 Boli cromozomiale - determinate pe cariotip (0,4%)

 numerice

 structurale

 Boli uni-genice - transmitere mendeliana
 Boli poligenice - boli multifactoriale

 Boli mitocodriale

Anomalii cromozomiale

Cromozomii - observatie exacta si nr. corecta - Hsu, Levan 1956
Formati din ADN si proteine complexe, contin informatia genetica transmisa de la o generatie la alta

 vizibili la microscop in stare contractata
 aranjati in perechi - cei mai mari -cr 1, cei mai mici cr 22, cr X, Y
 in functie de pozitie centromer-2 brate-

 mic: p (petitE),

 mare (Q)

. metacentrici - brate egale

. submetacentrici - brate inegale

. acrocentrici - centromer la un capat - cr Y

 cariotip- dispunerea cromozomilor (dupa aranjare in ordinE)

. normal 46 XX, 46 XY

. definit de: nr cr, cr sexuali, anormalitati
 46 XX 5p-: sex feminin la care lipseste bratul scurt al cr. 5 (sdr. cri du chaT)
 47, XY, +21: sex masculin cu trisomie 21 (sdr. DowN)
 45, XX, t (13q, 14Q): sex feminin, translocatie brate lungi cr 13, 14
 studii realizare pe limfocit, fibroblast (la suspiciune mozaicisM)

Determinarea cromatinei sexuale

Fete

 ambiguitate sexuala

 marasm neonatal, pierdere de sare

 small for date

 limfedem neonatal

 facies particular cu malformatii sugestive sdr. Turner

 intarziere neuro-psihica

 talie mica+malf. asociate

 retard pubertar, amenoree primara

 coarctatie Ao
 prezenta unei afectiuni legate de cr. X
 hernie inghinala (ptr. testicul feminizanT)

 familiile numai cu fete

Baieti

 ambiguitate sexuala

 marasm neonatal, pierdere de sare

 intarziere neuro-psihica

 absenta cresterii testiculare la pubertate+/-ginecomastie
 criptorhidie persistenta

Anomalii cromozomiale

 0,4% din nou-nascutii vii
 proportie mai mare la fetii avortati spontan
 responsabile de nr. malformatii congenitale, retard mental

 Anomalii

 numerice

 structurale

Anomalii cromozomiale numerice

 Aneuploidia/poliploidia

 celula haploida - sexuala- 23 cromozomi
 euploid- celule cu nr. cromozomi multiplu de 23
 diploid- 2x 23 cr. (celule somatice normalE)
 poliploid- celule euploid cu mai mult de 2 x 23 cr
 frecvent neviabile, dar pot exista in cazuri de mozaicism
 aneuploid- nu contine nr. cr multiplu de 23
 trisomii- prezenta unui extracromozom
 monosomii- doar un cromozom din pereche prezent
. nu suprevietuiesc
. in timpul diviziunii cr. nou formati nu se despart: o celula va avea 1 cr, cealalta celula 3 cr.
. Lipsa de migrare a unui cromozom in timpul diviziunii, se pierde

Trisomia 21 (Sdr DowN)

 1866 - prima descriere, fara etiologie
 1959 - Lejeune, Turpin - 47 cr.cu extracromozom 21.
 Incidenta 1/600-1/800 nasteri,

dublu pentru fetii avortati

creste cu varsta materna

1/880 la 30 ani,

1/290 la 35 ani,

1/100 la 40 ani,

1/46 la 45 ani
 Dg. prenatal:- < 35ani -scade alfa-fetoproteina
-scade estriolul neconjugat

-cresc gonadotrofinele corionice

- de electie la >35 ani amniocenteza, biopsia corionica cu analiza cromozomiala, cele 3 teste pot fi fol. toate

Sdr Down, 47 XY, +21

Diagnostic clinic - extrem de sugestiv

 hipotonie generalizata

 fata plata

 fanta antimongoliana oculara

 epicantus

 hipertelorism, baza nas turtita

 macroglosie, gura deschisa

 urechi jos implantate

 palat ogival

 pete iriene (BrushfielD)

 gat scurt

 mameloane departate

 luxatie sold

 hipoplazie falange II, deget V

 mana mica, scurta
 pliu palmar, plantar unic (pliu simiaN)
 malformatii cardiace (DSV, CAV, DSA)

 atrezie intestinala

 retard mental

Anomalii cromozomiale structurale

 5p-: Sdr "cri-du-chat"

 incidenta 1/50 000 nasteri

 hipotonie

 statura mica

 tipat caracteristic
 microcefalie cu sutura sagitale protruziva
 facies de "luna plina"
 hipertelorism, epicantus, baza nasului largita
 retard mental

TRANSLOCATII
 transfer de material cromozomic de la un cromozom la altul
 incidenta 1/500 nou nascuti vii

 pot fi mostenite sau apar de novo

 2 tipuri
 robertsonian- 2 cr acrocentrici ce fuzeaza aproape de centromer si pierd regiunea nefunctionala a bratelor scurte = 45 cr.
 Reciproca - schimb reciproc de cromatina

CROMOZOMII CIRCULARI
 deletia unor brate de cromozom, unirea acestora formand inele
 determina retard mental si malformatii, uneori cu modificari fenotipice minime in functie de cantitatea de cromatina implicata
 uneori se suprapun fenotipic peste deletia acelorasi fragmente

DUPLICATII

 prezenta de material extracromozomial din acelasi cromozom

INSERTII
 o parte a cromozomului este rupta si inserata in alta parte a aceluiasi cromozom

Anomalii ale cromozomilor sexuali

17 ani,

T 143 cm

Anomalii ale cromozomilor sexuali

Sdr. TURNER
 cea mai comuna monosomie la persoane vii - implica sexul feminin pierderea unei parti/complet a unui cr. X (45 X)
 incidenta 1/4000 feti de sex feminin (1/8000 nou-nascuti viI)
 in unele celule prezenta mat genetic cr. Y - risc gonadoblastom

 Clinic

 statura mica

 lipsa dezvoltarii gonadice (displaziE)

 lipsa aparitiei caracterelor sexuale secundare + infertilitate
 edeme periferice in perioada de nou-nascut
 limfedem la nastere

 pterigium coli

 malformatii cardiace, renale

 inteligenta ~ N

Sdr. KLINEFELTER

 cariotip de tip "masculin" cu un extracromozom X (47 XXY)

 fenotip de tip "masculin"

 inalti

 ginecomastie

 dezvoltare lenta caractere sexuale secundare

 azoospermie, infertilitate

Exista situatii de mozaicism cu mai multi extracromozomi X (47 XXX, 48 XXXX, 49 XXXXX, 48 XXXY, 49 XXXXY)

Sdr. 47 XYY

 incidenta 1/1000 nou-nascuti vii

 nu are un fenotip aparte

 inalti

 tulburari de comportament

Boli genice

Transmiterea autosomal recesiva

 Copilul provenit din 2 parinti heterozigoti are 25% risc de a fi afectat.
 Sexul masculin si feminin sunt egal afectate
 Copilul care are un parinte afectat este heterozigot neafectat

 B. Wilson

 deficit alfa 1 antitripsina

 fibroza chistica cr 7, F 508

 albinismul

 sickle cell disease

 anemia aplastica Fanconi

 talasemia beta- anemia Cooley

 fenilcetonuria

 galactozemia

 MPZ, b Gaucher I, II, III
 Sdr Tar- absenta radiusului+trombocitopenie

Transmiterea autosomal dominanta

 Riscul de transmitere a afectiunii la prezenta unui parinte afectat heterozigot: 50%

 afecteaza egal ambele sexe

 mutatia poate apare de novo la prima generatie

 Microsferocitoza ereditara

 Sdr. Gilbert-colemia familiala

 Scleroza tuberoasa

 neurofibromatoza

 Cardiomiopatia hipertrofica

 Acondroplazia

 craniostenoze

 Sdr. Alport (b. renala, surditatE)

 polipoza colonului

 sdr. Marfan

 rinichi polichistic

 porfirie

 distrofia miotonica

 Neurofibromatoza tipI:

 -incidenta 1/3000 nasteri

 -gena NF1:cr 17 (17q11)

 -pete café au lait,

 minim 6,

 diametrul 5-15mm,

 cu margini nete

 -scolioza, pseudartroza

 -lungimea inegala membre inferioare

 -retard mintal moderat

 -in evolutie tumori SNC:

 glioame nerv optic,

 neurofibroane periferice,

 astrocitoame,

 meningioame

 neurofibrosarcoane

 Neurofibromatoza tipII
 -gena NF2 (supresoare de tumorI) cr 22q12
 -tumori SNC, ochi

Scleroza tuberoasa

 incidenta 1/6000-1/10000nasteri

 65-80% mutatii de novo
 hamartome si tumori benigne creier, cord, rinichi
 defecte cognitive

 epilepsie, autism

 pete acromice de la nastere "in frunza"+ pete café au lait
 placi fibroase, ingrosate, hiperpigmentate
 angiofibroame faciale la 7-8 ani

 calcificari intracerebrale

Transmiterea recesiva X linkata

 Afecteaza doar sexul masculin
 femeile sunt purtatoare ale mutatiei, dar sunt heterozigote sanatoase
 "ereditate diagonala"

 tatii afectati

 au fii sanatosi (dau cr. Y)

 nepoti afectati datorita fetelor heterozigote, purtatoare ale mutatiei
 femeia purtatoare are risc de 50% de a transmite cromozomul X cu mutatie oricaruia din copiii sai
 fetele au risc de 50% de a fi heterozigote sanatoase, purtatoare ale mutatiei
 baietii au risc de 50% de a fi afectati
 la fiecare sarcina are risc de 25% de a naste un baiat afectat

 Hemofilia

 Ihtioza

 Distrofia musculara Duchenne

 agammaglobulinemia- b. Bruton

 deficit G6 PD

 diabet insipid nefrogen

 retinita pigmentara

 sdr. cr. X fragil

 MPZ tip II

Ihtioza vulgara

 distrofie cutanata

 defect filaggrina

 descuamare continua
 din primii 2-4 ani de viata, continua nedefinit
 scuame alb-cenusii sau brun negricioase aderente si friabile
 generalizate, respecta plicile, palmele, plantele

MPZ II B. Hunter(dermatan si heparan sulfaT)

 dismorfie

 craniu voluminos, par aspru,

 hipertelorism, nas in sa, narine largi orientate frontal

 frunte proeminenta

 buze groase, macroglosie

 gat scurt

 trunchi scurt, deformat (cifoza, coaste evazatE)

 abdomen voluminos, hernii

 membre scurte, limitarea extensiei, degete in hemiflexie "mana in grifa"

 nanism (max 140cM)

 retard psihic, hipoacuzie
 sindrom de supraincarcare viscerala: ficat, splina, cord
Transmiterea dominanta X linkata
 Putine gene cu transmitere dominanta X linkata: rahitismul vitamino D rezistent,
 afecteaza in proportie egala ambele sexe

 sexul masculin mai grav afectat

 toate fiicele unui tata afectat vor fi afectate, dar nici unul din fii sai, fetele vor transmite mutatia si nepotii vor fi afectati

Transmiterea multifactoriala/poligenica

 situatii in care variatiile cantitative ale unor parametri (talie, TA) sau gradul de afectare (al anumitor bolI) este rezultatul aditiei si interactiunii mai multor gene si factori de mediu
 gradul de implicare a unei gene in aparitia unei trasaturi sau dezordine se numeste predispozitie genetica
 numarul genelor este necunoscut, exista
 gene minore: impacul acestora este cumulativ
 gene majore: efect important (adesea identificatE)
 adesea transmiterea pentru genele identificate se face "mendelian"
 se poate confunda cu transmiterea autosomal dominanta cu penetranta incompleta

 responsabila de majoritatea
 malformatiilor: defecte tub neural, keilopalatoschizis, luxatia de sold, stenoza hipertrofica de pilor, megacolonul congenital (b. HirshprunG), picior stramb congenital
 afectiunilor de la varsta adulta: schizofrenie, HTA esentiala, boala coronariana, diabet zaharat,
 afectiunilor din copilarie: boli alergice, astm bronsic, diverse tipuri de hiperlipemie, boala celiaca,

 caractere

 rata similara a recurentei (2-10%) la toate rudele de grd. I
 riscul recurentei este legat de incidenta bolii
 la bolile cu predilectie pentru un anumit sex: SHP este mai frecventa la baieti, riscul unui baiat a carui mama are SHP este de 18%, pe cand riscul unui baiat al carui tata are SHP este de 5%
 gemenii monovitelini nu vor avea aceleasi malformatii (concordante 21-63%), dar in proportie mai mare decat gemenii bivitelini (difera de transmiterea "mendeliana" in care gemenii monovitelini au concordanta 100%)
 riscul recurentei creste cu cresterea nr. de membri din familie afectati (cheiloschizis, riscul recurentei= 4% la un copil afectat si la 9% la 2 copii afectatI)
 riscul recurentei este mai mare daca dezordinea este mai severa (copilul cu segment lung afectat de b. Hirshprung are risc m. mare de a avea un frate cu aceeasi boala fata de cel cu segment scurT)

Ereditatea mitocondriala

 AND mitocondrial-circular, dublu catenar

 secvente de 16569 nucleotide=genom

 codeaza ARN necesar sintezei proteice mitocondriale si proteine esentiale
 minim o copie in fiecare din sutele de mitocondrii celulare
 heteroplasmie= existenta mai multor populatii de AND mitocondrial in aceeasi celula

Ereditatea mitocondriala

 Neuropatia optica ereditara Leber

 b. Leigh- degenerare ganglioni bazali

 ototoxicitatea aminoglicozidelor

 encefalomiopatia progresiva

 debutul la adult al DZ,

 pierderea auzului -neurosenzorial

 epilepsia mioclonica

 debutul tardiv al b. Alzheimer
 oftalmoplegia externa cronica progresiva
 miopatii oculare

 cardiomiopatii congenitale

Principii generale in bolile genetice

Istoricul familial nu este intotdeauna pozitiv
 Copilul cu malformatie/boala genetica este adesea singurul membru afectat al familiei sale
 rata de recurenta este f. mica in bolile genetice cr. (<<<1%) si mai mare in cele multifactoriale (2-10%)
 rata de recurenta in transmiterea mendeliana este mai mare (>25%), in aceste familii exista mai multi membri afectati
Factorii de mediu
 adesea parintii se incrimineza in legatura cu factorii de mediu; medicatie in sarcina, conditii de viata, expunere la toxice
Heterogenitatea genetica
 un caracter poate apare izolat sau intr-un complex malformativ
 ex: arahnodactilia poate apare izolata la un individ normal, inalt si slab sau poate fi un caracter al sdr. Marfan

Pleiotropismul
 o singura gena poate determina mai multe caractere
 ex: in neurofibromatoza o singura gena autosomal dominanta determina paritia petelor café au lait, nodulilor subcutanati, tumorilor solide, scoliozei, deficientei mintale

Expresia variabila
 expresia clinica a unei anomalii genetice poate fi variabila (adesea se descrie f. severa, cele m. usoare pot fi considerate minime "semne din nastere")

Nu toate afectiunile sunt genetice

 factorii de mediu pot favoriza mutatiile genetice: teratogeni

Exista exceptii ale modelului de transmitere genetica mendelian

Anomalii peristazice- factori

Factori materni
 boli materne preexistente/ in sarcina- infectii TORCH
 boli endocrino-metabolice mama- diabet, hipotiroidie, fenilcetonurie

Factori de mediu teratogeni

 hipertermia mediului - anomalii extremitate cefalica (anencefalia, microcefalia, microftalmiA)

 factori mecanici

 prezentatia pelviana - displazie sold, malformatii picior
 oligohidramnios - hipoplazie pulmonara, boli renale, malformatii picior
 bride amniotice- amputatii, stricturi, despicaturi fata, gastroschizis
 presiune hidraulica crescuta- artrogripoza

3. Factori chimici teratogenisusceptibilitate max prime 2 lunic. m. expus - neuroectodermul

 tutun

 alcool - iritabilitate, convulsii, retard mental, crestere (sdr abstinentA)

 droguri/medicamemte

 thalidomida

 citostatice

 anticoagulante

 ioduri- hipotiroidie

 anticonvulivante- afecatre organe genitale

 streptomicina- lez n. optic, auditiv

 chinidina- lez n. optic, auditiv

 vitamina D- SAo

 poluanti- ierbicide, Hg

 radiatii - microcefalie

Perturbarea morfogenezei

4 ipostaze

 morfogeneza incompleta

 agenezie

 hipoplazie

 separare incompleta

 inchidere incompleta

 morfogeneza aberanta - structuri anormale
 morfogeneza accesorie- structuri normale, in exces
 hamartoame - tulburari de organizare

2. Disruptie- defecte structurale rezultate din distrugerea unei structuri embrionare initial normal formatecauze
 anomalii sac amniotic, bride, fisuri amniotice- stricturi, amputatii
 rupere sac amniotic- anencefalie, encefalocel, meningocel, atrezie choanala, keiloschizis, defecte perete abdominal, craniostenoza, limfedem,luxatie sold, deformari picioR)
 obstructii vasculare (embolii, trombozE)
 malpozitie parti fetale in utero- deformari cutie toracica, craniana

 anastomoze vasculare- la gemeni monocorionici
 sunt arterio-arterial - sdr. transfuzor-transfuzat
 1/2 inf corp mai irigata, 1/2 sup corp mai putin irigata

 sunt arterio-venos cu debit mare

 la primitor - hipervolemie: cardiomegalie, poliglobulie, macrosomie, nefromegalie
 la donator - hipovolemie, rinichi mici, hipotrofie
 geaman mort - trece tromboplastina la cel viu cu aparitia embolii/tromboze- ischemie, necroza (amputare membre, hidrancefalie, microcefalie, atrezii intestinale, gastroschizis, aplazii cutanate

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor