Principala trasatura care permite recunoasterea clinica a existentei unei predispozitii genetice este istoricul familial pozitiv. Cancerul este insa o afectiune frecventa si, ca urmare, in unele familii se pot inregistra cateva cazuri, aparenta agregare familiala fiind intamplatoare. Predispozitia genetica poate imbraca un spectru larg, de la existenta unor forme rare de cancere ereditare pana la cancere cu predispozitie genetica, dar fara istoric familial sugestiv (tabelul 17.3).
In mod paradoxal cea mai larga categorie de cancere cu predispozitie genetica in ceea ce priveste incidenta globala este cea fara agregare familiala evidenta. De exemplu, in cazul cancerelor de san si ovar, formele ereditare asociate mutatiilor genelor BRCA1 si BRCA2 (care induc un risc de 60-80% pana la varsta de 70 de anI) reprezinta sub 5% din total. In schimb, o alela care ar induce un risc relativ egal cu 2 fata de populatia generala si care ar avea o frecventa de circa 20% in populatie ar putea fi raspunzatoare de pana la 20% din incidenta acestor cancere.

Tabelul 17.3. Tipuri de predispozitie genetica in cancer

Tipul Incidentaglobala Trasaturi clinice Frecventa alelelor Riscul indus

Cancere

ereditare 1-2% Cancere rare sau combinatii specifice de cancere.
Uneori asocierea unor anomalii congenitale sau
modificari fenotipice nonneoplazice. Transmitere
mendeliana dominanta sau, mai rar, recesiva. Rara:
~1 la 1000 sau mai putin Crescut: 50-80% sau chiar mai mare.

Cancere

familiale ~ 10% Familii cu cateva cazuri de cancere comune
adeseori asociate specific (de exemplu: san + ovar,
colon + endometru + tract urinaR). Exista un
spectru larg de situatii, de la familii cu numeroase
cazuri si debut precoce (dovada unei predispozitii
puternicE) pana la familii cu 2-3 cazuri cu debut la
varste mai inaintate. Transmiterea imbraca in
general modelul unei boli dominante cu penetranta
incompleta. Rara pana la frecventa. Moderat sau redus.

Predispozitie

genetica fara

dovada unei

agregari

familiale Nu poate fiapreciata exact.

Posibila in multecancere Cazuri singulare ce pot apare in orice sediu, uneori
cu una sau doua rude afectate. Distributia acestor
cazuri in populatie este determinata probabil de
combinarea efectelor unor factori de risc genetici si
de mediu. Multiple alele comune Redus

1. CANCERELE EREDITARE

Se cunosc aproximativ 50 de afectiuni cu transmitere mendeliana care se asociaza un risc foarte crescut pentru dezvoltarea unor forme specifice de cancer (tabelul 17.4). Studiul acestor boli a permis identificarea unor gene care sunt implicate si in formele sporadice de cancer. Majoritatea acestor boli sunt transmite dominant, dar exista si sindroame cu transmitere recesiva. Se cunosc doar doua boli determinate de mostenirea unei mutatii germinale la nivelul unor oncogene, celelalte fiind asociate mutatiilor unor gene supresoare de tumori.

Tabelul 17.4. Sindroame cu transmitere ereditara a riscului de dezvoltare a cancerelor

Sindromul Tumora primara Alte cancere sau modificari fenotipice asociate Gena Locali-zare Functia produsului genic
Cancere transmise AD produse de mutatii germinale cu activarea unor oncogene
Carcinomul

renal papilar

ereditar cancer
renal MET 7q31 receptor transmembranar pentru factorul de crestere hepatocitar (HGF)

Neoplaziile

endocrine

multiple tip 2

(MEN2) cancer

medular

tiroidian Tipul 2A: feocromocitoame;

hiperplazia paratiroidelor

Tipul 2B: feocromocitoame;

hamartoame ale mucoasei
bucale si linguale RET 10q11.2 receptor transmembranar tirozin kinazic pentru GDNF, artemina, neurturina si persefina
Cancere transmise AD produse de mutatii germinale ce inactiveaza gene supresoare de tumori

Retinoblastom

familial Retinoblas
toame osteosarcoame RB1 13q14.3 reglator al ciclului celular si al
transcriptiei

Sindromul

WAGR tumori

Wilms anomalii genitale, aniridie,

retard mintal WT1 11p13 represor al transcriptiei

von Hippel-

Lindau cancere

renale cu

celule clare feocromocitoame, angioame
retiniene, hemangioblastoame VHL 3p25 reglator al translatiei
Carcinoamele

nevoide

bazocelulare carcinoame

cutanate

bazocelulare chisturi bucale, pistrui palmo-

plantari, meduloblastoame,

fibroame ovariene PTCH 9q22.3 receptor transmembranar pentru

semnalizarea prin moleculele

Hedgehog
Boala Cowden cancer desan,tiroidian polipi intestinali PTEN 10q23.3 fosfataza

Sindromul

Peutz-Jeghers cancere

intestinale cancere ovariene, cancere
testiculare STK11 19p13.3 serin-treonin kinaza

Polipoza

colonica

juvenila cancere

gastro-

intestinale cancere pancreatice,

malformatii cardiace,

despicaturi labiale sau

palatine, macrocefalie SMAD4

BMPR1A 18q21.1

10q22.3 mediator citoplasmatic al

semnalizarii pe calea TGF-

receptor serin-treonin kinazic

Melanomul

familial melanoame cancere pancreatice, nevi

displazici, mole atipice CDKN2A

CDK4 9p21

12q14 inhibitor al kinazelor CDK4/6 ce

promoveaza tranzitia G1-S a ciclului

celular

protein kinaza ce stimuleaza

diviziunea celulara

Neurofibro-

matoza tip 1 Neurofibroa-me neurofibrosarcoame, tumori
cerebrale NF1 17q11.2 reglarea proteinelor G RAS-like

Neurofibro-

matoza tip 2 neurinoame acustice, meningioame glioame, ependimoame,
mezotelioame NF2 22q12.2 legatura intre proteinele membranare
si proteinele citoscheletului

Scleroza

tuberoasa hamartoame

cancere

renale,

astrocitoame rabdomioame, autism,

epilepsie TSC1

TSC2 9q34

16p13 reglarea ciclului celular si a apoptozei, mentinerea citoscheletului

Polipoza

adenomatoasa

familiala cancere

colorectale tumori duodenale si gastrice,

anomalii retiniene, tumori ale

cavitatii bucale, osteoame si tumori desmoide, meduloblastoame si glioblastoame (in sdr. TurcoT) APC 5q21 reglarea cateninei ß, component al citoscheletului celular

Cancerul gastric familial cancer

gastric CDH1 16q22 caderina E implicata in adezivitatea celulara

Neoplaziile

endocrine

multiple tip 1

(MEN 1) tumori

pancreatice

(insulele

Langerhans hiperplazia paratiroidelor,

adenoame pituitare MEN1 11q13 menina interactioneaza cu factorul de transcriptie JUND pe care il reprima

Sindromul Li-

Fraumeni sarcoame,

cancere de

san tumori cerebrale, leucemii TP53

CHK2

factor de transcriptie, raspuns la

alterarile ADN si rol in inducerea

apoptozei

protein kinaza activata ca raspuns la

alterarile ADN

Cancerul de

san si ovar

ereditar cancere de

san cancere ovarienecancere pancreatice, cancere de san la barbati BRCA1

BRCA2 17q21

13q12 repararea rupturilor ADN bicatenare, controlul transcriptieirepararea rupturilor ADN bicatenare

Cancerul

colorectal

nonpolipozic

ereditar

(HNPCC) cancere

colorectale cancere endometriale,

ovariene, hepatobiliare si

vezicale, glioblastoame

(sindromul TurcoT) MSH2

MLH1

PMS2

PMS1

MSH6

MSH3

MLH3 2p21

3p21

2q31.1

7p22

2p16

5q11-q12

14q24.3 repararea erorilor de imperechere

ADN; mentinerea stabili-tatii

repetitiilor simple in tandem ale

ADN
Cancere transmise AR produse de mutatii ce inactiveaza gene supresoare de tumori
Ataxia-
telangiectazia limfoame degenerare cerebelara, sterilitate, imunodeficienta ATM 11q22 semnalizarea erorilor ADN
Sindromul
Bloom tumori solide imunodeficienta, hipostatu-ra, anomalii pigmentare, fo-tosensibilitate, infertilitate, instabilitate cromosomica BLM 15q26.1 ADN-helicaza
Xeroderma
pigmentosum cancere cutanate fotosensibilitate, hipogona-dism, uneori neurodegene-rare si retard mintal XPB
XPD

XPA

XPC

XPF

XPE

XPG 2q21

19q13

9q22.3

3p25

16p13

11p11-p12
13q33 componente ale masinariei de repa-rare ale leziunilor ADN induse de ra-diatiile UV, prin mecanismul de ex-cizie a nucleoti-delor (NER)
Anemia
Fanconi leucemii pancitopenie, hipoplazia ra-diusului, instabilitate cro-mosomica, uneori anomalii cardiace si renale FANCA
FANCC

FANCD

FANCE

FANCG

FANCF 16q24.3

9q22.3

3p25.3

6p22-p21

9p13
11p15 componente ale masinariei de repa-rare a legaturilor ADN incrucisate

In prezent testarea genetica pentru identificarea persoanelor cu risc din cadrul acestor familii este parte a managementului standard pentru unele dintre aceste sindroame (neoplaziile endocrine multiple tip 2, boala von Hippel-Lindau, retinoblastomul familial sau polipoza adenomatoasa familiala (vezi subcapitolul D 1.5) . Pentru alte sindroame, cum sunt cancerele de san si ovar ereditare (vezi subcapitolul D 1.6), cancerul colorectal nonpolipozic ereditar ori sindromul Peutz-Jeghers testarea genetica este probabil benefica. In sfarsit, in alte sindroame, ca de exemplu sindromul Li-Fraumeni ori melanomul ereditar testarea genetica fie nu este disponibila, fie nu este de natura sa modifice managementul medical.
Doua trasaturi importante ale cancerelor din cadrul acestor sindroame sunt specificitatea tisulara si expresia variabila. Toate cancerele ereditare par sa prezinte un grad crescut de specificitate tisulara, desi nu exista nici o explicatie fiziologica bine fundamentata pentru aceasta (vezi si subcapitolul 17.C). De asemenea, pare sa existe o variabilitate substantiala in ceea ce priveste varsta de debut si tipul specific de cancer ce predomina in cadrul unor familii. Aceste variatii pot fi datorate unor mutatii diferite in cadrul aceleeasi gene (de exemplu in boala von Hippel-Lindau, polipoza adenomatoasa familiala, MEN2), dar si interventiei unor gene modificatoare ori a unor factori de mediu. Un interes particular il au genele modificatoare care reduc penetranta mutatiilor genelor cauzatoare, atat pentru aprecierea corecta a riscului, cat si pentru dezvoltarea posibila a unor noi metode de preventie si tratament.

1.1 NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE TIP 2 (MEN2)

MEN2 (OMIM 171400) este o boala genetica transmisa autosomal dominant, care prezinta doua variante clinice. Varianta A este cea mai frecventa si este caracterizata printr-o incidenta crescuta a carcinoamelor medulare de tiroida (cu originea in celulele parafoliculare C care produc calcitoninA), asociate adeseori cu feocromocitoame si/sau adenoame paratiroidiene benigne. Varianta B, mai rara, este caracterizata printr-un status marfanoid si prin dezvoltarea tumorilor descrise in varianta A (in general cu debut mai precocE), dar si a unor tumori benigne cu origine neurala (neurinoamE) la nivelul mucoasei bucale si al buzelor.
Mutatiile responsabile de producerea MEN2 intereseaza gena RET care codifica un receptor tirozin-kinazic pentru patru liganzi: factorul de crestere derivat din celulele gliale (GDNF), neurturina, artemina si persefina. Legarea acestor liganzi produce dimerizarea receptorului care sufera o serie de modificari conformationale raspunzatoare de activarea proprietatilor kinazice. Rezultatul este fosforilarea altor proteine intracelulare, cu declansarea unei cascade de interacttiuni interproteice si ADN-proteine. Mutatiile aceleiasi gene RET sunt responsabile de producerea bolii Hirschprung (megacolonul congenitaL). Spre deosebire de mutatiile cu pierderea functiei responsabile de producerea bolii Hirschprung, mutatiile RET din cadrul MEN2A si MEN2B sunt mutatii punctiforme care activeaza receptorul si permite acestuia sa fosforileze tirozinele proteinelor tinta in absenta cuplarii liganzilor.
Indivizii care au mostenit o mutatie activatoare a RET au un risc de aproximativ 60% de a dezvolta carcinoame medulare de tiroida simptomatice. In MEN2B peste 95% din mutatii sunt localizate la nivelul exonului 16 (M918T) sau a exonului 15 (A883F). In MEN2A mutatiile sunt diferite si intereseaza codonii pentru reziduurile cisteinice din portiunea extramembranara a RET. MEN2 este un exemplu de boala genetica in care testarea genetica precoce se impune cu necesitate. Aceasta trebuie efectuata inaintea varstei de 6 ani. Indivizii cu mutatii prezente trebuie sa beneficieze, incepand cu aceeasi varsta, de screening biochimic pentru identificarea feocromocitomului si a hiperparatiroidismului, precum si de tiroidectomie profilactica. In varianta MEN2B tiroidectomia trebuie efectuata chiar mai precoce.

1.2. RETINOBLASTOMUL FAMILIAL

Retinoblastomul este o forma rara de tumora embrionara cu origine in celulele retiniene. Incidenta sa variaza intre 1 la 18.000 si 1 la 30.000. Retinoblastoamele se dezvolta ca tumori sporadice in 60% din cazuri sau ca o boala genetica in 40% din cazuri. In forma familiala de boala (OMIM 180200) diagnosticul este de regula mai timpuriu (in primele luni de viata fata de 24-30 de luni pentru formele sporadicE) si cel mai adesea tumorile sunt bilaterale. Pacientii care supravietuiesc tumorii primare, ca urmare a unui diagnostic si tratament precoce, au un risc crescut pentru dezvoltarea unor neoplazii secundare, cele mai frecvente fiind osteosarcoamele, sarcoamele de parti moi sau melanoamele.
Forma familiala de boala este rezultatul transmiterii unor mutatii germinale ale genei supresoare de tumori RB1 localizata pe cromosomul 13q14. Aceasta gena codifica o proteina cu rol major in controlul ciclului celular, pe calea P16-RB-E2F1 (figura 17.7).
Activitatea de reglare a ciclului celular este realizata prin intermediul proteinei E2F1, un factor de transcriptie cu care interactioneaza proteina RB. In faza G1 a ciclului celular proteina RB este hipofosforilata si aceasta permite interactiunea sa cu E2F1, blocand activitatea de factor de transcriptie a acesteia. Sub actiunea complexelor cilina D - CDK4/6 (activate pe cai de stimulare induse de factori de cresterE ) proteina RB este fosforilata, ceea ce determina eliberarea factorului E2F1 ce isi poate exercita astfel functia de promovare a fazei S. Activitatea de fosforilare a complexului CDK4/6 este inhibata la randul ei de catre proteina P16. Genele tinta ale proteinei E2F1 codifica proteine implicate in replicare (ADN polimeraza α si PCNA - antigenul nuclear de proliferare celulara, timidin kinaza, timidilat kinaza, ribonucleotid reductazA), repararea ADN (RAD51) sau controlul fazei S a ciclului celular (ciclina E, CDK2). Pe langa activitatea de control a ciclului celular, RB intervine si in caile de declansare a apoptozei. Astfel, E2F1 este capabila sa induca expresia P14 care blocheaza functia MDM2, principalul inhibitor al proteinei P53. Rezultatul este acumularea P53 care poate declansa apoptoza.
Calea P16 - RB - E2F1 este una dintre caile majore de control al ciclului celular si, ca urmare, o tinta frecventa a evenimentelor mutationale in majoritatea cancerelor umane. Astfel, mutatii ale RB au fost evidentiate in diverse cancere umane: osteosarcoamele, cancerele pulmonare microcelulare, cancerele de san etc. Mutatii ale P16 sunt intalnite frecvent in melanoamele maligne si alte forme de cancere. In sfarsit, amplificari ale ciclinei D, ca si ale CDK4 sunt intalnite in sarcoame sau in glioame.

1.3. SINDROMUL LI-FRAUMENI

Sindromul Li-Fraumeni (OMIM 151613) este o boala genetica autosomal dominanta foarte rara (incidenta 1 la 500.000 indivizI) caracterizata printr-un risc crescut de dezvoltare a unor cancere, in special sarcoame, cancere mamare, cerebrale, adrenocorticale, leucemii si limfoame. Clasic, sindromul Li-Fraumeni este diagnosticat clinic atunci cand: A) un pacient diagnosticat cu sarcom inainte de 45 de ani are: B) o ruda de gradul I afectata de orice forma de cancer care a debutat inainte de 45 de ani, plus C) o ruda de gradul I sau II de pe aceeasi linie parentala diagnosticata cu orice forma de cancer inainte de 45 de ani sau cu sarcom la orice varsta. Peste 75% dintre acesti pacienti dezvolta cancere inainte de 45 de ani. De asemenea, incidenta cancerelor multiple sincrone sau metacrone este foarte crescuta, atingand 57% la 30 de ani de la diagnosticul primei neoplazii. Alte forme de cancer care pot fi diagnosticate in cadrul acestui sindrom sunt cele de stomac, plaman, colon sau melanoamele maligne.
Mutatiile germinale ale genei supresoare de tumori TP53 (17p13) sunt responsabile de 70-85% din cazurile clasice de sindrom Li-Fraumeni. Frecventa acestor mutatii atinge pana la 100% in familiile in care exista cel putin un caz de carcinom adrenocortical. Mutatiile genei CHEK2 sunt responsabile de o mica parte din cazurile de sindrom Li-Fraumeni.
Gena TP53 este probabil una dintre cele mai intens studiate datorita faptului ca sufera mutatii in peste 50% din toate cancerele umane. Proteina codificata de aceasta gena are un rol major in supresia tumorala. Activarea P53 poate fi realizata de diversi stimuli precum hipoxia, radiatiile ionizante, depletia nucleotidelor, alterari ale fusului mitotic, ori hiperexpresia unor oncogene. P53 este caracterizata drept un factor de transcriptie, activitate esentiala pentru rolul sau de supresie tumorala. Cateva dintre genele-tinta raspunzatoare de blocarea ciclului celular si inducerea apoptozei sunt: gena pentru proteina P21 care inhiba activitatea kinazelor ciclin dependente ce promoveaza tranzitia G1-S, gena pentru proteina 14-3-3(sigmA) care induce blocarea ciclului celular la nivelul fazei G2 prin sechestrarea fosfatazei promitotice CDC25C, ori gena BAX responsabila de inducerea apoptozei. In absenta stimulilor de stres, nivelul P53 este mentinut la nivele reduse prin interventia MDM2 (vezi figura 17.3) care promoveaza degradarea acesteia pe calea ubiquitinarii. Stimulii de stres, ca de exemplu, radiatiile ionizante induc fosforilarea serinei 20 a P53 prin interventia kinazei CHEK2, ceea ce conduce la stabilizarea P53 si cresterea activitatii sale transcriptionale. La randul sau, MDM2 este inhibata de catre proteina P14 care formeaza cu aceasta un complex sechestrat la nivel nucleolar. Calea de control P14-MDM2-P53 este a doua cale majora de control a ciclului celular.
Diagnosticul sindromului Li-Fraumeni este clinic, desi exista teste genetice disponibile. Impactul acestor teste genetice in managementul clinic al pacientilor este considerat insa redus, datorita multiplelor sedii in care se poate dezvolta un cancer. Totusi, unele studii au evidentiat anumite corelatii genotip-fenotip. Astfel, mutatiile codonului 248 par a induce un risc mai crescut pentru dezvoltarea cancerelor de san, in timp ce mutatia R175H este asociata frecvent cu dezvoltarea leucemiilor acute. In conditiile in care diagnosticul mu s-a pus prin investigatii moleculare este indicata o examinare clinica minutioasa anuala incepand cu varsta de 20-25 de ani. Atunci cand in familie apar cu predilectie anumite forme de cancer, monitorizarea trebuie sa se adreseze organelor frecvent afectate.

1.4. CANCERUL COLORECTAL NONPOLIPOZIC EREDITAR (HNPCC)

HNPCC (OMIM 114500), cunoscut si sub denumirea de sindromul Lynch, este cea mai frecventa forma de predispozitie genetica cunoscuta pentru cancerul de colon. Incidenta in populatia generala este de 1 la 1000 si de circa 3-6% dintre pacientii diagnosticati cu neoplasm de colon. HNPCC este caracterizat printr-un risc de 80% de dezvoltare a cancerului colorectal pana la varsta de 70 de ani si de 60% pentru cancerul endometrial la femei. Indivizii cu HNPCC au deasemeni un risc crescut pentru dezvoltarea altor cancere: gastric (13%), ovarian (12%), de intestin subtire, tract biliar, urinar, rinichi, SNC (4%). Cancerele de colon care se dezvolta in cadrul HNPCC difera de cele sporadice prin mai multe caracteristici: debutul mai precoce (varsta medie fiind 44 anI), localizarea predominanta la nivelul hemicolonului drept (60-70% din cazurI), riscul crescut de dezvoltare a unor cancere de colon multiple sincrone sau metacrone, frecventa crescuta a unor cancerelor coloide, cu infiltrat abundent limfocitar, prognosticul mai bun.
HNPCC este o afectiune autosomal dominanta cauzata de mutatii germinale ale genelor care intervin in repararea erorilor de imperechere - MMR.
Functia esentiala a acestui sistem este eliminarea erorilor de imperechere baza-baza si a buclelor de insertie-deletie care apar ca urmare a fenomenului de "derapaj" a ADN-polimerazei in cursul replicarii ADN. Alterarea functiei acestor gene are drept consecinta esentiala aparitia unor substitutii nucleotidice (de exemplu G - T) ori castigul sau pierderea unor scurte unitati repetitive (tip CA) din constitutia microsatelitilor, fenomen denumit instabilitatea microsatelitilor - MIN. Exista cel putin sapte proteine MMR implicate in acest proces. Pentru recunoasterea erorilor proteina MSH2 formeaza un heterodimer cu MSH6 (in cazul imperecherilor gresite baza-bazA) sau cu MSH3 (in situatia aparitiei unor bucle de insertie-deletiE). Un alt heterodimer alcatuit din proteinele MLH1 si PMS2 mediaza interactiunile dintre complexul de recunoastere a erorii si alte componente ale sistemului MMR. Acestea din urma includ: antigenul nuclear de proliferare celulara (PCNA), ADN polimerazele delta si epsilon, proteina de legare a ADN-ului monocatenar, unele helicaze. Pe langa PMS2, MLH1 poate forma complexe si cu alte doua proteine: MLH3 ori PMS1.
Majoritatea mutatiilor raspunzatoare de aparitia familiilor cu HNPCC (peste 85%) intereseaza genele MLH1 si MSH2; mutatiile MSH6 reprezinta pana la 9% din cazuri, in timp ce mutatiile altor gene reprezinta o minoritate a cazurilor.
Nu exista corelatii genotip-fenotip bine definite, desi mutatiile MSH2 par a fi asociate mai frecvent cu manifestarile extracolonice decat mutatiile MLH1. De asemeni, mutatiile MSH6 asociaza mai frecvent un debut tardiv, o incidenta crescuta a cancerelor endometriale si un grad mai redus de instabilitate a microsatelitilor.
Instabilitatea microsatelitilor este intalnita nu numai in HNPCC ci si in aproximativ 15% din cancerele de colon sporadice. La fel, o parte dintre cancerele de endometru ori stomac prezinta un grad accentuat de MIN. MIN este de fapt o marca pentru instabilitatea la nivelul intregului genom si se asociaza cu o crestere a ratei mutatiilor de 100-1000 ori. MIN se asociaza in special cu mutatii ale unor gene importante pentru dezvoltarea cancerelor colorectale precum: TGFBR2, IGFI2R, BAX sau TCF4.
Exista cateva seturi de criterii pentru diagnosticul clinic al HNPCC, printre cele mai utilizate fiind criteriile Amsterdam II (1999): A) trei rude cu cancere asociate HNPCC (colorectale, endometriale, de intestin subtire, ureter sau pelvis renaL); B) una din persoane trebuie sa fie ruda de gradul I cu celelalte doua; C) afectarea trebuie sa includa cel putin doua generatii; D) cel putin unul din pacienti trebuie sa fie diagnosticat inainte de 50 de ani; E) polipoza adenomatoasa familiala trebuie exclusa.
Deoarece 95% dintre cancerele de colon dezvoltate in cadrul HNPCC prezinta instabilitatea microsatelitilor, testarea acestui fenotip trebuie efectuata inaintea testelor genetice pentru identificarea unor mutatii ale genelor MMR la toti pacientii care intrunesc criteriile clinice de diagnostic.
Testarea pentru MIN trebuie efectuata insa si la alte categorii de pacienti, cum sunt cei diagnosticati inainte de 50 de ani, cei cu o ruda de gradul I diagnosticata cu cancer de colon sau endometrial sau cei care au fost diagnosticati anterior cu una dintre aceste neoplazii. Conform criteriilor internationale MIN este definita ca fiind instabiliatea a cel putin 2 din 5 loci testati sau cel putin 30-40% din totalul locilor studiati. Instabilitatea la nivelul unui numar mai mic de loci este definita ca MIN grad redus. Pacientii cu criterii clinice pentru HNPCC si MIN trebuie sa beneficieze de analize pentru identificarea unor mutatii MMR.
Se recomanda ca persoanele din aceste familii sa beneficieze de screening pentru diverse variante de cancer. Astfel, colonoscopia trebuie inceputa la 20-25 de ani si efectuata la fiecare 1-3 ani. Screening-ul pentru cancerul endometrial consta in analiza citologica a aspiratelor endometriale sau ultrasonografia transvaginala si trebuie inceput la 25-35 de ani, cu repetare la fiecare 1-2 ani. Screening-ul pentru cancerele gastrice sau de tract urinar trebuie recomandat numai in familiile care au avut asemenea cazuri si consta in gastroscopie, ecografie si analize urinare efectuate la fiecare 1-2 ani incepand cu varsta de 30-35 de ani. Optiunea colectomiei profilactice trebuie avuta in vedere atunci cand sunt identificate adenoame colonice sau la diagnosticul primului cancer de colon. De asemeni, histero-salpingo-ooforectomia bilaterala poate fi efectuata profilactic, mai ales ca riscul de dezvoltare a cancerelor endometriale depaseste la aceste femei chiar pe cel al dezvoltarii cancerelor de colon.

1.5. POLIPOZA ADENOMATOASA FAMILIALA (FAP)

FAP (OMIM 175100) este o boala rara, raspunzatoare de mai putin de 1% din cazurile de cancer de colon, caracterizata prin dezvoltarea a sute sau mii de polipi adenomatosi de-a lungul colonului si rectului. In absenta colectomiei profilactice, aproape 100% din pacientii cu FAP dezvolta cancer de colon, majoritatea pana la varsta de 40 de ani.
Polipii adenomatosi pot apare de asemenea la nivelul tractului gastro-intestinal superior, putand determina o crestere a riscului pentru cancerul dunodenal, in special la nivelul ampulei lui Vater (5-8%). Indivizii cu FAP au de asemeni un risc crescut pentru dezvoltarea hepatoblastoamelor in copilarie, a meduloblastoamelor (in varianta TurcoT) si a carcinoamelor papilare tiroidiene (in special la femeI).
Alte manifestari fenotipice includ: dezvoltarea osteoamelor mandibulare (peste 90% din cazurI), a hipertrofiei congenitale a epiteliului pigmentar retinian - CHRPE - (58-88%), prezenta dintilor supranumerari sau neerupti (33%). Tumorile desmoide apar la 5-10% din pacientii cu FAP, sunt mai frecvente la femei si reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate. Exista un grad crescut de variabilitate in cadrul acestui sindrom, astfel ca pacientii pot avea orice combinatie a acestor trasaturi clinice si cu diferite grade de severitate. Sindromul Gardner este o varianta a FAP caracterizata prin prezenta osteoamelor si a chisturilor desmoide.
FAP este o boala transmisa autosomal dominant, determinata de mutatiile genei APC (cromosomul 5q21). Aproape o treime dintre pacientii cu FAP au mutatii APC de novo. 95% dintre mutatiile germinale sunt de tip nonsens sau cu alterarea cadrului de lectura si conduc la sinteza unei proteine trunchiate si cu functii anormale. Cele mai frecvente mutatii germinale intereseaza codonii 1061 si 1309 (o treime din totaL). Manifestarile FAP sunt corelate specific cu localizarea mutatiei la nivelul genei APC.
Astfel, polipoza severa (cu peste 5000 polipi colorectalI) apare frecvent la pacientii cu mutatii situate intre codonii 1250 si 1464. In contrast, forma atenuata de polipoza este atribuita unor mutatii situate la nivelul extremitatilor 5' sau 3' ale genei, ori in regiunea de matisare alternativa de la nivelul exonului 9. CHRPE este prezenta numai la pacientii cu mutatii intre codonii 457 si 1444, iar tumorile desmoide in cazul mutatiilor localizate intre codonii 1403 si 1578.
Gena APC codifica o proteina cu numeroase domenii functionale care indeplineste roluri importante in semnalizarea pe calea WNT, in adeziunea intercelulara, in stabilitatea citoscheletului microtubular, in reglarea ciclului celular si, posibil, in apoptoza.
APC impreuna cu axina realizeaza un complex care promoveaza fosforilarea ß-cateninei de catre glicogen sintetaz-kinaza 3ß (GSK3B). Rezultatul este inducerea degradarii ß-cateninei. Mutatiile APC au efect similar cu stimularea pe calea WNT si determina acumularea ß-cateninei in citoplasma si patrunderea acesteia in nucleu unde se asociaza cu factori de transcriptie din familiile TCF si LEF, carora le stimuleaza activitatea. Printre acesti factori se numara TCF4, puternic exprimat in nucleii celulelor epiteliale intestinale. Complexul ß-catenina-TCF4 activeaza transcriptia mai multor gene printre care MYC si ciclina D1 care intervin in controlul ciclului celular, conexina 43 care participa la formarea jonctiunilor intercelulare tip gap si matrilizina - o metaloproteinaza.
O data ce este afirmat diagnosticul de FAP, rudele de gradul I ale persoanelor afectate au un risc de 50% de a fi mostenit mutatia. Testarea genetica este considerata un standard pentru acesta boala. Este recomandat ca testarea genetica sa se faca la descendentii persoanelor afectate la varsta de 10-11 ani, aceasta fiind si varsta cand se recomanda inceperea screening-ului clinic. Pentru familiile in care mutatia nu este detectabila, examenul endoscopic si/sau oftalmologic pentru identificarea CHRPE pot ajuta la diagnosticarea rudelor cu risc teoretic. Indivizii cu FAP beneficiaza de sigmoidoscopie flexibila incepand cu varsta de 10-11 ani. Colectomia profilactica poate fi efectuata in general intre 17 si 20 de ani. In prezent sunt in curs de evaluare trialuri clinice de chemopreventie cu antiinflamatorii nesteroidiene. In familiile fara mutatii APC identificate, rudele cu risc teoretic ar trebui sa efectueze sigmoidoscopie anual intre 11-24 ani, la fiecare 2 ani intre 24-35 ani, la fiecare 3 ani intre 35-44 ani si la fiecare 3-5 ani dupa 45 de ani. Daca intre timp se dezvolta polipi, screening-ul trebuie efectuat ulterior dupa regulile existente in cazul persoanelor afectate.

1.6. CANCERUL DE SAN SI OVAR EREDITAR

Exista doua asemenea sindroame (OMIM 113705 si OMIM 600185) care sunt responsabile impreuna de aparitia a circa 2-3% din cancerele de san si ovar si circa 40% din cazurile cu istoric familial pozitiv. Aceste sindroame au transmitere autosomal dominanta si sunt determinate de mutatiile germinale ale genelor BRCA1 (cromosomul 17q21) si BRCA2 (cromosomul 13q12.3). Mutatiile genei BRCA1 au o frecventa de circa 1/500 - 1/1000 in populatia generala (una dintre cele mai frecvente boli geneticE), in timp ce mutatiile genei BRCA2 au o frecventa inca imprecis apreciata. Riscul dezvoltarii unui cancer de san la femeile purtatoare ale unor asemenea mutatii este de 85-90% pe parcursul intregii vieti si de 50% pana la varsta de 50 de ani. Riscul dezvoltarii unui cancer ovarian este diferit pentru cele doua gene: 60% pentru BRCA1 si 20% pentru gena BRCA2. La ambele sexe este crescut usor riscul dezvoltarii cancerelor colorectale. Barbatii purtatori ai unei mutatii BRCA1 sau BRCA2 au un risc de circa 8% de dezvoltare a unui cancer de prostata. In plus, mutatiile BRCA2 genereaza la barbati un risc de 6% de dezvoltare a unui cancer mamar (ceea ce reprezinta o crestere de peste 100 ori a riscului fata de populatia generalA). In sfarsit, mutatiile germinale ale genei BRCA2 cresc riscul dezvoltarii cancerelor de pancreas, cap si gat, vezica urinara, tract biliar, stomac si a melanoamelor.
Genele BRCA1 si BRCA2 au functii de gene supresoare de tumori. Proteinele codificate de aceste gene intervin in doua procese majore: repararea rupturilor ADN bicatenare (interactionand cu alte proteine, cum sunt RAD51 si BARD1) si in reglarea transcriptiei (prin coordonarea activitatii unor componente ale aparatului transcriptional, de exemplu ARN helicaza A si CTIP).
Persoanele din familiile cu cazuri multiple de cancer de san si/sau de ovar trebuie sa beneficieze de consult si teste genetice si, in cazul confirmarii prezentei unor mutatii germinale BRCA1 ori BRCA2, trebuie incluse in programe de supraveghere sau de utilizare a unor masuri profilactice.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN - 1999) recomanda ca femeile din aceste familii sa inceapa autoexaminarea sanilor la varsta de 25 de ani, ori cu cel putin 5 ani mai devreme decat cel mai precoce cancer de san diagnosticat in familie. Examinarea clinica a sanilor, anual ori semianual, trebuie inceputa la aceeasi varsta Pentru screening-ul cancerului ovarian se recomanda ultrasonografia transvaginala semianuala ori anuala, impreuna cu dozarea markerului CA-125, incepand cu varsta de 25-35 de ani. Sunt inca discutabile o serie de masuri profilactice chirurgicale cum ar fi mastectomia sau histero-ooforectomia. Modelele teoretice si studiile epidemiologice sugereaza ca aceste metode de chirurgie profilactica descresc riscul dezvoltarii celor doua neoplazii, dar nu il abolesc. Utilizarea chimioprofilaxiei cu Tamoxifen este inca in curs de evaluare. Pentru barbatii purtatori ai unei mutatii BRCA2 trebuie recomandate autoexaminarea sanilor, precum si examinarea clinica si mamografia efectuate anual. De asemeni, trebuie efectuat screening-ul pentru cancerul de prostata, desi nu este inca foarte clar daca metodele de screening trebuie utilizate pentru aceste cazuri mai precoce sau nu decat pentru populatia generala.

2. CANCERELE FAMILIALE

Aceasta forma de predispozitie genetica este asociata cu un risc redus - moderat de dezvoltare a unor cancere si este intalnita in special in formele comune de neoplazii precum cancerele ginecologice sau digestive. Spre deosebire de formele ereditare in care se asociaza frecvent alte modificari fenotipice nonneoplazice, in cancerele familiale singura trasatura care poate fi recunoscuta este agregarea familiala. Aceasta face si mai importanta o anamneza familiala corecta. Cauzele cancerelor familiale pot fi variante alelice particulare ale acelorasi gene implicate si in producerea cancerelor ereditare, ori alte gene cu activitate de caretakers. Studiul acestei forme de predispozitie genetica este important atat pentru implicatiile privind sanatatea publica, cat si pentru posibilitatea identificarii unor noi procese relevante pentru dezvoltarea cancerelor. Cercetarea acestor gene este inca intr-un stadiu incipient, iar datele existente sunt inca relativ reduse. Cateva exemple identificate pana in prezent sunt enumerate in tabelul 17.5. Identificarea acestor gene va fi mult accelarata de datele aduse de Proiectul Genom Uman. Principala modalitate consta in catalogarea diverselor variante ale genelor intalnite in populatie, asociata cu identificarea corelatiilor existente intre asemenea variante specifice si riscul pentru anumite forme de cancer, raspunsul la tratament sau supravietuirea. Variantele cel mai intens studiate in prezent sunt polimorfismele mononucleotidice - SNPs (single nucleotide polymorphismS), apreciate a fi de ordinul catorva milioane in intregul genom uman.

Tabelul 17.5. Gene raportate a actiona ca loci cu susceptibilitate redusa-moderata in diverse cancere familiale

Gena Localizarea cromosomica Cancerele asociate

Varianta I1307K a genei APC 5q21 cancere colorectale
Varianta E1317Q a genei APC 5q21 cancere colorectale
Varianta VNTR scurta a genei H-RAS 11p15 cancere de san, plaman, leucemii

Variante cu repetitii CAG anormale

ale receptorului androgenic Xq11-q12 cancere de san, cancere de prostata

Mutatia cu trunchierea proteinei

1100delC a genei CHEK2 22q12.1 cancere de san

3. CANCERE CU PREDISPOZITIE GENETICA

FARA ISTORIC FAMILIAL

Desi considerate in cea mai mare parte rezultatul interventiei factorilor de mediu, majoritatea cancerelor sunt incluse in prezent in categoria bolilor multifactoriale, componenta genetica si cea de mediu avand ponderi variabile de la caz la caz.
S-a observat ca riscul dezvoltarii cancerelor "sporadice" variaza semnificativ chiar in conditiile expunerii la aceiasi factori de mediu. Aceasta se datoreaza in cea mai mare parte mostenirii unor variante ale unor gene implicate in metabolismul substantelor carcinogene sau in repararea leziunilor ADN. Asemenea variante ale acestor gene pot intensifica sau, dimpotriva, preveni efectele carcinogene ale diversilor factori de mediu.
De exemplu, clasa genelor care codifica citocromii P450 (genele CYP) - de ordinul a catorva sute in genomul uman - este raspunzatoare de detoxifierea substantelor chimice straine. Unele dintre aceste gene CYP sunt polimorfice in populatie si determina variatii in metabolizarea unor substante chimice. Un asemenea polimorfism bine studiat este cel al genei CYP1A1 care codifica enzima aril hidrocarbon hidroxilaza (AAH), asociat cu susceptibilitatea la cancerul pulmonar. AHH este raspunzatoare de metabolizarea hidrocarburilor policiclice, precum cele intalnite in fumul de tigara, pe care le converteste intr-o forma epoxid mai usor excretabila din organism dar, in acelasi timp, cu activitate carcinogenica crescuta. Indivizii care prezinta o mutatie la nivelul exonului 7 ce converteste un reziduu izoleucinic in valina (aproximativ 10% in populatia generalA) au un risc de 8-10 ori mai mare de a dezvolta cancer pulmonar atunci cand sunt expusi la fumul de tigara decat indivizii din populatia generala.
Un alt polimorfism intereseaza un alt citocrom P450 (CYP2D6) raspunzator de metabolizarea debrisoquinei (agent ß-adrenergic blocanT). Unii indivizi din populatie (1-30%, in functie de originea etnicA) au o capacitate accentuata de metabolizare a acestui drog adeseori datorita existentei unor duplicatii ale genei. Asemenea persoane par a fi mai predispuse la efectele carcinogenice ale fumatului sau ale altor carcinogeni ocupationali (azbestul, hidrocarburile policiclice aromaticE). Riscul de dezvoltare a unui cancer pulmonar la fumatorii din acest subgrup este de 4 ori mai inalt decat in populatia generala si de 18 ori mai mare daca se asociaza expunerea frecventa la alti carcinogeni. O asociere asemenatoare a fost evidentiata si pentru cancerele vezicale.
Alte variante polimorfice asociate cu crestere a riscului de dezvoltare a unor cancere ca urmare a expunerii la agenti carcinogeni externi sunt enumerate in tabelul 17.6.

Tabelul 17.6. Polimorfisme ale enzimelor implicate in metabolizarea carcinogenilor

Gena Localizarea cromosomica Polimorfismul Frecventain populatie Cancerele implicate Carcinogenii metabolizati
CYP1A1 15q22-q24 exon 7: Ile-Val ~10% plaman, san,

colon, uter hidrocarburi polici-

clice aromatice

CYP1A2 15q22-qter expresie crescuta in

absenta mutatiilor 30-40% vezica, colon nitrozamine,

arilamine

CYP2D6 22q13.1 duplicatii genice 1-30% plaman, vezica, ficat nitrozamine
GSTM1 1p13.3 alele nule 40-45% colon, uter, ORL compusi elecrofilici
NAT2 8p23.1-p21.3 Arg197Glu, Ile114Thr,
Lys268Arg ~72% vezica, colon, ficat amine aromatice,
hidrazine

Factorii genetici moduleaza, de asemenea, raspunsul organismului la actiunea radiatiilor ionizante si UV. Asa cum am prezentat deja in subcapitolul 17.A.2 mutatiile germinale ale genelor implicate in repararea leziunilor ADN determina producerea unor boli care se caracterizeaza printr-o crestere a riscului de dezvoltare a unor neoplazii induse de radiatiile din mediul inconjurator. Se considera insa ca o serie de polimorfisme ale acelorasi gene ar putea fi raspunzatoare de o variabilitate mult mai larga a raspunsului la actiunea acestor agenti din mediu. Astfel, circa 1% din indivizii populatiei generale sunt heterozigoti pentru mutatii ale genei ATM. Unele dintre aceste mutatii par a creste riscul dezvoltarii unor cancere de catre radiatiile ionizante.
In sfarsit, asa cum am aratat in cadrul capitolului 8 (ecogeneticA), unii factori genetici pot influenta susceptibilitatea organismului la dezvoltarea unor infectii. Asemenea factori de predispozanti opereaza si in cadrul infectiilor cu virusuri oncogenice, precum si etapele ulterioare infectiei, responsabile de declansarea dezvoltarii tumorale. Au fost identificati asemenea factori de predispozanti. De exemplu, un polimorfism la nivelul promotorului IL10 pare sa modifice susceptibilitatea organismului uman la infectia cu virusul Epstein-Barr, in timp ce mutatia homozigota P72R la nivelul proteinei P53 pare a creste semnificativ (pana la 7 orI) riscul dezvoltarii cancerelor cervicale la femeile cu infectii HPV.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2025 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor