Deplasarea eficienta a moleculelor - spre interiorul celulelor, intre diversele lor compartimente, precum si intre celule - necesita adeseori interventia unor macromolecule care mediaza transportul lor. Circa o treime din totalul proteinelor care intra in structura diverselor membrane (ale celulelor sau ale diverselor organitE) sunt implicate in procese de transport. La aceste procese participa insa si unele proteine citoplasmatice sau proteine din spatiul extracelular.
1. Proteinele de transport transmembranare pot fi clasificate in patru clase, primele doua fiind implicate in difuziunea facilitata, iar ultimele doua in transportul activ:
. Proteinele de transport tip canal realizeaza pori care permit unor molecule mici, ce corespund ca dimensiune si incarcare electrica, sa traverseze membrana respectiva. Astfel, aquaporinele permit moleculelor de apa sa strabata membrana mult mai rapid decat acestea o pot realiza prin stratul fosfolipidic iar canalele ionice mediaza pasajul ionilor prin membrane. Canalele ionice sunt caracterizate prin trei proprietati: A) transportul realizat este extrem de rapid; B) sunt adeseori inalt selective pentru o anumita specie de ioni (fiind astfel clasificate in canale de sodiu, potasiu, clor, calciu sau canale cationicE); C) majoritatea canalelor nu sunt permanent deschise, deschiderea lor fiind reglata fie prin legarea tranzitorie a unor liganzi (precum neurotransmitatori sau alte molecule de semnalizare - canale ligand dependentE), fie ca raspuns la schimbarea potentialului electric de-a lungul membranei (canale voltaj dependentE). Majoritatea canalelor ionice sunt alcatuite din oligomeri ai unor subunitati alfa identice sau omologe care formeaza porii, alaturi de subunitatti beta si uneori gamma care sunt implicate in reglarea functiei lor. In genomul uman exista circa 260 de gene care codifica diverse subunitati ale canalelor ionice.
. Proteinele de transport tip caraus leaga specific anumite moleculele la nivelul unei fete a membranei si apoi sufera o modificare conformationala care permite moleculei sa strabata membrana si sa fie eliberata pe fata opusa. Asemenea proteine sunt implicate in transportul glucidelor, aminoacizilor, nucleozidelor etc. Exista trei forme de transport mediat de proteinele caraus: uniport (transportul unei singure molecule prin difuziune facilitatA), cotransport (transportul a doua sau mai multe specii de molecule in aceeasi directiE) sau antiport (transportul a doua sau mai multe specii de molecule in directii opusE). Ele nu utilizeaza nici o alta sursa de energie in afara de energia chimio-osmotica. Cele mai importante pentru patologia umana sunt proteinele din familia SLC (solute carrieR). In genomul uman exista 259 gene care codifica proteine ce apartin acestei familii.
. Pompele ionice (precum pompa Na+ − K+) utilizeaza energia obtinuta prin hidroliza ATP pentru deplasarea ionilor impotriva unor gradiente de concentratie. Ele fac parte din familia transportorilor ATP-azici, codificati in genomul uman de 251 de gene.
. Familia transportorilor ABC (ATP-binding cassettE) este astfel denumita datorita prezentei unor domenii de legare a ATP, inalt conservate. Au fost identificate circa 50 de gene umane care codifica asemenea proteine.
2. Proteinele de transport intracitoplasmatice sunt implicate in procese precum transportul oxigenului (hemoglobinA), transportul asociat microtubulilor (dineina, dinactina, si kinezinA) sau procesele de trafic ale structurilor membranare (clatrinele, miozinele, proteinele RAB si proteinele SNARE).
3. Proteinele de transport plasmatice asigura deplasarea a diversi compusi intre compartimentele organismului. Asa sunt apolipoproteinele, transtiretina, ceruloplasmina etc.
Toate aceste categorii de proteine implicate in transportul unor molecule pot suferi modificari determinate de mutatii, ce produc boli monogenice (vezi tabelul 11.2).
Mutatiile implicate in producerea unor boli ale proteinelor de transport pot determina fie pierdere de functie, fie catig de functie.
. Mutatiile cu piederea functiei determina boli recesive, asa cum sunt fibroza chistica sau sindromul Bartter. In cazul proteinelor care formeaza complexe multimerice, acest tip de mutatii pot avea insa efecte dominant negative. Este interesant de observat ca in functie de prezenta sau absenta efectelor dominant negative, mutatii diferite la nivelul aceleiasi gene pot determina fie boli recesive, fie boli dominante. Asa este de exemplu cazul mutatiilor genei CLCN1 (care codifica canalul de clor de la nivelul muschilor scheleticI): unele mutatii determina forma recesiva (tip BeckeR) de miotonie congenitala, alte mutatii produc forma dominanta (tip ThomseN). In plus, formele recesive de boala pot prezenta simptome calitativ noi fata de formele dominante; de exemplu, pacientii heterozigoti pentru mutatii dominant negative ale genei KCNQ1 (canalul de potasiu voltaj dependent tip 1) prezinta sindrom QT-lung cu aritmii cardiace severe (sindromul Romano-WarD), in timp ce mutatiile recesive, care determina pierderea completa a functiei, vor conduce la homozigoti la asocierea aritmiilor cu surditatea congenitala (sindromul Jervell-Lange-NielseN).
. Mutatiile cu castig de functie care vor produce de obicei boli transmise dominant. Un exemplu il constituie mutatiile subunitatilor beta sau gamma ale canalului renal epitelial de sodiu (SCNN1B sau SCNN1G) implicate in producerea sindromului Liddle (pseudoaldosteronisM).
Avand in vedere numarul foarte mare de boli genetice care pot fi produse prin anomalii ale proteinelor de transport trecere lor in revista depaseste scopul acestui capitol; de aceea am realizat in tabelul 11.2 o sinteza a principalelor categorii si tipuri mai frecvente de boli si ne vom limita in cele ce urmeaza doar la prezentarea unui exemplu ilustrativ - fibroza chistica.

Tabelul 11.2. Exemple de boli genetice produse prin mutatii ale unor proteine de transport

Proteina Gena Localizare cromosomica Boala OMIM
Boli prin mutatii ale unor proteine canal
Aquaporina 2 AQP2 12q13 Diabetul insipid nefrogen 107777

Subunitatea alfa a canalului de

sodiu neuronal tip 1 SCN1A 2q24 Epilepsia generalizata cu crize

comitiale febrile 182389

Subunitatea alfa a canalului de

sodiu voltaj-dependent tip 4 SCN4A 17q23.1-q25.3 Paramiotonia congenitala 603967

Subunitatea alfa a canalului de

sodiu voltaj-dependent tip 5 SCN5A 3p21 Sindromul Brugada 600163
Subunitatea alfa a canalului de
sodiu nonvoltaj-dependent tip 1 SCNN1A 12p13 Pseudohipoaldosteronismul tip 1 600228
Subunitatile beta/gamma ale
canalului de sodiu nonvoltaj tip 1 SCNN1B
SCNN1G 6p13-p12

6p13-p12 Sindromul Liddle 600760600761

Canalul de potasiu voltaj-

dependent, subfamilia KQT,

membrul 1 KCNQ1 11p15.5 Sindromul Romano-Ward (AD)

Sindromul Jervell-Lange-Nielsen

(AR) 192500

Canal de potasiu, subfamilia J,

membrul 1 KCNJ1 11q24 Sindromul Bartter 600359

Canalde potasiu voltaj-

dependent, subfamilia ISK,
membrul 3 KCNE3 11q13-q14 Paralizia periodica 604433
Canal de calciu voltaj-dependent
tip L, subunitatea alfa-1S CACNA1S 1q32 Paralizia periodica hipokaliemica 114208
Canalul de clor tip 1
din muschii scheletici CLCN1 7q35 Miotonia Becker (AR) sau
Thomsen (AD) 118425
Canalul de clor tip 7 CLCN7 16p13 Osteopetroza 602727
Boli prin mutatii ale proteinelor din familia SLC
Transportorul de glucoza tip 2 SLC2A2 3q26.1-q26.3 Sindromul Fanconi-Bieckel 227810
Transportorul pentru cistina,
aminoacizi dibazici si neutri SLC3A1 2p16.3 Cistinuria 220100
Schimbatorul de anioni
tip 1/proteina banda 3 SLC4A1 17q21-q22 Sferocitoza ereditara 182900
Cotransportorul sodiu-glucoza SLC5A1 22q13.1 Malabsorbtia pentru

glucoza/galactoza 606824

Cotransportor sodiu-iod SLC5A5 19p13.2-p12 Hipotiroidia congenitala 274400

Transportorul ileal pentru sodiu

si acizi biliari SLC10A2 13q33 Malabsorbtia primara a acizilor

biliari 601295

Cotransportorul sodiu-clor SLC12A3 16q13 Sindromul Gitelman 263800
Transportorul de urati SLC22A12 11q13 Hipouricemia renala 220150
Transportor ADP/ATP
mitocondrial SLC25A4 4q35 Oftalmoplegia externa progresiva
cu deletii ale ADN mitocondrial 157640
Transportor de citrina SLC25A13 7q21.3 Citrulinemia tip II cu debut adult 603471
Transportor de zinc SLC39A4 8q24.3 Acrodermatita enteropatica 201100
Boli prin mutatii ale proteinelor din familia ATPaze-lor
Transportor Na+-K+,
subunitatea alfa 2 ATP1A2 1q21-q23 Migrena familiala hemiplegica 602481
Transportor rapid de Ca2+ ATP2A1 16p12 Miopatia Brody 601003
Transportor lent de Ca2+ ATP2A2 12q23-q24.1 Boala Darier 124200
Transportor lizozomal de H+ ATP6V0A4 7q33-q34 Acidoza tubulara renala distala AR 602722

Transportor de Cu2+,

Polipeptid beta ATP7B 13q14.3-q21.1 Boala Wilson 277900

Transportor de Cu2+,

Polipeptid alfa ATP7A Xq12-q13 Boala Menkes 309400
Boli prin mutatii ale unor proteine din familia ABC
Proteina ABC, subfamilia A,
membrul 1 ABCA1 9q22-q31 Boala Tangier 205400
Proteina ABC, subfamilia A,
membrul 4 ABCA4 1p21-p13 Boala Stargardt 248200
Proteina ABC, subfamilia B,
membrul 11 ABCB11 2q34 Colestaza familiala progresiva
intrahepatica tip 2 601847

Proteina ABC, subfamilia C,

membrul 2 ABCC2 10q24 Sindromul Dubin-Johnson 237500

Proteina ABC, subfamilia C,

membrul 6 ABCC6 16p13.1 Pseudoxantoma elasticum

AR sau AD 264800

177650

Proteina ABC, subfamilia C,

membrul7 ABCC7 7q31.2 Fibroza chistica 219700

Proteina ABC, subfamilia D,

membrul 1 ABCD1 Xq28 Adrenoleucodistrofia 300100

Proteina ABC, subfamilia G,

membrul 5 ABCG5 2p21 Sitosterolemia 210250

Proteina ABC, subfamilia G,

membrul 8 ABCG8 2p21 Sitosterolemia 210250
Boli produse prin mutatii ale proteinelor de transport citoplasmatice
Hemoglobina beta HBB 11p15.5 Hemoglobinopatia Kempsey 141900

Dineina axonemala lantul

intermediar tip 1 DNAI1 9p21-p13 Sindromul Kartagener 244400

Dinactina 1 DCTN1 2p13 Boala Lower 607641

Kinezina 5A KIF5A 12q13 Paraplegia spastica tip 10 604187
Kinezina 1B KIF1B 1p36.2 Boala Charcot-Marie-Tooth tip2A 118210
Proteina RAB27 RAB27A 15q21 Sindromul Griscelli 607624
Proteina RAB7 RAB7 3q21 Boala Charcot-Marie-Tooth 2B 600882
Proteina de escorta tip 1 a RAB REP1 Xq21.2 Coroideremia 303100
Miozina tip VIIa MYO7A 11q13.5 Sindromul Usher 276900
Boli produse prin mutatii ale proteinelor de transport plasmatice
Apolipoproteina E APOE 19q13.2 Hiperlipoproteinemia tip III 107741
Apolipoproteina B APOB 2p24 Hipobetalipoproteinemia familiala 107730
Apolipoproteina C-II APOC2 19q13.2 Hiperlipoproteinemia tip IB 207750
Transtiretina (prealbumina ce
leaga tiroxinA) TTR 18q11.2-q12.1 Amiloidoza familiala tip 1 176300
Ceruloplasmina CP 3q23-q24 Aceruloplasminemia 604290

2.1.FIBROZA CHISTICA

Fibroza chistica sau mucoviscidoza (OMIM 219700) este una dintre cele mai frecvente boli genetice cu transmitere autosomal recesiva din populatia caucaziana, prevalenta sa fiind estimata la aproximativ 1/2000, iar incidenta purtatorilor sanatosi (NA) - la 1/25.
Simptomatologie. Principalele manifestari clinice ale bolii sunt determinate de afectarea plamanilor si pancreasului exocrin. Afectarea acestor organe este rezultatul secretiilor vascoase ale glandelor exocrine, care determina obstructia structurilor canaliculare. La nivel pulmonar aceasta determina infectii recurente cu evolutie spre insuficienta pulmonara, iar obstructia canalelor pancreatice are drept consecinta deficienta enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei. Un semn major pentru diagnostic este cresterea concentratiei de sodiu si clor in secretiile sudorale (peste 60mEq/L). Alte manifestari clinice constau in ileusul meconial, la 10-25% din nou-nascutii cu fibroza chistica, si absenta congenitala bilaterala a vaselor deferente la baieti in 95% din cazuri.
Genetica. Gena responsabila de producerea bolii a fost identificata prin clonare in 1989 si denumita CF (de la cystic fibrosiS). Analizele functionale au demonstrat ca proteina codificata de gena CF (denumita CFTR) actioneaza ca un canal de clor localizat la nivelul polului apical al celulelor epiteliale afectate in cadrul acestei boli. Recent, gena CF a fost inclusa in familia genelor transportorilor ABC (cu caseta de legare a ATP), fiind desemnata ca ABCC7. Frecventa crescuta a heterozigotilor in populatia generala a condus la emiterea ipotezei ca starea de heterozigot prezinta un avantaj selectiv; aceasta ipoteza este sustinuta de descoperirea faptului ca produsul proteic al genei ABCC7 functioneaza ca receptor pentru Salmonella typhimurium si este implicat in imunitatea impotriva infectiilor cu Pseudomonas aeruginosa, deci heterozigotii sunt mai rezistenti la aceste infectii.
Gena ABCC7 este localizata pe cromosomul 7q31 si contine 27 de exoni care codifica o proteina canal de clor transmembranara alcatuita din cinci domenii functionale: doua domenii transmembranare (MSD - membrane spanning domainS), doua domenii de legare a ATP (NBD - nucleotide binding domainS) si un domeniu reglator (R) cu mai multe situsuri de fosforilare (figura 11.5). Prima mutatie identificata a fost o deletie a trei nucleotide soldata cu absenta aminoacidului fenilalanina din pozitia 508 a proteinei (F508). Aceasta mutatie este cea mai frecventa in populatia caucaziana, reprezentand circa 70% din toate mutatiile. Au fost descrise insa numeroase alte mutatii, desi doar 7 dintre ele au frecvente care depasesc 0,5%; Frceventa lor in diferite populatii este insa variata. Astfel, mutatia W1282X este prezenta la 51% dintre bolnavii din comunitatea evreilor Ashkenazi, in timp ce mutatia 1677delTA este intilnita cu o frecventa crescuta in Balcani si Asia Mica. In populatiile in care frecventa alelei F508 este de aproximativ 70%, mai mult de jumatate dintre pacienti sunt homozigoti pentru aceasta mutatie, in timp ce alti 30% sunt heterozigoti compusi.
S-au descris patru clase de mutatii ale genei ABCC7:
. mutatiile de clasa I conduc la defecte in productia proteinei; astfel de mutatii sunt cele care determina aparitia unor codoni stop sau a unor specii instabile de ARNm;
. mutatiile de clasa II (cum este, de exemplu, F508) au ca rezultat producerea unor defecte ale procesarii proteinei (defecte de plicaturarE);
. mutatiile de clasa III apar la nivelul domeniilor NBD sau R si produc dereglari ale activitatii proteinei;
. mutatiile de clasa IV sunt localizate la nivelul domeniilor MBD si altereaza capacitatea de transport a clorului.
Gradul crescut de heterogenitate clinica observat in cadrul bolii este determinat de heterogenitatea alelica, dar si de interventia unor gene modificatoare sau a unor factori de mediu. S-a stabilit existenta unei corelatii intre tipul mutatiilor si functia pancreatica. Astfel, mutatiile nonsens care produc alele nule sau homozigozitatea pentru mutatia F508 tind sa se asocieze cu insuficienta pancreatica, in timp ce mutatiile care permit sinteza unei proteine partial functionale - ca, de exemplu, R334W - nu altereaza functia pancreatica. In schimb, la purtatorii aceleeasi mutatii exista un grad crescut de variabilitate a alterarii pulmonare. Pana in prezent nu a fost identificata nici o gena modificatoare a fenotipului pulmonar, insa o gena modificatoare care influenteaza aparitia ileusului meconial a fost localizata pe cromosomul 19q13. In sfarsit, la pacientii homozigoti pentru alele care altereaza doar intr-o masura redusa functia CFTR singurul semn al bolii il poate reprezenta doar absenta congenitala bilaterala a vaselor deferente. Recent s-a constatat ca heterozigotii pentru mutatii CF pot avea o incidenta crescuta a pancreatitei si bronsiectaziei.
Screening neonatal. Fibroza chistica intruneste majoritatea criteriilor necesare pentru introducerea sa in programele de screening neonatal. Cu toate acestea, nu este clar daca detectarea prin screening a pacientilor imbunatateste semnificativ supravietuirea lor. Un obstacol il constituie heterogenitatea genetica a bolii, peste 5% dintre pacienti fiind heterozigoti compusi pentru alele rare in populatie. Tipic, screening-ul este realizat pentru 10 pana la 30 dintre cele mai frecvente mutatii din regiunea geografica respectiva.
Diagnostic prenatal este indicat in special in cazul familiilor in care exista bolnavi cu fibroza chistica.
Tratament. In prezent, circa 50% din pacienti depasesc varsta de 26 de ani. Un rol major in prelungirea vietii il au tratamentul intensiv al bolii pulmonare si suplimentarea enzimelor pancreatice.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2025 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor