Proliferarea celulelor endoteliale este singurul eveniment necesar pentru dezvoltarea de neovase capilare. Tumora nu se poate dezvolta peste 1-2 mm in grosime sau diametru daca nu este vascularizata. Neovascularizatia are dublu efect: asigura aport nutritiv si oxigen iar celulele endoteliale formate stimuleaza factorii de crestere tumorali secretand polipeptide precum : insulin like growth factor, PDGF, GM-CSF, IL-1. Angiogeneza este necesara pentru crestere tumorala si metastazare, fiind corelata biologic cu metastazarea.. Pentru argumentarea acestor afirmatii s-au efectuat cateva studii au relevat corelatii intre extinderea angiogenezei ( densitatea microcirculatieI ) si probabilitatea metastazarii melanomului malign, cancerului mamar, de
colon si de prostata. Densitatea capilara este direct proportionala cu probabilitatea de metastazare fiind un important indicator prognostic.
S-a incercat demonstrarea capacitatii proliferative a unor noi vase tumorale, celulele tumorale viabile elibereaza factori difuzibili angiogenici, ce stimuleaza mitozele in celulele endoteliale si cresterea de noi capilare .
Controlul angiogenezei este realizat de echilibrul dintre factorii proangiogenici si cei antiangiogenici, mai precis de factori de crestere, citokine proangiogenice, modulatori ai angiogenezei si inhibitori ai neovascularizatiei.
Dintre factorii proangiogenici cei mai importanti sunt : factorul vascular endotelial de crestere ( VGEF) si factorul bazic de crestere al fibroblastilor ( bFGF)
Proteine Membrii ai familiei VEGF , VEGF -A, VEGF - B, VEGF - C, VEGF - D
Glicoproteine dimerice cu multiple izoforme
Mutatii tinta in VEGF au drept rezultat o angiogeneza deficitara
Productia Exprima un nivel redus in anumite tesuturi adulte si crescut in podocite ( la nivel glomerulaR) si miocite ( corD)
Agenti stimulatori Hipoxia
TGF -
PDGF
TGF-
Receptori VEGFR- 1
VEGFR- 2 ( restrans la celulele endotelialE)
VEGFR- 3(restrans la celulele endoteliale limfaticE)
Mutatiile punctiforme ale receptorilor duce la nerealizarea vasculogenezei
Functii Promotori ai angiogenezei
Cresterea permeabilitatii vasculare
Stimuleaza migrarea celulelor endoteliale
Stimuleaza proliferarea celulelor endoteliale
VGEF- C induce hiperplazia vaselor limfatice
Regleaza expresia la nivelelor endotelial a activatorilor plasminogenului, a inhibitorilor activatorilor plasminogenului I, factorului tisular si colagenazei interstitiale
Un rol important in angiogeneza il joaca interactiunile dintre celule si matricea extracelulara, interactiuni mediate de selectine, integrine, proteine extracelulare si inhibitorii lor.
Componentele glicozaminoglicanice ale matricii - acidul hialuronic si heparina - pot modula angiogeneza in functie de greutatea lor moleculara.
Fragmentele de acid hialuronic cu greutate moleculara mare supreseaza angiogeneza, in timp ce fragmentele cu 4-25 dizaharide sunt angiogene. In ceea ce priveste fractiunile de heparina cu greutate moleculara si administrate moleculara sistemica , stimuleaza unele reactii angiogene, in timp ce fragmentele de heparina cu greutate redusa inhiba raspunsurile angiogene.
O categorie importanta de factori care intervin in angiogeneza este reprezentata de integrine. Acestea sunt complexe receptoare transmembranare alcatuite din lanturi si legate necovalent. Liganzii pentru integrine includ fibronectina, colagenul, laminina, factorul von Willebrand, osteopontina, trombospondina, care sunt componente ale matricei extracelulare. Integrinele joaca un rol major in angiogeneza. Anumite integrine se pot lega si de liganzi solubili, cum este fibrinogenul care are si capacitatea de a augmenta functia receptoare a VEGFR-2. Antagonistii integrinelor induc apoptoza selectiv in celulele vasculare endoteliale in proliferare.
S-a sugerat existenta unei dependente a cresterii tumorale de angiogeneza. .
Celulele tumorale si vasele sangvine alcatuiesc un ecosistem integrat, ca celulele endoteliale pot fi comutate de la o faza de repaus la una de crestere rapida de catre un semnal difuzabil elaborat de celulele tumorale sau de celulele inflamatorii asociate si ca antiangiogeneza ar putea constitui o terapie anticanceroasa eficienta..
Investigatiile efectuate in vitro si in vivo demonstreaza ca, in absenta vaselor sangvine, tumorile pot creste pana cand difuziunea pasiva nu mai poate asigura aportul de substante nutritive si eliminarea produsilor de degradare in mediul adiacent.
Angiogeneza tumorala rezulta din interactiunea a trei tipuri de populatii celulare : celule tumorale, celule stromale ( macrofage, mastocitE), celule endoteliale.
Cel mai puternic stimulator angiogenetic este hipoxia , o consecinta a perfuziei reduse; se stimuleaza astfel cresterea transcrierii VEGF, activandu-se cascadele de semnalizare si intensificandu-se activitatea factorului inductibil de hipoxie. ( HIF, hypoxia inductibile factor IA). Alti factori stimulatori ai angiogenezei sunt citokine ( ex IGF1, IGF2, EGF, HGF, IL1, PDGF). Macrofagele pot produce substante care supreseaza angiogeneza; pot exprima trombospondina 1, un inhibitor al angiogenezei.
Un rol important in angiogeneza le revine mastocitelor, care produc: factori proangiogeni, ca VEGF, bFGF, TGF-beta, TNF-alfa si IL-8; proteinaze si heparina, care elibereaza factorii proangiogenici situati pe suprafetele celulare si in matricea extracelulara; histamina, VEGF si alti mediatori derivati din lipide, care induc hiperpermeabilitate vasculara; activeaza plachetele, care elibereaza factori proangiogenici. Exista dovezi care demonstreaza ca mastocitele influenteaza in mod semnificativ angiogeneza si, astfel, cresterea si progresiunea cancerelor umane
Daca insa o
tumora este localizata intr-un tesut cu o densitate vasculara suficient de inalta, celulele maligne extravazate pot prolifera si se pot extinde in jurul vaselor sangvine preexistente pana cand ajung in sfera de influenta a unui vas sangvin preexistent. Astfel, in tesuturile cu o vascularizatie densa tumorile ar putea creste numai prin cooptarea vaselor, fara a fi necesara realizarea unui nou sistem vascular.
Orice celula sau conglomerat de celule endoteliale, separate clar de microvasele adiacente, de celulele tumorale sau de alte elemente ale tesutului conjunctiv, se considera un microvas unic, care trebuie numarat. Se recomanda ca densitatea vaselor intratumorale sa fie , apreciata in ariile care contin cele mai numeroase capilare si venule mici (microvasE).
Un nou mitogen angiogenic, factorul de crestere a endoteliului vascular derivat din glandele endocrine {EG-VEGF, endocrine-gland-derived vascular endothelial growth factoR). EG VEGF uman este exprimat de celulele producatoare de steroizi din suprarenale placenta, testicul si
ovar si este mitogen pentru celulele endoteliale derivate din aceste paturi micro vasculare.
EG-VEGF ar putea constitui primul reprezentar al unei noi clase de factori angiogenici, care functioneaza pentru reglarea si armonizarea crestererii celulelor endoteliale
Factorul de crestere placentar
Factorul de crestere placentar (PIGF, placental growth factoR), o proteina care prezinta o omologie de 50% cu VEGF, are doua forme legate de receptorul VEGFR-1.
Angiopoietinele
Familia angiopoietinelor cuprinde patru membri, notati Ang-1 - Ang-4. Mai bine studiati sunt, Ang-1 si Ang-2. Se leaga de un receptor tirozinkinazic specific, Tie-2, de la nivelul celulelor endoteliale. Ang-1 actioneaza ca un agonist si este implicat in diferentierea si stabilizarea celulelor endoteliale.
Ang-2 este un antagonist, cu rol in destabilizarea celulelor endoteliale si regresia vaselor, care se leaga de Tie-2 si blocheaza legarea Ang-1 de acest receptor. Exista alte molecule nonangiogenice care influenteaza cresterea celulelor endoteliale dar si a altor tipuri celulare si includ FGF ( factorul de crestere fibroblastiC), factorul transformant al cresterii ( TGF ), factorul de crestere epidermal (EGF), factorul de crestere derivat din plachete (PDGF), angiogenina, interleukina 8 ( IL 8) , factor plachetar 4 ( FP 4) si factori de crestere derivati din oncogene a (GRO-A).
Celule limfoide-mediatori in angiogeneza
Angiogeneza este esentiala pentru homeostazie si este reglata de celule limfoide, precum limfocite T, macrofage etc; o intensa reactie inflamatorie fiind insotita de un risc proportional de progresie si metastazare. Rolul celulelor inflamatorii in angiogeneza cancerului de colon a fost demonstrata. Supraexpresia PD-ECGF a fost identificata in celulele inflamatorii ( macrofage, limfocitE) si foarte putin PD - ECGF identificat in epiteliul neoplazic. Intensitatea supraexpresiei acestori factori este direct proportionala cu numarul de vase , sugerand implicatiile acestor celule in angiogeneza.
Inhibitori endogeni ai angiogenezei
Angiostatina
Angiostatina prezinta o omologie de peste 98% cu un fragment intern al plasminogenului.
Se pare ca angiostatina ocupa situl catalitic al enzimei ce cliveaza plasminogenul, realizand remodelarea matricii extracelulare. Poate intrerupe sinteza ATP necesara pentru formarea vaselor sangvine.
Trombospondina-1 (TSP-L) este un constituent major al granulelor plachetelor, fiind o proteina multifunctionala; este secretata de celulele endoteliale si de alte tipuri de celule in matricea extracelulara (MCE). In celulele endoteliale este prezent un receptor pentru TSP. Corelatia observata initial intre producerea trombospondinei si supresia tumorala a fost explicata prin experiente care au demonstrat ca gena supresoare tumorala p53 poate represa angiogeneza, scazand producerea de trombospondina de catre anumite celule tumorale. Ea previne remodelarea matricii prin inhibitia colagenazei si inhiba in mod specific proliferarea celulelor endoteliale, angiogeneza, cresterea tumorilor primare si a metastazelor.
Investigatii recente au fost focalizate asupra rolului genei supresoare tumorale p53 in angiogeneza. Gena p53 este inactivata in peste 50% din cancerele umane, gena p53 mutanta se coreleaza cu o expresie redusa a trombospondinei-1, angiogeneza crescuta si progresiune maligna.
Schimbul tumoral angiogenic este rezultatul unui dezechilibru intre factorii stimulatori si inhibitori ai angiogenezei.
S-a demonstrat ca pierderea functiei unei gene p53 salbatice este rezultatul expresiei TSP; astfel nu nimai ca s-a stabilit legatura posibila intre genetica neoplaziei si angiogeneza tumorala.
Mai departe se recunoaste ca oncogenele precum mutante src sau ras contribuie la influentarea angiogenezei tumorale prin productia de molecule proangiogenice. (VEGF).
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
