Tumorile maligne infiltreaza si invadeaza tesuturile din jur; termenul metastazare este utilizat pentru a descrie localizarea unei
tumori secundare la distanta de prima.
Tumorile metastatice mentin o serie din caracteristicile tumorii primare de la care deriva.
Uneori ,tumorile metastatice sunt detectate inaintea celor primare care nu sunt clinic detectabile.
De exemplu, neoplaziile
renale pot fi asimptomatice si pot trece nediagnosticate, chiar cand s-au descoperit metastaze pulmonare. Metastazarea se realizeaza pe cale limfatica si sanguina.
In numeroase neoplazii, prima data se evidentiaza prezenta bolii in ganglionii limfatici care dreneaza zona respectiva.
O data ajunse in ganglionii limfatici , celulele neoplazice pot muri datorita mediului "neadecvat ", pot creste in mase detectabile sau pot ramane dormande din motive necunoscute.
Avand in vedere ca sistemul limfatic dreneaza in cel venos, celulele neoplazice care supravietuiesc pot castiga accesul in sistemul venos, realizand diseminarea pe cale sanguina. Locul diseminarii sanguine poate fi realizat de drenajul venos al tumorii primare sau la distanta.
Pentru a metastaza o celula neoplazica trebuie sa se "desprinda" din
tumora primara, sa invadeze matricea extracelulara inconjuratoare , sa aiba acces in fluxul sanguin si sa supravietuiasca in acest flux, sa-si gaseasca o locatie favorabila si sa inceapa sa creasca.
Date recente sugereaza ca celulele neoplazice capabile sa metastazeze secreta o serie de enzime care degradeaza matricea extracelulara si permit accesul in fluxul sanguin limfatic.
Invazia matricei extracelulare este un proces activ care se poate realiza in mai multe etape:
. separarea celulelor tumorale intre ele
. atasarea de componentele matricei extracelulare
. degradarea matricei extracelulare
. migrarea celulelor tumorale
Celulele tumorale care supravietuiesc drumului prin fluxul de sange, trebuie sa-si opreasca drumul prin aderarea la peretele vasului, sa iese din vas, sa se deplaseze de-a lungul matricei extracelulare a tesutului tinta si, secundar sa stabilesca cresterea unei
tumori secundare.
In momentul in care ajunge in tesutul tinta dezvoltarea tumorala depinde de aportul sanguin si de factorii de crestere specifici care realizeaza proliferarea celulelor neoplazice. Celulele tumorale secreta factori angiogenetici care stimuleaza neoformatia de vase sanguine.
Celulele normale sunt strans legate intre ele si de tesuturile inconjuratoare printr-o varietate de molecule de adeziune; o importanta particulara o are glicoproteinele transmembranare ale familei cadherinei.
Cadherina epiteliala ( E - cadherinA) mediaza adeziunea epiteliului tisular, in tumorile epiteliale , inclusiv in adenocarcinoamul de
colon sau mamar exista o exprimare redusa a E - cadherinei.
E - cadherina sunt legate de citoschelet printr-o varietate de proteine numite catenine localizate submembranar. Functionalitatea E - cadherinei este dependenta de catenine; in unele tumori E - cadherina este normala , exprimarea acesteia fiind redusa prin mutatii genice pentru catenine.
Pentru penetrarea matricei extracelulare, celulele tumorale adera initial la componentele matriceale prin intermediul receptorilor care mediaza atasarea acestor celule de laminina si fibronectina. Celulele epiteliale normale exprima receptori cu afinitate crescuta pentru laminina membranei bazale; iar unele celule neoplazice prezinta receptori numerosi distribuiti de-a lungul membranei celulare. O importanta deosebita pare sa aiba corelatia intre invazivitate si densitatea receptorilor lamininei in carcinoamele mamare si de colon. In afara de receptorii specifici pentru laminina , celulele tumorale exprima integrine care servesc drept receptori pentru numeroase componente ale matricei extracelulare , inclusiv pentru fibronectina, laminina, colagen si vitronectin.
Dupa atasarea de componentele membranei bazale si de interstitiul matricei extracelulare, celulele tumorale trebuie sa-si creeze pasaje pentru a migra. Invazia matricei nu este realizata doar prin cresterea pasiva presionala ci, necesita si degradarea activa enzimatica a componentelor matricei extracelulare. Celulele neoplazice secreta enzime proteolitice sau determina ca celulele gazda sa elaboreze proteaze ( ex fibroblastii stromali sau macrofagele infiltrativE). Activitatea acestor proteaze este strans reglata de antiproteaze. La marginea de invazie tumorala, balanta intre proteaze - antiproteaze este inclinata in favoarea proteazelor.
Au fost identificate trei clase de proteaze ; serina, cisteina si metaloproteinazele matricei ( MMP). Colagenaza tip IV este o MMP ( MMP-2) care cliveaza colagenul tip IV al membranei bazale si vasculare. Liotta si colab. a demonstrat rolul colagenazei tip IV in invazia celulara:
. carcinoame invazive prezinta nivele crescute de colagenaze tip IV
. leziunile in situ si adenoamele mamare si de colon au un continut de colagenaze tip IV redus fata de leziunile invazive
. inhibitia activitatii colagenazei prin supraexprimarea inhibitorilor tisulari ai metaloproteinazelor ( TIMP) demonstrata pe soareci transgenici diminua metastazarea.
Catepsina D ( o proteinaza cisteinicA ) si urokinaza - tip plasminogen activator ( o proteinaza serinicA) sunt importante in degradarea matricei extracelulare. Aceste enzime actioneaza asupra unor substrate variate ce includ fibronectina, laminina si miezul proteic al proteoglicanilor. Nivele de catepsina D in celulele tumorale si serul pacientilor cu neoplasm mamar reprezinta un marker prognostic.
Locomotia celulelor neoplazice reprezinta urmatoarea etapa a invaziei, acestea vor propulsate prin membrana bazala degradata si zone de proteoliza ale matricei extracelulare . Migrarea pare sa fie mediata de doua categorii de molecule : factori ai motilitatii derivati din celulele neoplazice si produsi de clivaj ai componentelor matricei extracelulare ( ex. colagen, lamininA). In cadrul primului grup sunt factori ai motilitatii autocrini si timozina beta 15. In epiteliul normal prostatic sau in hiperplazia de
prostata benigna, timozina beta 15 nu este exprimata; fiind reprezentat in celulele neoplazice prostatice si se poate corela cu potentialul metastatic al acesteia.
Alt factor de motilitate numit factor hepatocitar de crestere ( HGF- hepatocyte growth factoR) a fost descoperit la interfata dintre celulele neoplazice si matricea extracelulare , receptorii pentru acesta fiind codificati de protooncogenele met si exprimate intr-un numar mare de cancere.
Produsii de clivaj ai componentelor matricei extracelulare derivati din colagen au activitati stimulatoare ale cresterii tumorale, angiogenice si chemotactice. Unele studii sugereaza ca metaloproteinazele matricei extracelulare genereaza factori care stimuleaza cresterea tumorala si motilitatea.
Diseminarea vasculara
O data aflate in circulatie, celulele canceroase pot fi degradate si distruse de sistemul imun al gazdei.
Unele celule tumorale capata protectie impotriva agentilor protectori ai gazdei prin agregarea si adeziunea la componentele circulatorii ale sangelui, in special, trombocite, realizand emboli tumorali.
Oprirea si extravazarea embolilor tumorali la distanta de locul de provenienta, implica adeziunea la endoteliu si trecerea prin membrana bazala; implicate in acest proces fiind moleculele de adeziune ( integrinele si receptorii laminineI) si enzimele proteolitice. O atentie deosebita se acorda moleculei de adeziune CD44 exprimate pe limfocitele T normale; studiile efectuate demonstreaza ca variate forme de CD44 sunt corelate cu transformarea maligna. Locul in care celulele tumorale circulante parasesc capilarele pentru a forma tumori secundare , este partial corelat cu localizarea anatomica a tumorii primare. Dar numeroase concluzii ulterioare stabilesc ca nu exista o explicatie completa pentru distributia metastazarii.
Tropismul de organ poate fi relatat de urmatoarele trei mecanisme:
. prima etapa in extravazare este adeziunea la endoteliu , celulele tumorale prezinta molecule de adeziune ai caror liganzi se exprima pe celulelor endoteliale a celulelor tinta
. unele organe tinta pot elibera chemoatractanti care tind sa recruteze celule tumorale la acest nivel ( ex insulin like growth factors I si II)
. mediul nefavorabil de dezvoltare a tesutului tinta
Se pare ca exista baze genetice ale metastazarii. Se poate ca gena care codifica E caderina , sau inhibitorul tisular al proteinazelor sa fie considerate " gene supresor metastatice". Pierderea activitatii acestora diminua adezivitatea celulara si stimuleaza proteoliza matricei extracelulare.
Bazele fiziopatologice ale caracteristicelor clinice ale cancerelor
Pentru majoritatea pacientilor, diagnosticarea precoce a neoplaziei face ca tratamentul sa fie instituit rapid, sa fie mai eficace si sa amelioreze prognosticul. Unele neoplazii pot fi identificate in cazul unui examen fizic de rutina sau pot trece neobservate manifestandu-se prin semne si simptome ale unei boli avansate: fatigabilitate, casecsie, durere, anemie, leucopenie, infectii si sindroame paraneoplazice.
Fatigabilitatea
Existenta tumorii poate contribui la instalarea acesteia, neoplazia necesitand oxigen si substante nutritive pentru a creste. Se produce astfel depletizarea tesutului inconjurator de necesarul de oxigen si sange. De ex: cancerul pulmonar interfera cu schimbul de gaze si aportul de oxigen la nivelul cordului si tesuturilor periferice. Acumularea de produsi de degradare si pierderi musculare prin eliberarea de toxice metabolice sau alte substante eliberate de la nivel tumoral contribuie la accentuarea fatigabilitatii. Alti factori cu rol in instalarea fatigabilitatii sunt: stresul, componenta psihoemotionala , malnutritia si anemia.
Casecsia
Este caracterizata prin anorexie, alterari ale sensibilitatii gustative, satietate precoce, pierdere ponderala, anemie, slabiciune marcata si alterari ale metabolismului lipidic, proteic si al carbohidratilor.
Malnutritia protein calorica poate determina hipoalbuminemie, edem, hipotrofie musculara si imunodeficienta.
Celulele maligne tumorale au o activitate metabolica intensa; se produce utilizarea in exces a proteinelor si a acizilor grasi pentru producerea de energie.
Durerea
In general, durerea rezulta prin unul sau mai multi factori precum : presiune, obstructie, invazia tesutului senzitiv, extinderea la suprafata viscerala, distructie tisulara, inflamatie.
Obstructia nervilor si a vaselor , sau a altor tesuturi sau organe determina hipoxie tisulara, acumularea de acid lactic si, posibil, moartea celulara. In zonele in care cresterea tumorala este limitata ca spatiu ( ex oS), compresiune este cauza durerii. Celulele neoplazice produc enzime proteolitice responsabile de injuria directa sau distructia celulelor vecine si instalarea unui raspuns inflamator dureros.
Anemia. Leucopenia. Trombocitopenia.
Cancerul elementelor formatoare sanguine determina direct anemie. Anemia la pacientii cu metastaze este rezultatul sangerarilor cronice, malnutritie severe sau tratamentui radio si chimioterapic.
Tipic, leucopenia si trombocitopenia sunt produse cand neoplazia invadeaza maduva osoasa; leucopenia creste riscul infectiilor iar trombocitopenia riscul sangerarilor (numarul de trombocite este normal, functia acestora este perturbata in anumite cancere hematologicE)
Infectia
Este o manifestare frecventa la pacientii cu boala neoplazica avansata prezenta , in special, la cei care dezvolta mielosupresie posterapeutica; dupa infiltrarea directa a maduvei osoase, prin dezvoltarea fistulelor sau imunosupresiei prin eliberarea hormonala ca raspuns la
stresul cronic. Malnutritia si
anemia cresc riscul infectiilor;
obstructia ,
ulceratiile pot realiza un micromediu propice dezvoltarii microbiene.
Sindroame paraneoplazice
Cuprind o varietate de simptome complexe derivate fie din diseminarea locala sau la distanta a tumorii , fie din elaborarea de
hormoni catre tesuturi ce determina aparitia acestor manifestari cu o frecventa de 10% la pacientii cu neoplazie
Importanta identificarii acestora deriva din aceea ca : pot reprezenta primul semn al unui cancer ocult, pot determina probleme clinice importante , chiar letale si pot masca boala metastatica influentand tratamentul.
Exemple:
Sindrom
Mecanism
Exemple
Sindrom Cushing ACTH like Cancer pulmonar cu celule mici
Hipercalcemie PTH like Cancer pulmonar scuamos
Hiponatremia Secretie inadecvata de ADH Cancer pulmonar cu celule mici
Policitemia Substante eritropetin like Cancer renal
Sindrom Trousseau Hipercoagulabilitate Diverse cancere
Hipoglicemie
Insulin like
Carcinom
Sarcom
Sindrom carcinoid Acid 5 hidroxiindolacetic Metastaze maligne
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
