Semnalizarea intercelulara este o componenta esentiala a vietii organismelor multicelulare, avand un rol esential in cursul dezvoltarii embrionare, precum si in coordonarea activitatii tuturor celulelor pe tot parcursul vietii.
Semnalizarea implica molecule extrem de diverse, dar o buna parte dintre acestea sunt proteinele. Exista mai multe categorii de proteine care intervin in semnalizarea intercelulara si controlul dezvoltarii: proteine care mediaza comunicarea intercelulara directa, hormoni peptidici si factori de crestere, receptori, proteine implicate in transductia intracelulara a semnalelor si factori de transcriptie. Toate aceste proteine functioneaza in una din cele sapte cai majore de semnalizare identificate la organismele superioare si om: calea WNT (Wingless - "fara aripi"), calea TGF- (factorul de transformare a cresterii betA), calea HH (Hedgehog - "arici"), calea RTK (receptor tirozin kinaziC), calea JAK/STAT (Janus kinaza/transductor al semnalului si activator al transcriptieI), calea Notch ("crestatura") si calea receptorilor nucleari.
. Proteinele implicate in semnalizarea intercelulara directa alcatuiesc unele structuri precum jonctiunile gap (formate din conexinE) care permit schimbul rapid al unor molecule mici. De asemenea, integrinele si caderinele discutate anterior nu functioneaza numai ca molecule de adeziune, dar si ca molecule de semnalizare a interactiunilor intercelulare.
. Hormonii peptidici si factorii de crestere sunt molecule esentiale de semnalizare la distanta. Exemple cunoscute de hormoni peptidici sunt insulina, glucagonul si hormonii hipofizari (hormonul de crestere, FSH, LH, prolactina etc.), la care se adauga si o serie de neurohormoni (endorfinele sau enkefalinelE) care pot actiona atat la distanta cat si ca neurotransmitatori la nivelul sinapselor neuronale. Factorii de crestere includ o larga varietate de molecule de semnalizare care controleaza cresterea si diferentierea celulelor animale: NGF (factorul de crestere neuronaL), EGF (factorul de crestere epidermalA), PDGF (factorul de crestere al placheteloR) etc. Un alt grup larg de factori de crestere polipeptidici sunt citokinele care controleaza cresterea si diferentierea celulelor sanguine.
. Receptorii pot fi localizati intracelular (receptorii pentru hormonii steroizi, tiroxina, acidul retinoic, etc.), dar majoritatealor sunt localizati la nivelul membranei plasmatice. In functie de caracteristicile structurale receptorii membranari pot fi clasificati in patru clase majore: receptori cuplati cu proteine le G (receptorii pentru epinefrina, serotonina sau glucagoN), receptori - canale ionice (receptorul acetilcoliniC), receptori asociati unor tirozin kinaze (receptorii pentru majoritatea citokinelor, interferoni si hormonul de cresterE) si receptori cu activitate enzimatica intrinseca (receptorii pentru insulina, EGF, PDGF, TGF-beta etc.). Receptorii pot fi clasificati de asemeni in functie de tipul de ligand in receptori hormonali, receptori ai citokinelor sau clase speciale de receptori, cum sunt cei ai unor metaboliti (LDL) sau receptorii pentru lumina etc.
. Proteinele implicate in transductia semnalului pot fi clasificate in trei clase principale: proteine cu activitate GTP-azica (proteinele trimerice G atasate direct unor receptori si proteinele monomerice din familia RAS), proteine care regleaza fosforilarea (protein kinaze si protein fosfatazE) si proteine adaptor (care nu au activitate catalitica proprie dar mediaza interactiunea altor proteine prin intermediul unor domenii de legare ca, de pilda, domeniile SH2 ale proteinelor STAT ce leaga gruparile fosfotirozinice ale altor proteinE).
. Factorii de transcriptie au fost descrisi pe larg in capitolul 4. Ei pot fi clasificati in functie de conformatia tridimensionala in mai multe clase: proteine cu "degete de zinc", proteine cu "fermoare leucinice", proteine homeodomeniu, etc. Multe dintre acestea au un rol esential in controlul dezvoltarii in perioada embrionara.
Mutatiile genelor ce codifica proteine implicate in semnalizarea intercelulara si in controlul dezvoltarii sunt extrem de numeroase in patologia umana. Pentru a avea o vedere "panoramica" asupra acestei categorii de boli moleculare, in tabelul 11.4 am inclus cateva dintre cele mai frecvente clase si boli monogenice produse prin mutatii ale unor asemenea proteine, precizand codul OMIM prin care doritorii pot obtine informatii suplimentare. Ele sunt grupate in urmatoarele categorii:
. boli produse prin anomalii ale unor proteine implicate in semnalizarea intercelulara directa;
. boli produse prin anomalii ale unor hormoni si factori de crestere;
. boli produse prin anomalii ale unor receptori;
. boli produse prin anomalii ale unor proteine implicate in transductia semnalului;
. boli produse prin anomalii ale unor factori de transcriptie.
In rest ne vom limita la descrierea a doua dintre cele mai frecvente boli genetice: hipercolesterolemia familiala, determinata de mutatii ale receptorului LDL, neurofibromatoza si boala polichistica renala a adultului (ADPKD), produsa prin mutatii ale unor gene implicate in semnalizarea celulara

Tabelul 11.4 Exemple de boli monogenice produse prin anomalii ale unor proteine implicate in semnalizarea intercelulara si controlul dezvoltarii

Proteina Gena Localizare cromosomica Boala OMIM
Boli produse prin mutatii ale unor proteine implicate in semnalizarea intercelulara directa
Conexina 26 GJB2 13q11-q12 Surditatea neurosenzoriala

nonsindromica AR 220290

Conexina 30 GJB6 13q12 Displazia ectodermala hidrotica 129500
Conexina 31 GJB3 1p35.1 Eritrokeratodermia variabila 133200
Conexina 32 GJB1 Xq13.1 Boala Charcot-Marie-Tooth legata de X
Conexina 43 GJA1 6q21-q23.2 Displazia oculodentodigitala 164200
Conexina 46 GJA3 13q11 Cataracta zonulara pulverulenta 601885
Boli produse prin mutatii ale unor hormoni si factori de crestere
Hormonul de crestere GH1 17q22-q24 Deficit izolat al hormonului de crestere

tip IA 262400

Hormonul paratiroidian PTH 11p15.3-
p15.1 Hipoparatiroidismul familial izolat AD 146200
Insulina INS 11p15.5 Hiperproinsulinemia familiala 176830
Hormonul antimullerian AMH 19p13.3-p13.2 Sindromul de persistenta al ductelor
mulleriene tip I 261550
Arginin vasopresina AVP 20p13 Diabetul insipid central familial 125700
Proopiomelanocortina POMC 2p23.3 Obezitate, insuficienta adrenaliana, par

roscat 176830

Peptidul insulin-like tip 3 INSL3 1p913.2 Criptorhidismul idiopatic 219050

Factorul de crestere

fibroblastica tip 14 FGF14 13q34 Ataxia cerebelara AD 601515

Factorul de crestere al celulelor

endoteliale derivat din plachete ECGF1 22q13.32-qter Sindromul encefalomiopatiei mioneuro-

gastrointestinale 603041

Factorul indus de TGF-beta TGIF 18p11.3 Holoprosencefalia tip 4 142946
Boli produse prin mutatii ale unor receptori
Receptorul androgenic AR Xq11-q12 Sindromul Morris 300068
Receptorul pentru vitamina D VDR 12q12-q14 Rahitismul vitamino-D rezistent tip IIA 277440
Receptorul pentru factorul de
crestere GHR 5p13-p12 Sindromul Laron 262500
Receptorul pentru hormonul
paratiroidian PTHR1 3p22-p21.1 Condrodisplazia metafizeala tip Murk
Jansen 156400
Receptorul pentru insulina INSR 19p13.2 Diabetul zaharat insulino-rezistent cu
acanthosis nigricans 146670
Receptorul pentru aldosteron HR3C2 4q31.1 Pseudohipoaldosteronismul tip I 177735
Receptorul pentru hormonul l
luteinizant/coriogonadotropina LHCGR 2p21 Pubertatea masculina precoce familiala 176410
Receptorul pentru lipo-
proteinele cu densitate joasa LDLR 19p13.2 Hipercolesterolemia familiala 143890
Membrul 1A al superfamiliei
receptorilor pentru TNF TNFR5F1A 12q13.2 Febra periodica familiala AD 142680
Receptorul tip 1 pentru factorul
de crestere fibroblastica FGFR1 8p11.2-p11.1 Sindromul Kallmann tip 2 147950
Receptorul tip 2 pentru factorul
de crestere fibroblastica FGFR2 10q26 Sindromul Crouzon
Sindromul Apert

Sindromul Pfeiffer

Cutis gyrata

Sindromul Jackson-Weiss 123500

101200

101600

123790

123150

Receptorul tip 3 pentru factorul
de crestere fibroblastica FGFR3 4p16.3 Acondroplazia
Displazia tanatoforica 134934

187600

Lantul gamma al receptorului
pentru interleukina tip 2 IL2RG Xq13 Sindromul de imunodeficienta
combinata severa (SCID) legata de X 308380

Polipeptidul alfa-1 al

receptorului colinergic nicotinic CHRNA1 2q24-q32 Sindromul miastenic congenital 601462

Polipeptidul alfa-4 al receptoru-

lui colinergic nicotinic neuronal CHRNA4 20q13.2-q13.3 Epilepsia nocturna de lob frontal tip 1 600513
Rodopsina RHO 3q21-q24 Retinita pigmentara 180380
Boli produse prin mutatii ale unor proteine implicate in transductia semnalului

Subunitatea alfa stimulatorie a

proteinei de legare a GDP GNAS 20q13.2 Pseudohipoparatiroidismul tip IA

Osteodistrofia ereditara Albright 103580

Polipeptidul 1 cu activitate alfa
transducatoare a proteinei G GNAT1 3p21 Cecitatea nocturna congenitala
stationara 163500

Polipeptidul 2 cu activitate alfa

transducatoare a proteinei G GNAT2 1p13 Acromatopsia 216900
Neurofibrina NF1 17q11.2. Neurofibromatoza 1 162200
Proteina STAT tip 1 STAT1 2q32.2-q32.3 Infectia familiala diseminata cu

micobacterii atipice 209950

Janus kinaza tip 3 JAK3 19p13.1 SCID AR tip T negativ/B pozitiv 600802
Serin treonin kinaza tip 11 STK11 19p13.3 Sindromul Peutz-Jeghers 175200
Boli produse prin mutatii ale unor factori de transcriptie
Proteina de legare la CREB CREBBP 16p13.3 Sindromul Rubinstein-Taybi 180849
Omologul 2 al proteinei "empty
spiracles" de la Drosophila EMX2 10q26.1 Schizencefalia 269160
Membrul 3 al familiei
proteinelor Gli-Kruppel GLI3 7p13 Cefalosinpolidactilia (sindromul GrieG)
Sindromul Pallister-Hall

Polidactilia postaxiala tip A1 175700

146510

174200

Proteina homeobox A11 HOXA11 7p15-p14.2 Sinostoza radioulnara cu

trombocitopenie amegacariocitica 605432

Proteina homeobox A13 HOXA13 7p15-p14.2 Sindromul mana-picior-organe genitale 140000
Proteina homeobox D13 HOXD13 2q31-q32 Sinpolidactilia 186000
Proteina Lim homeobox 1 beta LMX1B 9q34.1 Sindromul unghii-rotula 161200

Factorul de transcriptie asociat

microftalmiei MITF 3p14.1-p12.3 Sindromul Waardenburg tip IIA 193510

Omologul 1 al genei homeobox

din segmentul muscular de la

Drosophila MSX1 4p16.1 Hipodontia autosomal dominanta 106600
Omologul 2 al genei homeobox

din segmentul muscular de la

Drosophila MSX2 5q34-q35 Craniosinostoza tip Boston 604757
Proteina "paired box" tip 2 PAX2 10q24.3-q25.1 Sindromul hipoplazie renala - colobom 120330
Proteina "paired box" tip 3 PAX3 2q35 Sindromul Waardenburg tip 1 193500
Proteina "paired box" tip 6 PAX6 11p13 Aniridia 106210
Proteina "paired box" tip 8 PAX8 2q12-q14 Disgenezia tiroidiana 218700
Proteina "paired box" tip 9 PAX9 14q12-q13 Oligodontia 604625
Proteina "paired like" tip 2 PITX2 4q25-q26 Sindromul Rieger 180500
Proteina "sal like" tip 1 SALL1 16q12.1 Sindromul Townes-Brocks 107480
Proteina "sonic hedgehog" SHH 7q36 Holoprosencefalia tip 3 142945
Proteina SRY-box tip 9 SOX9 17q24.3-q25.1 Displazia campomelica 114290
Proteina SRY-box tip 10 SOX10 22q13 Sindromul Waardenburg-Shah 277580
Proteina T-box tip 3 TBX3 12q24.1 Sindromul mamaro-ulnar 181450
Proteina T-box tip 5 TBX5 12q24.1 Sindromul Holt-Oram 142900
Proteina Treacher-Collins 1 TCOF1 5q32-q33.1 Sindromul Treacher-Collins 154500
Proteina WT1 WT1 11p13 Sindromul Denys-Drash

Sindromul Frasier 194080

136680

4.1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA

Definitie. Hipercolesterolemia familiala (OMIM 143890)este o boala transmisa autosomal dominant, determinata de mutatii ale receptorului membranar pentru LDL, responsabil de legarea si internalizarea LDL, principala proteina de transport a colesterolului plasmatic.
Incidenta. Forma homozigota de boala este rara, cu incidenta de 1 la un milion, dar forma heterozigota reprezinta una dintre cele mai frecvente boli monogenice, cu o frecventa de cel putin 1 la 500 . Se considera ca pana la 5% din indivizii cu hipercolesterolemie din populatia generala sunt heterozigoti pentru o mutatie LDLR.
Simptomatologie. Hipercolesterolemia familiala (HF) este incadrata impreuna cu alte boli in categoria hiperlipoproteinemiilor tip 2, fiind caracterizata prin cresterea LDL plasmatic si dezvoltarea prematura a placilor de aterom la nivelul arterelor (care determina boala coronariana precocE), a xantoamelor (depozite de colesterol la nivelul tegumentelor si tendoaneloR) si arcurilor corneene (depozite de colesterol la periferia corneeI). Simptomatologia clinica este prezenta atat la heterozigoti cat si la homozigoti, dar manifestarile clinice sunt mult mai severe si apar mai precoce la homozigoti ("efect de dozaj genic"), care prezinta boala coronariana semnificativa inca din copilarie si decedeaza inainte de 30 de ani.
Patogenie. Colesterolul este un component lipidic esential al membranelor si precursor al hormonilor steroidieni si al sarurilor biliare. Principala forma de transport a colesterolului plasmatic este LDL (low density lipoproteiN). Receptorul pentru LDL (LDLR) recunoaste apoproteina B-100, principala componenta proteica a LDL, precum si apo E, o proteina prezenta in VLDL, IDL si chilomicroni. LDLR este localizat la nivelul unor zone ale suprafetei celulare care au aspectul unor mici depresiuni, imbracate pe fata interna cu proteina clatrina. Legarea Apo B-100 determina internalizarea complexului LDL-receptor (endocitozA) si, dupa cuplarea cu lizozomii, are loc eliberarea colesterolului liber in citoplasma si reciclarea receptorului, care va reajunge la nivelul membranei.
LDLR are patru domenii functionale: domeniul de legare la LDL, un domeniu de omologie cu EGF (factorul de crestere epidermalA) necesar pentru disocierea receptorului, cuplat la LDL, la nivelul endosomilor si reciclarea lui, un domeniu transmembranar si un domeniu tinta pentru regiunile membranei plasmatice imbracate cu clatrina.
Mutatiile LDLR determina cresterea LDL-colesterolului plasmatic, care genereaza ateroscleroza.
Genetica. Asa cum am precizat, HF se transmite ereditar autosomal dominant; bolnavii sunt deobicei heterozigoti dar - datorita frecventei crescute a bolii - se pot intalni si homozigoti, care fac mai precoce o forma grava de boala, dovedind existenta unui clar efect de dozaj genic (numarul de receptori LDL fiind mult mai redus decat la heterozigotI).
Au fost descrise peste 400 de mutatii ale genei LDLR care sunt localizate pe toata lungimea genei. Circa 2-10% din totalul alelelor mutante din populatie sunt reprezentate de deletii sau insertii mari, iar restul mutatiilor sunt substitutii nucleotidice, deletii sau insertii mici. In unele populatii cu o mare prevalenta a bolii exista deobicei o mutatie frecventa, din cauza efectului de fondator. Din punct de vedere al consecintelor pe care le au asupra functiei receptorului se pot deosebi cinci clase de mutatii.
Mutatiile de clasa 1 sunt mutatii care impiedica sinteza oricarei proteine si sunt determinate de deletii ori mutatii care altereaza stabilitatea ARNm. Ele sunt cele mai frecvente mutatii la nivelul acestui locus. Mutatiile de clasa 2 sunt relativ frecvente si altereaza capacitatea de plicaturare corecta a proteinei, ceea ce impiedica transportul sau de la nivelul reticulului endoplasmatic la nivelul aparatului Golgi si acumularea sa la nivelul primului sediu.
Mutatiile de clasa 3 sunt compatibile cu localizarea membranara a receptorului, dar determina incapacitatea de legare a LDL.
Mutatiile de clasa 4 afecteaza localizarea corecta a receptorului in regiunile membranare imbracate in clatrina si, ca urmare, complexul receptor-LDL nu poate fi internalizat. In sfarsit, mutatiile de clasa 5 intereseaza domeniul de omologie cu EGF si, ca urmare, altereaza capacitatea de reciclare a receptorului.
Factorii de mediu (in special alimentatia bogata in colesterol si acizi grasi saturatI), sexul masculin si fondul genetic individual (in care se pot gasi gene modificatoarE) pot influenta efectul mutatiilor LDLR asupra nivelului plasmatic al colesterolului si deci producerea aterosclerozei.
Diagnosticul de HF se bazeaza pe evidentierea unui nivel crescut de LDL-colesterol plasmatic , prezenta xantoamelor sau bolii coronariene precoce si un istoric familial pozitiv. Diagnosticul molecular este dificil datorita numarului mare de mutatii dfierite ce produc boala dar nu aduce informatii suplimentare pentru prognostic sau tratament
Tratament. Obiectivul principal este scaderea importanta a nivelului LDL- colesterolului plasmatic prin dieta saraca in grasimi si tratament hipocolesterolemiant (cu statinE).

4.2. NEUROFIBROMATOZELE

Neurofibromatozele sunt boli genetice care asociaza o predispozitie pentru dezvoltarea unor tumori benigne si maligne cu originea in celule ale sistemului nervos. Neurofibromatoza tip 1 si neurofibromatoza tip 2 sunt boli distincte clinic si genetic.
Neurofibromatoza tip 1 - OMIM 162200 (denumita anterior boala von RecklinghauseN) este o boala transmisa autosomal dominant cu o incidenta de 1 la 3000 indivizi in populatia generala.
Diagnosticul clinic al bolii necesita prezenta a doua sau mai multe dintre urmatoarele criterii: pete café-au-lait; doua neurofibroame sau un neurofibrom plexiform; pistrui axilari sau inghinali multipli; displazia aripilor sfenoidului sau incurbarea ori subtierea congenitala a cortexului oaselor lungi; glioame bilaterale ale nervului optic; doua sau mai multe hamartoame iriene (noduli LiscH); o ruda de gradul intai cu neurofibromatoza 1 (diagnosticata si ea conform acestor criteriI). Pe laanga leziunile amintite mai sus, purtatorii mutatiilor NF1 au un risc moderat pentru dezvoltarea unor tumori precum neurofibrosarcoame, feocromocitoame, tumori carcionide duodenale, neuroblastoame, ependimoame, rabdomiosarcoame si tumori Wilms. Copiii cu neurofibromatoza tip 1 au risc crescut pentru leucemia mielomonocitara tipul juvenil si pentru mielodisplazie.
Genetica. Boala este determinata de mutattii ale genei NF1 localizata pe cromosomul 17q11.2. NF1 este o gena mare (circa 300 kB), alcatuita din 59 de exoni, care codifica o proteina cu activitate GTP-azica numita neurofibromina. Aceasta proteina regleaza negativ semnalele transduse pe calea proteinelor RAS, actionand ca o proteina supresoare de tumori. Au fost descrise numeroase mutatii la nivelul acestei gene, cele mai multe dintre ele (70-80%) fiind mutatii care determina trunchieri ale proteinei. Ca urmare, a fost dezvoltata o metoda de diagnostic genetic bazata pe testul proteinelor trunchiate. O treime pana la jumatate din totalul cazurilor apar ca fiind sporadice, ele fiind determinate de mutatii de novo.
Exista putine recomandari eficace pentru mangementul pacientilor cu neurofibromatoza tip 1. Printre acestea se numara masurarea tensiunii arteriale de doua ori pe an (datorita riscului dezvoltarii unor feocromocitoamE) si investigatia clinica a simptomelor neurologice (cefalee, surditate, tulburari ale vederiI).
Neurofibromatoza tip 2 - OMIM 101000 este de asemeni o boala transmisa autosomal dominant, cu o incidenta de aproximativ 1 la 35.000 de indivizi in populatia generala.
Diagnosticul clinic necesita fie prezenta unor tumori vestibulare bilaterale, fie a unei rude de gradul intai cu neurofibromatoza tip 2 la un pacient care prezinta unul din urmatoarele semne: tumora vestibulara unilaterala; un neurofibrom plexiform, doua sau mai multe neurofibroame; doua sau mai multe glioame; doua sau mai multe meningioame; cataracta subcapsulara posterioara la o varsta tanara; dovada imagistica a prezentei unei tumori intracraniene sau la nivelul maduvei spinarii. Pacientii au risc de dezvoltare a unor tumori benigne ale SNC; datorita localizarii au insa o morbiditate si o mortalitate crescute. Din punct de vedere al severitatii simptomelor si varstei de debut se deosebesc doua forme: forma Gardner sau moderata si forma Wishart, severa.
Genetica. Boala este determinata de mutatiile genei NF2 localizata pe cromosomul 22q12.2 care este alcatuita din 17 exoni ce ocupa 90 kb. Gena codifica o proteina numita merlina sau schwannomina care interactioneaza cu proteina transmembranara CD44 si cu citoscheletul actinic si isi realizeaza functia sa de supresie tumorala prin asigurarea mentinerii normale a structurii citoscheletului si reducerea capacitatilor de motilitate si adeziune celulara. Circa 50% dintre pacienti nu au istoric familial pozitiv, iar aceste cazuri sunt considerate a fi consecinta fie a unor mutatii de novo, fie a mozaicismului germinal. Penetranta acestor mutatii este foarte crescuta, peste 95% din purtatori dezvoltand simptome clinice pana la varsta de 50 de ani. Majoritatea mutatiilor determina trunchierea proteinei, iar acestea asociaza de regula simptome mai severe si debut precoce.
Screening-ul clinic al rudelor de gradul intai ale pacientilor includ examinarea neurologica anuala, inclusiv examenul oftalmologic si al capacitatii auditive. Este disponibil de asemenea diagnosticul genetic.

4.3. BOALA POLICHISTICA RENALA AUTOSOMAL DOMINANTA

Boala polichistica renala a adultului (ADPKD) este o boala multisistemica ereditara, produsa de mutatii dominante ale unor gene autosomale, manifestata deobicei la adult si caracterizata prin chisti renali multipli, bilaterali, care se asociaza variabil cu anomalii extrarenale, in deosebi hepatice si cardiovasculare. ADPKD este una din cele mai frecvente boli ereditare la om, avand o prevalenta de circa 1 la 1000.
Manifestarile clinice ale ADPKD debuteaza deobicei in a treia - a patra decada de viata dar chistii pot fi depistati inca din copilarie, fiind mult timp asimptomatici. Atunci cand ating anumite dimensiuni, boala poate fi sugerata de dureri lombare si nefromegalie: Manifestarile extrarenale sunt reprezentate de chisti hepatici, hipertensiune arteriala (secundara ischemiei renalE), prolaps de valva mitrala, amevrisme intracraniene. Boala evoluiaza frecvent spre insuficienta renala cronica (IRC) terminala, necesitand terapie de supleere a functiei renale.
Diagnosticul pozitiv este deobicei usor la adult: rinichi mari (bilateraL) cu chisti multipli, prezenta chistilor in ficat, anamneza familiala pozitiva si sugestiva pentru transmitere autosomal dominanta. Existenta altor boli chistice renale - genetice sau negenetice - impune un diagnostic diferential atent, mai ales in doua situatii: copil cu boala chistica renala, situatie in care pentru a stabili daca este vorba de ADPKD sau ARPKD se va determina prezenta sau absenta bolii la unul dintre parinti; alte boli renale chistice cu transmitere autosomal dominanta, cum ar fi boala renala glomerulochistica sau scleroza tuberoasa.
Genetica. Boala polichistica renala a adultului este o boala ereditara cu transmitere autosomal dominanta, penetranta dependenta de virsta si expresivitatea variabila manifesta prin anomalii renale si extrarenale variate la bolnavi diferiti.
Prin studii familiare si moleculare de inlantuire genica au fost identificate, la diferite familii cu ADPKD, trei gene: PKD1 (prezenta la circa 85% din bolnavI), PKD2 (15% bolnavI) si PKD3 (in cateva familiI).
. Gena PKD 1 fost localizata cromosomuli 16p13.3) si secventializata, stabilindu-se ca regiunea codanta (alcatuita din 46 exonI) o glicoproteina membranara multifunctionala, numita policistina 1, care ar putea avea un rol in interactiunea celula-celula sau celula-proteine din matricea extracelulara, functionand ca un receptor.
. Gena PKD 2 a fost localizata in regiunea 4q 21-22) si secventializata. Regiunea codanta are numai 15 exoni, codificand o proteina membranra, cu numai 968 de aminoaciz, numita policistina 2 care functioneaza probabil ca un canal de calciu.
. Gena PKD 3. S-au descris citeva familii cu ADPKD la care boala nu este determinata de mutatii in genele PKD 1 sau PKD 2 (Daoust et al, 1995). Gena PKD 3 nu a fost inca localizata.
Patogenie. Produsele genelor PKD - policistina 1 si 2 - interactioneaza si pot participa la o cale comuna de formare a chistilor renali. Se crede ca policistina 1 ar functiona ca un receptor pentru un ligand necunoscut din matricea extracelulara care controleaza sau mediaza o cale de semnalizare ce comunica celulelor epiteliale informatia pozitionala necesara in structura nefronului. In aceasta cale ar actiona si policistina 2. Mutatia genei PKD 1 ar duce, prin absenta policistinei 1, la pierderea functiei si deci la absenta semnalului; acest fapt ce duce la modificarea programului de diferentiere celulara. In acest caz, celula nu poate sa-si mentina structura tubulara normala, creste rata de prolifarare si apar o serie de modificari membranare care, impreuna cu remodelarea membranei bezala duc la formarea chistilor.
Ipoteza patogenica descrisa mai sus nu explica una din caracteristicile fundamentale ale ADPKD: desi toate celulele renale au mutatia genei PKD 1 (in stare heterozigota, AN), chistii se formeaza numai la 1-2% din nefroni iar nefronii afectati au numai un anumit segment dilatat. O explicatie posibila, propusa de Qian et al (1996), se bazeaza pe modelul "dublei lovituri" din biologia tumorala: bolnavul se naste heterozigot (AN), mostenind o gena PKD1 mutanta de la unul din parinti; existenta unei singure gene mutante nu este insa suficienta pentru formarea chistului. In timpul vietii se produce, in anumite celule, "pierderea heterozigozitatii (prin mutatia somatica sau inactivarea celei de a doua genE). Celulele dublu mutante (AA) nu produc deloc policistina, dispare semnalul necesar mentinerii starii de diferentiere si incepe proliferarea si formarea unei clone ce alcatuieste chistul.
Ramine de raspuns la o ultima intrebare: cum se explica efectele multiple (pleiotropE) ale genelor PKD? Manifestarile renale si extra renale din ADPKD au fost considerate expresia unor perturbari ale matricei extracelulare si interactiunii sale cu celulele.
Diagnosticul genotipic. Localizarea si identificarea genelor PKD1 si PKD2 au deschis drumul diagnosticului genotipic al ADPKD care poate transa diagnosticul bolii la orice virsta (inclusiv la faT) si evident atunci cind imagistica nu o poate face (absenta unor chisti renali detectabili sau imagini incertE). Metodele de analiza moleculara permit diagnosticul ADPKD fie prin analiza directa a genei fie prin identificarea unor markeri ADN polimorfici situati in vecinatatea genei si transmisi impreuna cu aceasta ("tehnici de inlantuire genica"). Testarea genetica este indicata in doua situatii: stabilirea statusului genetic la tinerii peste 18 ani, cu risc de 50% (cind ecografia nu poate evidentia totdeauna chistiI), care in functie de rezultat pot lua o decizie informata in planingul lor familial; evaluarea unui donator sanatos inrudit cu pacientul care va fi transplantat.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor