienti. Alte modalitati : transfuzatii(1%) , dializatii ( 1%) , centrele stomatologice, dupa acupunctura si tatuaje. La fiecare 50.000 de unitati transfuzate se transmite un caz de infectie cu VHB.

Structura.

HBV esta un virus DNA dublu catenar; gena S  codeaza Ag HBs, gena C - Ag HBc - core si Ag Hbe, gena P - DNA polimeraza, gena X - proteina X - regleaza transcriptia.

Mecanismul necrozei hepatice:

Afectarea hepatocitului se realizeaza prin efect citopatic direct, imun mediat prin limfocite T citotoxice CD8 ( recunosc Ag HBc si Ag HbE) prin HLA clasa I.
. Dezvoltarea infectiei cronice asociaza aparitia infiltratului limfo-plasmocitar in spatiul port .
Istoricul infectiei cu hepatita B
Incubatia - 40-150 zile/~ 12 saptamini; infectia acuta poate fi clinic moderata dar exista forme grave ce evoklueaza cu insuficienta hepatica acuta. Dupa hepatita acuta - 95% din adulti si 5-10% copii - dezvolta anti HBV Ac.
Riscul de a dezvolta infectie cronica depinde de varsta la care se produce contaminarea si particularitatile imune ale gazdei. Riscul cronicizarii creste la pacientii care au o capacitate redusa de e efectua clearing-ul infectiei cu VHB: hemodiaizatii cronic, iminosupresatii posttransplant, tratamente cu citostatice, infectatii HIV. In perioada perinatala existenta unui sistem imun imatur predisopune la infectii
O data cu dezvoltarea infectiei cronice - marcata prin Ag HBs+ 70-90% din purtatorii de Ag HBs devin purtatori sanatosi(categorie cu un prognostic foarte buN); nu au simptomatologie, au teste hepatice normale, markeri negativi de replicare virala activa si modificari minime la bio hepatica; ramin infectiosi pe cale parenterala si sexuala; ei pot sa dezvolte Ac HBs si astfel sa anuleze virusul; altii vor dezvolta hepatita cronica/ si HCC  e necesar ca la fiecare 6 luni purtatorii sanatosi sa faca eco +  fetoproteina.
10-30% dezvolta hepatita cronica. Ei sunt asimptomatici.
Au transaminaze modificate, Ag Hbe sau HBV DNA, PBH anormala - sunt infectiosi, dezvolta HCC, CH.
Dintre cei care dezvolta hepatita cronica circa 20 % dezvolta ciroza sau HCC.
Oboseala este un simptom comun pentru infectia cu HBV. ~ pot avea manifectari similare cu hepatita cuta; pot manifesta: poliarterita nodoasa, crioglobulinemie, glomerulonefrita.
Virus hep B + HCC.
Anual se diagnosticheaza 500000 cazuri noi de HCC - manifestarile sunt legate de infectia cu VHB; in ciroza HBV - inflamatia + regenerarea stimuleaza carcinogeneza; integrarea virusului B in genomul hepatocitar poate duce la activarea oncogenelor sau la inhibitia genelor tumorale supresoare.
Diagnosticul de infectie virala B acuta:
. Ag HBS - apare primul - el reprezinta prezenta virionilor HBV in singe;
. Ag HBe marker de replicare virala - cind replicarea virala scade - Ag Hbe dispare si se detecteaza Anti Hbe
- Primul Ac care apare este anti HBc ( AbHBC)tip Ig M - in timp dupa saptamini apare IgG anti HBc care poate fi prezent pe viata.
- La pacientii care elimina virusul B Ag HBs dispare la 4-6 saptamini dupa infectie si se detecteaza AbHbs; el confera imunitate pe viata pentru pacient.

Key points

1. prezenta Ag HBs nu indica ca infectia este acuta sau cronica

2. prezenta IgM anti HBc = infectie acuta

3. prezenta IgG anti HBc - pacientul a fost infectat cu VHB
4. IgG anti HBc, Ag HBs, anti HBs-  - test fals pozitiv
- fereastra serologica intre Ag HBs si aparitia AbHbs
- pacientul a eliminat virusul dar a pierdut in timp anti HBs
- " virus salbatic" - Ag HBs si replicare activa daca exista Ag Hbe, HBV DNA.

Diagnosticul de infectie cronica

- Ag HBs = purtatori - sanatos sau hepatita cronica - anti HBc
 Ag Hbe, HBV DNA = replicare activa, infectivitate crescuta
- daca apar concomitent anti HBs si Ag HBs  nivel scazut de Ac care nu a dus la clearance-ul virusului.
Vaccin pnetru VHB - Ag HBs recombinat fara HBV DNA - dezvolta antiHBs.
Histopatologic: hepatita acuta:
1. infiltrat inflamator format din celule mononucleare care se aglomereaza in spatiile porte sau patrund in lobulul hepatic - hepatita de interfata;
2. fibroza periportala + necroza in punte inter spatiile porte;
3. pot apare celule in sticla de ceas - acest termen descrie aglomerarea omogena eozinofilica in citoplasma determinata de Ag HBs
4. nucleii " sauded" reflecta incarcarea cu Ag HBc.
Tratament in hepatita acuta - suportiv + lamivudina.
Hepatita acuta: obiective:

1.  simptomelor

2. inhibarea replicarii virale - reflectata de pierderea Ag Hbe si HBV DNA
3. impiedicarea progresiei la hepatita cronica sau ciroza.
Interferon  - antiviral + imunomodulator - indicatii: - diagnostic clinic de infectie cu VHB

- + ALT 

- Ag Hbe + HBV DNA

- + PBH

INF  2b - 5 mil sc 2
- 10 mil sc/3  sapt - 16 saptamini.
Se observa o crestere a ALT la 8-12 saptamini dupa inceperea tratamentului; la 37% din pacientii tratati dispare Ag Hbe si HBV DNA.
INF nu este indicat la cei cu infectie cu ALT , HBV DNA mic, boala cronica renala, HIV, cei imunodeprimati.
Reactii adverse: ~ sindromului pseudogripal - oboseala/febra/cefalee/miagii/artralgii
- simptome neuropsihiatrice - depresie, iritabilitate, somnolenta
- hematologice - granulocitopenie, trombocitopenie
Lamivudina - inhiba DNA polimeraza asociata revers transcriptazei si suprima replicarea virala - 100mg/zi - 1 an. Nu are reactii adverse.
Vaccin hepatita B - include Ag HBs - pentru stimularea productiei de anti HBs.

Profilaxia dupa expunere: HBIG= Ig hep B;

- perinatal - HBIG + vaccinare la nastere.
- contact sexual - HBIG +/- vaccin; contact cu acut sau cronic - vaccin;
- contact casnic cu un adult acut - fara tratament;
- copil < 12 luni cu mama +  HBIG +/- vaccin;
- expunere cutanata sau mucoasa - HBIG +/- vaccin.

Cronicizarea este 90% in perioada contactarrii neonatale, 50% in copilarie ( la pana la 3 anI), 20 % pentru restul copilariei si 1-10% la adulti. Hepatita acuta la adulti poate fi manifesta , brutala in 20-30% si in 70% insidioasa. Pacientii care sunt infectati cronic cu virusul B pot fi :
1) carrieri fara nici un fel de afectare hepatica , dar pot prezenta forme
2) blande

3) moderate

3) severe de hepatita cronica
Gravitatea bolii unui pacient cu Hepatita cronica cu VHB depinde in principal de 2 aspecte:
A. aspectul histologic exprimat prin scorul Knodell Ishak

B. prezenta replicarii virale

Din punct de vedere virologic pacientii infectati cu VHB se pot afla in doua faze:
1) faza replicativa caracterizata prin prezenta in ser de Ag HBe si DNA HVB , caracterizata prin infectivitate inalta si afectare hepatocitara. . HVB DNA poate fi detectat in ficat in ficat dar este extracromozomial.
2) faza nonreplicativa este caracterizata prin absenta factorilor serici de replicare, dar prezenta anti HBe. Ag HBc ( intrahepatocitaR) este absent, infectivitatea si afectarea hepatica inflamatorie este minima. HVB DNA poate fi decelat intracromozomial.
Pacientii in faza replicativa au tendinta sa aiba forme moderate sau severe fata de cei aflati in faza nonreplicativa.
Cei in faza nonreplicativa pot avea si forme fara reactie hepatocitara devenind simpli carrieri. Conversia intre formele replicative spre cele nonreplicative este de circa 10-15% / an . Conversia intre faza replicativa catre cea nonreplicativa se poate insoti de o crestere semnificativa a titrului tramsaminazelor mimand hepatita acuta.

Clinica

Multi sunt asimptomatici.

Oboseala
Icter- cu cat este mai persistent cu atat se coreleaza cu o severitate mai mare
Manifestarile extrahepatice ale infetiei cu VHB sunt determinate de prezenta C.I.C( prezente in mod deosebit in faza acuta a infectiei virale cu VHB)) : vasculita leucocitoclastica, purpura Henoch Schonlein, Polirterita nodoasa, Glomerulonefrita +/- sindrom nefrotic, pericardita, pleurezie. anemie aplastica

Laborator

Transaminazele de obicei 2-3 x normalul. ALT este de obicei mai crescut ca AST.

Hipergammaglobulinemie moderata

Fosfataza alcalina moderat crescuta

Bilirubina cu valori 3- 10 mg %

Tratament

Repaus/fara etanol

Pacientii cu HCronica cu VHB, faza replicativa, cu transaminaze crescute raspund la terapia cu alfa interferon indiferent de gravitatea afectarii histologice a ficatului. Durata terapiei cu interferon este 4 luni - 12 - 16. Succesul este la sub 40%.
Alta varianta in studiu este administrarea cronica de lamivudina care este un analog nucleozidic; doza este de 600mg/zi

INDICATIILE TRATAMENTUL ANTIVIRAL

1. replicare activa - Ag Hbe/anti Hbe, AND VHB+anti HBc IgM

2. histologie de hepatita activa

3. nivel anormal de ALT.
Hb - 12-13g/dl/leucocite >3000/trombocite >100000/AP >60%/bilirubina totala ≤ 3 mg/dl/serinemie ≥ 3g/dl.

CONTRAINDICATII:

1. orice boala hepatica - hemocromatoza/boala Wilson/

2. pacient cu transplant renal/hepatic/cardiac

3. afectiuni cronice nonhepatice - pulmonare, cardiace, diabet zaharat, hematologice, renale, neurologice, psihiatrice.

Precautii : contraceptie/ nu alcool.

α IFN - teste virale la 3 luni

- efecte adverse - hemoleucograma

Factori de prognostic favorabil:

- infectie recenta

- infectie contactata la virsta adulta

- apartenenta la populatia vestica - nivel crescut ALT

- histologie hepatita activa

Tipuri de raspuns:

1. Criteriul eficienta :

- complet - dispare AND VHB/Ag HBe/Ag

- ALT normal

- ameliorare histologica

- partial - persistenta Ag HBs

- non raspuns

2. Criteriul temporal:

- sustinut - complet/partial > 6 luni

- nesustinut < 6 luni

- reactivare - ↑ ALT, reaparitia Ag Hbe dupa negativare.

Evolutie: - buna:

- semne de agravare a bolii - superinfectie cu virusuri hepatitice/reactivare/grefare de hepatita medicamentoasa.

- spre ciroza - 5-20 ani

- recurenta: inf VHB posttransplant.

Hepatita cronica cu VHB - 5% din purtatorii de Ag HBs au VHD - virus cu ADN monocatenar

HEPATITA CRONICA CU VHC

- infectia acuta cu cu VHC este adesea subclinica
- 50- 70% din infectatii cu VHC dezvolta hepatita cronica
- peste 50 % dezvolta ciroza hepatica chiar la cei care:
. au Ac anti VHC,

. nu au transaminaze sau usor crescute

. care au doar forme usoare / moderate de Hcr cu VHC

Sursa de infectie cu VHC este adesea neclara.

Markerul decisiv de infectie este determinarea RNA VHC.
Severitatea a la long a bolii are corelatie cu titrul ridicat de RNA VHC.
Manifestari clinice :oboseala
VHC determina boli extrahepatice prin complexe imune circulante .Sunt pacienti cu dg cert de HAI care au anti anti VHC ; exista si reversul pacienti cu hepatita cronica cu VHC care au anticorpi anti LKM1.

Scor pentru aprecierea riscului de progresie a bolii hepatice:
- cite 1 punct - spider
- ginecomastie
- encefalopatia
- ascita scor >3 = ciroza
- albuminemie < 3,5 g/dl
- trombocite < 150000
- PT >
- bilirubina totala > 1,5 mg/dl.

TRATAMENTUL DE ELECTIE -

PEG-INF+ ribavirina - saptaminal interferon alfa
La cei care nu au raspuns -
PEG-INF ALFA 2b - 1,5 mcg/Kg saptaminal + ribavirina 800mg/zi.

Infectia cu virus C este asociata cu transformarea grasa a hepatocitelor ceea ce a determinat intrebarea daca virusul C este un factor de risc pentru dezvoltarea ficatului gras nonalcoolic = steatohepatita nonalcoolica.
Factori de risc in steatohepatita nonalcoolica - obezitate/diabet zaharat tip II/hipertensiunea arteriala/hipertrigliceridemia.
Histologic de retinut: balonizarea hepatocitelor/neutrofile/fibroza pericelulara/hialinul Mallory.

Imagistic: eco/CT/RMN.

Factori predictivi de raspuns la tratament:

- infectie recenta

- infectie la virsta tinara

- infectie nontransfuzionala

- sex feminin

- normoponderabilitatea

- nivel crescut ALT preterapeutic

- viremia redusa

- genotip non 1B

- pattern histologic de hepatitalobulara

- absenta cirozei.

Raspuns:

- complet -

- incomplet - scad ALT cu 50%/persistenta ARN VHC
- intreruperea efectului - normalizarea ALT urmata de cresterea valorilor in cursul tratamentului.
- non raspuns

Temporal :

- sustinut - raspuns > 6 luni de zile

- nesustinut - raspuns complet < 6 luni de zile

- recadere - creste ALT > 1,5 x N; ARN VHC

Manifestari nonhepatice: - crioglobulinemia mixta/ sialadenita si tiroidita/porfiria cutanea tardi

HEPATITA AUTOIMUNA( HAI)

DEFINITIE: este o boala cronica de cauza necunoscuta caracterizata de inflamatie hepatocelulara continua si necroza ce tinde sa evolueze spre ciroza. Sunt prezenti markeri imunologici serici; boala este frecvent asociata cu alte boli autoimune.
A fost descrisa pentru prima oara in 1950 de Waldenstron la femeile tinere - ciroza/infiltrarea ficatului cu plasmocite/hipergamaglobulinemie.
Kunkel si Bearn in 1950 au descris alte caracteristici ale bolii incluzind hepatosplenomegalie, icter, acnee, hirsutism, facies Cushingoid, vergeturi abdominale, obezitate, artrita, amenoree
1955 - Joshe a raportat asocierea intre lupus si hepatita cronica activa. Aceasta asociere a dus la introducerea termenului de hepatita lupoida; de Machay si asociatii in 1956 - au demontrat a nu exista o legatura directa intre lupusul eritematos sistemic si hepatita autoimuna.
Hepatita autoimuna este o afectiune multisistemica ce afecteaza barbati si femei la orice virsta.
FIZIOPATOLOGIE: afectarea hepatica in HAI este rezultatul unui atac imunologic mediat celular orientat impotriva hepatocitelor predispuse genetic. HLA clasa II de pe suprafata hepatocitelor→formarea de antigene. Limfocitele T citotoxice infiltreaza ficatul→elibereaza citokine→distrug hepatocitele. Factori trigger implicata in declansarea reactiei imunologice

- genetici HLA B8/B14/DR3/DR4/DW3

- infectii virale: virusurile A/B/Ebstein Barr
- agenti chimici: interferon/melato /∝metil dopa/oxifenisatin/nitrofurantoin/ac
Patogeneza autoimuna este sustinuta de urmatoarele:
- leziuni hepatice ⊂ celule/citotoxice si plasmocite
- autoAc circulanti - nucleari/muschi neted/tiroida/microsomiali ficat-rinichi/SLA/hepatic lecitin

- hipergamaglobulinemie+factor reumatoid

- asociere cu alte boli autoimune
- raspuns la terapia steroida sau imunosupresoare
AutoAc

- Ac antinucleari - ANA

- Ac antimuschi neted actinin ASMA
- Ac antiLKM1 - anti lever kidney microsomial antibody
- Anti SLA - Ac impotriva Ag solubil hepatic directionat la citokeratinele 8/18
- Ac anti liver specific asialoglycoproteine receptor sau lecitin hepatic
- Ac antimitocondriali

- Ac antifosfolipidici

Criteriii clinice de diagnostic

Diagnosticul presupune evidentierea procesului inflamator in spatiul port/ sau periportal, a hipergamaglobulinemiei si a autoanticorpilor. In afara de acestea diagnosticul mai cuprinde: absenta markerilor virali, a transfuziilor recente, absenta consumului excesiv de alcool, a medicatiei hepatotoxice, a unei patologii biliare inflamatorii/ imune, a tezaurismozelor sau bolii Wilson.

HAI - probabila - piece meal necrosis/gama globuline crescute/Aac 1:40 - 1:80 adult; > 1:10 - copil
- consum de alcool < 50 g/zi - barbati
< 40 g/zi - femei

HAI certa

1. peace meal necrosis+hepatita lobulara /bridging necrosis

2. creste AT

3. gama globuline/IgG > 1,5 x N
4. ANA/ASMA/anti LKM1 >1:80 adult/> 1:20 copil
5. seronegativitate VHA/VHB/VHC/virus Ebstein-Bar/citomegalic virus
6. consum alcool < 35g/zi - barbati/ < 25g/zi - femei
7. absenta APP transfuzionale
8. raspuns la glucocorticoizi +/- azatioprina

TIPURI DE HEPATITE AUTOIMUNE

CLINIC 1 2 3

AutoAc ASMA Anti LKM1 soluble liver-kidney
ANA P450 IID6 AG citokeratine 8/18
Antiactin

Virsta bimodal copii adulta(30-50)
10-20 2-14
45-70 rar adulti

Femei 78 89 90
Boli autoimune asociate 41 34 58
Gamaglobuline +++ + ++
IgA Nu ocazional Nu
HLA asoc B8/DR3/DR4 B14/DR3 neclar
Ev catre ciroza 48 82 75
Rasp la cortizoni +++ ++ +++

ISTORIC: se prezinta ca hepatita acuta/cronica sau ciroza; 1/3 din pacienti → simptomatologie de hepatita acuta : febra, dureri in hipocondru drept, icter→ coagulopatie/encefalopatie. La pacientii care au avut hepatita acuta se va face testare ANA/ASMA/electroforeza proteinelor serice/IgG.
Examenul fizic si simptomatologie: oboseala, disconfort abdominal superior, prurit, anorexie, mialgii, diaree, facies Cushingoid, acnee, artralgii, edeme, hirsutism, amenoree,

HAI tip 1

Vechea denumire de hepatita lupoida si a fost deascrisa de Waldenstrom in 1950. Se caracterizeaza prin prezenta anticorpilor anti muschi neted( ASMA) si a anticorpilor antinucleari (ANA). Anticorpii antiactina au mai mai mare specificitate pentru diagnosticul HAI 1 dar sunt mai putin senzitivi.
HAI 1 apare maii frecvent la femei( F/ B = 3,6/1 ). Peste 40 % din pacienti au boli autoimune concomitente:
. Tiroidita autoimuna - foarte f frecvent

. Boala Graves - frecvent

. Rectocolita ulcero-hemoragica - frecvent

. Poliatrita reumatoida

. Boala Biermer

. Scleroza sistemica( sclerodermiE)

. Anemie hemolitica autoimina ( Coomb +)

. Purpura trombocitopenica autoimuna

. Vasculite

. Glomerulonefrite.

Peste 40% din pacientii cu HAI 1 se prezinta cu forme clinice de tipul hepatitei acute sau chiar forme fulminante. Formele severe de boala sunt de fapt acutizari ale procesului hepatitic un fond cronic de suferinta hepatica care a evoluat adesea neobservat. Ca urmare exista forme acute care survin chiar la pacienti cu HAI 1 in faza evolutiva de ciroza hepatica( ca urmare acesti pacienti au ascita, varice , stelute vasculare + tabloul distinctiv al HAI)
HAI 1 raspunde bine la cortizoni . In medie peste 45% din pacienti evolueaza catre ciroza hepatica.

HAI TIP 2:

Este frecventa la copii. Este caracterizata de prezenta are ca tinta monooxigenaza citocromului P 450-II D6.
Si acesti pacienti pot avea un debut acut/ fulminant al manifestarilor clinice de boala. Progresiunea catre ciroza este la circa 80% , evidentiind un prognostic mai nefavorabil decat HAI 1.

HAI tip 3.

Se caracterizeaza prin prezenta autoanticorpilor anti SLA ( soluble liver antigeN) care au ca tinta citocheratinele 8 si 18. . pacientii cu HAI 3 nu au anticorpi ANA si anti LKM 1 dar au anti SMA , antimitocondriali si factor reumatoid prezent( anticorpi antigamma globulinA).

Conexiune cu hepatita C

HVC se asociaza cu hepatita autoimuna. Pacientii seropozitivi pentru anti LKM1 sunt infectati cu VHC. De asemenea raspund la interferon. Reactie fals pozitiva ELIZA apare in HAI o data cu hipergamaglobulinemia. La pacientii cu ANA si/sau ASMA→se va face PCR. Hepatita C - agregate limfoide portale/steatoza/leziuni ale canalelor biliare. HAI infiltrarea celulelor plasmatice in spatiile porte. Overlap sindrom: - HAI + PBC →ANA + leziuni de cai biliare→raspund la steroizi; - HAI + PSC + boala inflamatorie colonica~ leziuni de cai biliare/colangiograme anormale/sunt rezistente la steroizi.
Colangita autoimuna - biochimie mixta hepatica si colestatica/ANA/ASMA +/histologie ~ PBC
HAI criptogenetica ~ ANA/ASMA/antiLKM1 - tablou clinic ~ HAI
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL - I - daca se prezinta ca o hepatita acuta ~ hepatitelor virale A/B/C/D/E/CMV/EBV/drog sau alcool induse/boal Wilson
- II - daca se prezinata ca hepatita cronica sau ciroza; hepatita virala/Wilson/drog sau alcool indusa/steatohepatita/hemocromatoza/deficit ∝1 antitripsina, CBP/PSC.

LABORATOR : AutoAc - tip 1 - ASMA/ANA

- tip 2 - anti LKM1
- tip 3 - anti SLA
- Electroforeza→ IgG 3-4 g/dl, AST/ALT↗↗ > 100, bilirubina/fosfataza alcalina↗, hipoalbuminemia, ↗ PT⇒ afectare severa a functiei de sinteza hepatica
- alte modificari : leucopenie/trombocitopenie/↗ VSH/eozinofilie/anemie normocroma
- Imagistica - CT/eco → ciroza. PBH/ERCP ~ exclude PSC; PBH - infiltrat inflamtor cronic - plasmocite ~ piecemeal necrosis/bridging necrosis/fibrosis.

TRATAMENT - CZAJA 1995

Indicatii absolute : evolutie clinica severa/AST>10x N/ALT >5x N/IgG 2xN/ necroza in punti/necroza multilobulara.
Indicatii relative: simptomatologie moderata/AST - 3-9xN/ALT - 5xN/IgG<2x/Nhepatita periportala.
Fara tratament: AST<3xN, citopenie severa, ciroza decompensata sau inactiva.
Prednison 60 mg/zi - 1 saptamina→40 mg/zi - 1 saptamina, 30 mg/zi - 2 saptamini, 20 mg/zi
Prednison 30 mg/zi - 1 saptamina, 20 mg/zi - 1 saptamina, 15mg/zi - 2 saptamini, 10 mg/zi + azatioprina 50 mg/zi
Remisiune ⇒absenta simpt/AST <2x N/histologie pot sa apara reactii adverse medicamentoase. Remisiune histologica ~ 3-6 luni.
Prednison ±azatioprina ~ remisiune 65% in 3 ani. 9% din pacienti nu raspund la prednison; se administreaza Ciclosporina sau Ta
Recadere 50% din pacienti in 6 luni de tratament; 80% din pacienti→ 3 ani.
TRANSPLANT HEPATIC - la cei cu hepatita fulminanta sau coma.

HEPATITA ALCOOLICA

Sinonime: steatohepatita alcoolica/ steatonecroza alcoolica/ necroza hialina sclerozanta.
Definitie: hepatita alcoolica este un sindrom de afectare inflamatorie progresiva a ficatului asociata cu consum cronic de etanol.
Patogenia este incomplet inteleasa.
Pacientii afectati sever se prezinta cu - febra, hepatomegalie, leucocitoza, alterarea marcata a a functiei hepatice - icter/coagulopatie, hipertensiune portala - ascita, encefalopatie hepatica, singerare variceala.
Formele moderate de hepatita alcoolica sunt complet asimptomatice.
La examenul microscopic - apare necroza hepatocitelor, balonizare centrolobulara, infiltrare neutrofilica, megamitocondrii, corpii Mallory; steatoza sau ciroza sunt frecvent asociate cu hepatita alcoolica.
Evolutie: daca se continua consumul de alcool  ciroza; daca nu se vindeca in saptamini sau luni.

Fiziopatologie:

Factori invocati: genetic, de mediu, nutritional, metabolic, imunologici.
Metabolismul alcoolului: in organismul uman mai multe structuri celulare contin enzimele necesare metabolizarii alcoolului inclusiv mm scheletici. Ficatul ramine sediul central al metabolizarii alcolului:
1. alcool dehidrogenaza ADH foloseste nicotinamide dinucleotidul NAD ca agent oxidant; sunt 3 gene separate - ADH1/ADH2/AD3.
2. sistemul oxidant microsomial etanolic - MEOS foloseste NADPH nicotinamid dinucleotid fosfatul si oxigenul molecular. Enzima centrala a MEOS este citocromul P 450 2E1 ( CYP 2E1). Este raspunzatoare si de transformarea acetaminofenului/halotanului/nitrosaminelor.
3. catalaza pero - foloseste hidrogen ca agent oxidant.
Rezultatul metabolismului este acetaldehida care apoi este metabolizata la acetat de acetaldehid dehidrogenaza ALDH. Acetaldehida este un metabolit care produce supresie pe mai multe cai.
Mecanismele afectarii ficatului:
- factorii genetici: sunt consumatori de alcool care nu dezvolta afectare hepatica; sexul: femeile sunt mai susceptibile decit barbatii.
- Malnutritia: majoritatea pacientilor cu hepatita alcoolica dezvolta malnutritie proteincalorica. 1970 - au demonstrat ca ingestia de alcool duce la steatohepatita si ciroza avind o diata completa; studii recente au sugerata ca suplimentarea enterala si parenterala la pacienti cu hepatita alcoolica imbunatatesc supravietuirea.

Efectele toxice pe metabolismele celulare:

- altereaza - fluiditatea membranei celulare - proteina de transport

- membrana mitocondriala - megamitocondria.

Proteinele si lipidele de la suprafata celulelor modificate de acetaldehida se pot comporta ca neoantigene si pot fi un trigger imunologic.

Generarea radicalilor liberi:

- radicali liberi - superoxid si hidroperoxid; peroxidarea membranei lipidelor  inflamatie si moartea celulelor; acetaldehida reactioneaza cu glutationul si consuma ac - element al apararii impotriva radicalilor liberi.

Steatoza

- oxidarea etanolului necesita conversia NAD la NADH; NAD este necesara pentru oxidarea grasimilor depletia si inhiba oxidarea acizilor grasi se acumuleaza grasimea in hepatocite. O parte din NADH-ul in exces este neoxidat in conservarea piruvatlactat.
- este o afectiune benigna si reversibila; membranei lipidice a ahepatocitelor duce la inflamatia membranei cu formare de granuloame si fibroza.
Formare de acetaldehida: acetaldehida este principalul mediator al injuriei hepatice.

- afecteaza betaoxidarea - mitocondriale a a.g.

- formarea de radicali liberi de oxigen
- depletia glutationului mitocondrial. Acetaldehida se leaga covalent de mai multe macromolecule hepatice - amine si tioli in membrane celulare/enzime si microtubuli pentru - declansarea raspunsului imun ( stimuleaza celulele stelate hepatice sa produca colageN). Nivelul acetaldehidei este o balanta intre rata formarii ( determinata de ingestia de alcooL) si activit celor 3 enzime alcool dehidrogenaza si rata degradarii ACDH.
Severitatea bolii alcoolice poate sa creasca la primele saptamini de abstinenta - ceea ce sugereaza mecanismul imunologic responsabil pentru injuria ficatului.
Nivelul Ig A , auto Ac - antinucleari/antiDNA, limfocitele B si T - apar in spatiile porte si periportale; limfocitele NK apar in jurul hepatocitelor care contin hialin; limfocitele periferice sunt scazute.
Citokinele: TNF   apoptoza celulelor hepatice; TNF  /IL1 IL8/ IL6/
Rolul bolilor virale concomitente: consumul de alcool creste injuria determinata de alti factori patogeni; potenteaza toxicitatea acetaminofenului.
Frecventa: US - afect 2 mil; 25-30% - tarile din vest.

Mortalitatea: - la spitalizare > 30 zile - 15 %

- la cei cu boala severa de ficat ~50%
- cei fara encefalopatie/icter/coagulopatie - mortalitate < 5%
Prognostic: depinde de continuarea sau nu a consumului de alcool.

Rasa: barbati : 1,7 x > albi; femei : 1,9 x 4

Sexul: femeile sunt mai susceptibile decit barbatii; 40 g - barbat, 20 g la femeie - timp de 15-20 ani; consumul in continuare - supravietuire la 5 ani 30% femei si 70% barbati; pentru femei - influente hormonale.

Virsta: la orice virsta: incidenta - 20-60 ani.

Istoric: - alcoolism - greata/febra/varsaturi

- HDS/confuzie/ascita

Evolutie: - febrili/tahicardici/tahipnee

- icter/asterixis/splenomegalie

Diagnostic diferential: hepatita/pancreatita.
Alte probabilitati: la alcoolici - pancreatita cronica/neoplasmul pancreatic. De asemenea steatohepatita nonalcoolica.
Date de laborator: leucocitoza cu neutrofilie ~ tabloului leucemoid/anemie/cresterea VEM/trombocitoza sau trombocitopenie; enzime - AST/ALT >1 ( AST > 500 diagnostic alternatiV), fosfataza alcalina crescuta moderat ( > 500  proces infiltrativ biliaR), GGT, hipoalbuminemie ( functie de sinteza hepatica scazutA), hiperbilirubinemia ( BD x BI), coagulopatie - afecteaza calea extrinseca a coagularii  nu raspunde la vitamina K; hiperbilirubinemia si coagulopatia au valoare prognostica.
Electroliti: ~cetoacidoza alcoolica, malnutritia  hipofosfatemia + hipomagneziemia.
!!! hepatotoxicitate

-  fetoproteina  HCC

- febra + icter  colangita.
Imagistica - utila pentru diagnosticul de excludere; eco - ficat marit si hiperecogen,  ascita/splenomegalie/litiza biliara/obstructie cai biliare; PBH - eco ghidat; bio hepatica transjugulara pentru masurarea presiunii vv din sistemul port.
Histologie: - leziunea este centrolobulara

- balonizarea hepatocitelor cu necroza

- acumularea de PMN
- limfocite in spatiile porte, incluzii hialine eozinofile ~ corpii Mallory in citoplasma perinucleara
- steatoza macroveziculara/fibroza perivenulara.
Tratament : la majoritatea pacientilor boala este moderata; prognosticul pe termen scurt este bun, nu e necesara spitalizarea + suplimente de vitamine si minerale/folat si tiamina.
Pacientii cu hepatita acuta alcoolica severa  50% deces in factori predictivi encefalopatia.
- fara alcool: ameliorare in 6-12 luni de abstinenta
- alimentatie parenterala hipercalorica
- restrictie proteica in encefalopatia severa. Nu exista un consens.
- se evita interv chirurgicale
- transplant  cel putin 6 luni de abstinenta
Medicatie: - pentoxifilin - efect inhibitor pe TNF
- steroizi anabolici: stmuleaza sinteza proteica
- N-acetilcisteina ~?

- Blocanti de canale de Ca

- Acizi biliari hepatoprotectori

- Silimarina - proprietati antioxidante

- Corticosteroizi - pentru efectul antiinflamator; Solumedrol - 32 mg/zi po/iv - 30 zile
Evolutie: se vaccineaza pentru HBA/HBC/pneumococ/influenta H.
Complicatii - aceleasi cu ale cirozei: HDS, encefalopatie/coagulopatie, PBS, ascita = transsudat.

Hepatite cronice induse medicamentos

Medicamentele sunt o cauza rara de hepatia cronica.
Femeile sint de 4 ori mai afectate decit barbatii . De asemenea pacientii virstnici au un risc mai mare / reactia este necunoscuta la copii.
Se descriu 2 sindroame:Primul asemanator cu hepatita acuta/ mai sever si mai indelungat decit in hepatita acuta.
Al doilea-se aseamana cu hepatita autoimuna- spider angiomata/ficat cu marginea anterioara ascutita/splenomegalie/Biologic apar-ALT si bilirubina crescute/hipoalbuminemia si hipergamaglobulinemia/Autoanticorpii-antinuclear si antimm neted sint frecventi.

Diclofenacul

Este cel mai precris AINS.

Hepatotoxicitatea apare la 1-5 /100000 persoane expuse.Afectarea hepatica aparae la 1-11 luni de la debutul terapeie.
Clinic- dupa un prodrom - apar icterul si insuficienta hepatica.Febra si rush-ul apar in 25% din cazuri.
La unii pacienti tabloul clinic sugereaza hepatita cronica- ascita/hipoalbuminemia/hipergamaglubulinemia/
Testele hepatice si histologia reflecta hepatita acuta.Histologia a aratat necroza in punte si necroza periportala.

Amiodarona
Reactiile adverse care duc lla intreruperea medicatiei sunt-infiltrate pulmonare/agravarea insuficientei cardiace/hipotiroidism/nefrotoxicitate/depozite corneene /afectare hepatica.
Spectrul anormalitatilor include- citoliza hepatica/hepatita acuta/Cea mai frecventa leziune e steato-hepatita acuta/ciroza apare in15% din cazuri.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor