Sandu Spanache

Clinica Medicala si de Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni Bucuresti

1. Supravegherea tratamentului hepatitei cronice B (HCB)

1.1. Notiuni introductive.

Virusul hepatitic B (VHB), identificat in 1965 de Blumberg si corespunzand particulei descrise de Dane (1970), face parte din grupul hepadnaviridae, iar, in cadrul marii familii a retrovirusilor, este cuprins in familia caulimoviridae, alaturi de retrovirusi si de virusurile plantelor.
Virusul VHB manifesta specificitate antigenica HBs, continuta in proteinele mica, mijlocie si mare (SHBs, MHBs, LHBS), care reprezinta principalii constituenti proteici ai invelisului viral.
Miezul viral poarta specificitate antigenica HBc, contine ADN viral cu o proteina primer atasata covalent, activitate ADN-Polimerazica si protein-kinazica.
Al treilea antigen asociat cu infectia VHB, AgHBe, este un fragment al polipeptidului major al miezului, care contine 10 aminoacizi aditionali codati de secventa pre-core la capatul amino si caruia ii lipsesc 34-36 aminoacizi la capatul carboxi (Schlich HJ, 1991). El este eliberat din hepatocitele infectate in care se replica VHB si se gaseste ca Ag solubil in ser. AgHBe este deasemenea eliberat atunci cand miezul virionului este tratat cu detergent (Takahashi K, 1979).
Infectia cu VHB reprezinta o problema de sanatate publica planetara. Se estimeaza ca in lume exista cel putin 350 milioane de purtatori de VHB, prevalenta variind de la mai putin de 2% la mai mult de 8%. Se admite ca exista 4 moduri de transmitere a infectiei cu VHB: parenterala-percutanata, perinatala, orizontala si sexuala.
Infectia cu VHB determina o reactie a sistemului imun al gazdei care duce fie la necroza hepatocitelor infectate cu eliminarea virusului, fie la perpetuarea leziunilor hepatice cu persistenta VHB, cronicizare si evolutie catre ciroza hepatica +/- carcinom hepatocelular.

Fig. nr. 1 Evolutia infectiei cu VHB

In principal, limfocitele T citotoxice CD8 pozitive, HLA I restrictive, distrug hepatocitele care prezinta pe suprafata lor determinanti antigenici virali, in special nucleocapsidici (AgHBc, AgHBE). Cateva mecanisme de cronicizare sunt mai bine documentate: toleranta imuna sau energia clonala a limfocitelor T efectoare specifice; hiperreactivitatea clonelor supresoare specifice; alterarea, indusa de catre VHB a raspunsului celular la interferon, cu slaba etalare a moleculelor HLA pe suprafata hepatocitelor; aparitia mutatiilor virale.
Hepatita cronica B (HCB) este definita ca boala inflamatorie a ficatului produsa de VHB, ce dureaza de 6 luni sau mai mult, cu potential de a progresa catre ciroza sau asociata cu ciroza (Los Angeles, 1994). Ca termeni sinonimi sau asociati sunt acceptati: HCB activa, HCB in remisiune, HCB cu ciroza, HCB inactiva. (International Working Party, 1995).
Pentru caracterizarea morfologica a HCB, Societatea Romana de Gastroenterologie recomanda sistemul de analiza semicantitativa propus de Ishak (Ishak K, 1995).

1.2. Profilaxia infectiei cu VHB.

S-a observat ca, modificari ale practicilor sexuale, impuse de raspandirea infectiei cu HIV au determinat o scadere a incidentei infectiei cu VHB. Deasemenea, imbunatatirea metodelor de screening a sangelui si produselor din sange, a dus la scaderea riscului de hepatita posttransfuzionala cu VHB. O metoda potential utila, dar greu de implementat ar fi educarea utilizatorilor de droguri pe cale intravenoasa in sensul schimbarii acelor folosite (Terrault NA, 1998). Toate aceste masuri par sa nu fie eficiente in tarile in curs de dezvoltare unde riscul de infectie este major la nou-nascuti si copiii mici; la aceste grupuri populationale sunt mult mai eficiente masurile de imunoprofilaxie pasiva si activa.

Imunoprofilaxia pasiva
Se foloseste in 4 situatii (Terrault NA, 1998):
 la nou nascuti cu mame AgHBs pozitive

 dupa intepare cu ace contaminate

 dupa contact sexual infectant
 dupa transplantul hepatic, la pacientii AgHBs poz. inainte de transplant
Nu se cunoaste mecanismul precis prin care Ig antiHBs previne infectia.
Imunoprofilaxia pasiva a nou nascutilor din mame AgHBs pozitive. Se face in combinatie cu un screening al tuturor femeilor insarcinate pentru AgHbs (recomandarea CDC); se administreaza IgHBs 0,13ml/Kg imediat dupa nastere sau in primele 12 ore, in combinatie cu un vaccin recombinant, obtinandu-se o protectie de peste 90% impotriva contractarii infectiei cu VHB (Stevens C., 1997).
Dupa un contact infectant cu ace contaminate sau pe cale sexuala imunoprofilaxia pasiva, se realizeaza prin administrarea Ig antiHBs 0,05-0,07 ml/kg cat mai curand dupa expunere, preferabil in primele 48 ore si nu dupa mai mult de 7 zile. O a doua doza administrata la 30 zile scade riscul de transmitere a VHB (Wright TL, 1996). In acelasi timp, se face imunizarea activa.

Imunizarea activa

Imunizare de rutina

- Toti copiii + copiii nevaccinati pana la varsta de 11 ani

Risc crescut de hepatita B

- Persoanele cu parteneri sexuali multipli
- Partenerii sexuali sau contacti familiali ai persoanelor AgHBs pozitive
- Homosexualii activi

- Utilizatorii de droguri i.v.

- Persoanele ce calatoresc in zone endemice (>6 lunI)
- Cei ce manipuleaza sange sau secretii contaminate
- Pacientii cu insuficienta renala cronica
- Pacientii ce primesc concentrate de factori de agregare

Tabelul nr. 1 Grupele populationale candidate la vaccinarea anti-VHB
(Lemon SM, 1997)

Vaccinurile recombinante sunt produse prin incorporarea unei gene de suprafata a VHB in diferiti vectori (E. Coli, linii celulare de mamiferE) cele mai utilizate sunt ENGERIX-B, SmithKline Beecham si RECOMBIVAX HB, Merck Sharp and DohmE). Se administreaza la adulti, in schema mentionata anterior, 10 g ENGERIX-B sau 20 g RECOMBIVAX HB. Raspunsul in antiHBs este comparabil cu cel obtinut la vaccinul derivat din plasma. De preferinta se administreaza intramuscular (muschiul deltoid la adult, partea laterala a coapsei la copiL). Pentru vaccinarea copiilor nascuti din mame infectate VHB se administreaza 5 g RECOMBIVAX HB sau 10 g ENGERIX-B. Pentru vaccinarea copiilor nascuti din mame AgHBs negative si a altor copii sub 11 ani, se administreaza 2,5 g RECOMBIVAX HB sau 10 g ENGERIX-B. Pentru copiii intre 11-19 ani se folosesc doze de 5 g RECOMBIVAX HB sau ENGERIX-B.
Vaccinarea anti VHB este foarte eficienta, mai mult de 95% dintre pacienti dezvoltand anti HBs, rata de atac a infectiei VHB este de numai 3,2% la vaccinati fata de 25,6% la cei ce au primit placebo (Szmuness W, 1982).

1.3. Tratamentul cu interferon.

Interferonii umani reprezinta o familie cu multiple specii care prezinta un inalt grad de omologie a secventei aminoacizilor (>70%), dar au efecte antivirale si biologice diferite in vitro asupra celulelor umane (Finter NB, 1991).
O unitate IFN reprezinta cantitatea prezenta intr-o dilutie de ser care produce o reducere cu 50% a replicarii virale sau a expresiei in anumite linii celulare si este exprimata in unitati internationale (U.I.) conform standardelor NIH sau OMS (Hayden FG, 1995).
Interferonii nu au o actiune directa antivirala, dar determina elaborarea unor proteine efectoare in celulele expuse, care contribuie la crearea unei stari de rezistenta antivirala (Seto J, 1983). Raspunsul celular la INF este mediat prin inducerea expresiei unui set de gene stimulabile de IFN (ISGS) (Dusheiko GM, 1994).

Obiectivele tratamentului cu IFN in HCB.

Obiectivele tratamentului in HCB pot fi sistematizate dupa cum urmeaza:

Tabelul nr. 2

Obiectivele tratamentului in HCB (Perrillo RP, 1989).

Nr. crt. OBIECTIVE

1 Incetarea replicarii virale cu disparitia sustinuta a markerilor acesteia (AgHBe, ADN-VHB)

2 Disparitia AgHBs

3 Diminuarea infectiozitatii

4 Normalizarea valorilor aminotransferazelor

5 Remiterea inflamatiei hepatice

6 Ameliorarea simptomatologiei

7 Scaderea ratei de progresie a bolii hepatice

8 Scaderea incidentei CHC

9 Imbunatatirea supravietuirii

Tratamentul HCB cu IFNa

IFNa natural este o mixtura de cel putin 21 glicoproteine, fiecare dintre ele formata din 166 aminoacizi codificati de 13 situsuri genetice ale cromozomului 9 (Voiculescu M, 1996).
Au fost izolate 3 tipuri de IFNa : IFNa 2a (Roferon A, Hoffmann La RochE), IFNa 2b (Intron A, Shering PlougH), obtinuti prin inginerie genetica (difera intre ei prin aminoacidul din pozitia 23: lizina pentru Roferon si arginina pentru IntroN) si IFNa 2c (Wellferone, WellcomE), preparat pornind de la o linie limfoblastoida umana (Dusheiko GM, 1994) (difera de IFNa 2a si IFNa 2b prin aminoacidul din pozitia 24 (Voiculescu M, 1996).

Experienta clinica in tratamentul cu IFN a HCB

Indicatiile tratamentului cu IFN.
Tratamentul cu IFNa in HCB este recomandat la pacientii ce prezinta urmatoarele particularitati (Hoofnagle JH, 1997):
- cresteri persistente ale aminotransferazelor serice;
- valori detectabile ale AgHBs, AgHBe, ADN-VHB in ser;
- aspect de hepatita cronica pe punctia biopsie hepatica;

- boala de ficat cronica compensata.

Pacientii cu valori normale ale aminotransferazelor nu vor fi tratati.
Inaintea inceperii tratamentului va fi efectuata punctia biopsie hepatica pentru a stabili diagnosticul, gradul de severitate a leziunilor si gradul de fibroza existent (Desmet VJ, 1994).

Schema generala de tratament.

Expertii asociatiei "European Registration Authorities" recomanda doze de 4,5-9 mil. U.I./zi sau 2,5-5 mil.U.I./m2/zi de 3 ori pe saptamana timp de 6-12 luni (Voiculescu M, 1996). Alti autori recomanda 5mil. U.I./zi sau 10 mil.U.I. de 3 ori pe saptamana, timp de 4 luni (Hoofnagle JH, 1994). La 3 luni de la inceperea tratamentului se evalueaza raspunsul terapeutic: pacientii care raspund favorabil continua tratamentul cu aceeasi schema pana la sfarsitul protocolului propus; in caz contrar, se modifica protocolul terapeutic, la un nou control efectuat dupa alte 2 luni hotarandu-se atitudinea ulterioara (Voiculescu M, 1996).

Schema tipurilor de raspuns la medicatia antivirala (Oproiu A, 1999)

1. Criteriul efecientei

Raspuns COMPLET Disparirtia ADN viral sau ADN polimerazei, eventual evidentiabila prin seroconversie "s"

Normalizare ALT

Ameliorarea histologica

Raspuns PARTIAL

Seroconversie "e" fara seroconversie "s"

Normalizare ALT

Ameliorarea histologica

NONRESPONDERI

2. Criteriul temporal

Raspuns SUSTINUT - complet sau partial 61

Raspuns NESUSTINUT - complet sau partial 61

REACTIVARE - cresterea ALT dupa o perioada de normalizare sau repartitia AgHBe sau a ADN viral dupa o negativare certa.

Tipurile de raspuns la tratamentul cu IFN pot fi sistematizate astfel: raspunsul complet (tipiC), raspunsul partial, lipsa de raspuns si recaderea (Ionita A, 1999).
Tratamentul efectuat timp de 6 luni induce o remisiune de lunga durata la 25-40% dintre pacienti (Hoofnagle JH, 1996). Intr-o metaanaliza a unui numar de 15 studii, rata de raspuns (masurata prin numarul pacientilor la care s-a constatat disparitia AgHBe seriC) a fost de 33%, comparativ cu procentul de 12% inregistrat la pacientii de control (Wong DKH, 1993); disparitia ADN-VHB a fost constatata la 37% dintre pacienti fata de 17% in lotul de control iar AgHBe s-a negativat la 33% dintre pacienti fata de 21% in lotul de control (lotul fara tratamenT). Seroconversia AgHBe se produce la 30-40% din cazuri (Honkoop, 1998; Highlights MR, 1992) iar seroconversia AgHBs in 15-20% cazuri (Honkoop JH, 1998, Highlights of the 33rd annual meeting of the EALS. Applied Clinical Communications, Inc 1998). S-au utilizat doze de 5-10MU x3/sapt. cu variatii intre 7 si 30MU/m2/sapt. Disparitia AgHBe si a ADN-VHB au aparut mai frecvent la doze de IFN de cel putin 15MU/m2/sapt. sau la doze totale mai mari de 200MU/m2 (Terrault NA, 1998). Administrarea in 3 doze/sapt. este echivalenta ca eficacitate cu administrarea zilnica si este in general mai bine tolerata (Terrault NA, 1998). Tratamentul de 3 luni este la fel de eficace ca cel de 6 luni, recomandandu-se, prin consens, un tratament de 4 luni (Terrault NA, 1998).
Criteriile de raspuns complet la IFN pot fi sistematizate dupa cum urmeaza:
- Ameliorarea simptomelor (Hadziyannis SJ,1992) sau disparitia lor (Perrillo RP, 1989);
- Normalizarea valorilor AST/ALT (Hadziyannis SJ, 1992);
- Disparitia in ser a AgHBe, ADN-VHB (Hadziyannis SJ,) si AgHBs (Voiculescu M, 1996);
- Disparitia in ficat a AgHBc si ADN-VHB (Terrault NA, 1998);
- Disparitia din monocite a ADN-VHB (Voiculescu M, 1996);
- Aparitia antiHBe (Voiculescu M, 1996);
- Diminuarea sau disparitia necrozei periportale si a infiltratului inflamator (Hoofnagle JH, 1997).
Initial, replicarea virala este inhibata prin efect direct al IFN; ALT scade progresiv iar ADN-VHB si AgHBe scad in ser (Voiculescu M, 1996). Ulterior, prin raspunsul imunologic impotriva hepatocitelor infectate (necroza acestorA), se produce o crestere de cel putin 2 ori a nivelului ALT asa numita "flare-up" (Terrault NA, 1998) (63% dintre pacientii responsivI), urmata de normalizarea ALT, disparitia ADN-VHB si a AgHBe si, intr-o masura mai mica, a AgHBs (10% dintre pacienti pierd AgHBs (Terrault NA, 1998). La 10% dintre bolnavi, desi ADN-VHB a disparut din ser, AgHBe poate persista cateva luni, pentru a disparea si el, in final (Lee WM, 1997). Aparitia anti HBe are loc la aproximativ 6 luni de la inceputul terapiei.
O serie de pacienti nu realizeaza seroconversia AgHBe-anti HBe (raspuns atipiC), anti HBe putand aparea la 1-4 ani de la incheierea terapiei (Voiculescu M, 1996). (inductie slaba de anticorpi sau mascare in complexe imunE). Se considera ca 10 % din pacientii cu raspuns favorabil elimina AgHBs la un an dupa incetarea tratamentului (Hadziyannis SJ, 1992), procentul crescand pana la 70 % la 5 ani (Korenman J, 1991). Un studiu efectuat in Germania in decurs de 6 ani (1988-1994) arata totusi o eliminare de numai 19 % (10 din 53) a AgHBs la pacientii "responders" (Niederau C, 1996), iar alte studii plaseaza acest procent intre 5% si 12% (Sherlock S, 1997).
Raspunsul partial la tratamentul cu IFNa in HCB se caracterizeaza prin ameliorarea clinica si a nivelului transaminazelor, fara eliminarea completa a markerilor virali (absenta AgHBe, prezenta AgHBs in seR) la 12 luni dupa oprirea tratamentului.
Lipsa de raspuns terapeutic este definita prin persistenta ADN-VHB si AgHBe la 16 saptamani de la inceperea tratamentului (60 % dintre pacientI) (Perrillo RP, 1995). Cauzele lipsei de raspuns sunt multiple: blocaj anticorpic, receptori IFN defectivi, inhibarea etalarii determinantilor virali pe membrana hepatocitelor, lipsa de raspuns a limf. Th, existenta mutantilor virali (de ex., peste 20 % mutanti AgHBe neg.) (Brunetto MR, 1995) durata si doze inadecvate ale tratamentului.

Fig. nr. 2 Lipsa de raspuns la terapia cu IFN in HCB
(Hoofnagle JH, 1997)
Frecventa recaderilor la 1 an dupa intreruperea IFN este de 20 %. Recaderea se exprima prin cresterea nivelului ALT si reaparitia markerilor replicarii virale (Voiculescu M, 1996).
Cauzele recaderii infectiei VHB pot fi: persistenta VHB in ficat, monocite sau ganglioni, existenta unor mutanti VHB defectivi, coinfectia cu HIV, suprainfectia cu VHA, VHD, VHE sau cu alte virusuri cu tropism hepatic (v. Epstein-Barr, v. citomegalic, v. influenzA) ,consumul de droguri, prezenta anticorpilor anti IFN (Voiculescu M, 1996).
La 5 - 10% dintre bolnavii care au obtinut o seroconversie, in urmatorii 10 ani poate aparea o recidiva a infectiei, care este insa trecatoare, urmata de o noua seroconversie (Korenman J, 1991; Niederau C, 1996).
Alternativele terapeutice propuse sunt:
- doze mai mari: 10 MU x3sapt. (Janssen et al. 1998; Puoti et al., 1998);
- durata prelungita: 32 sapt. - ani (Janssen et al. 1998; Puoti et al., 1998);
- pretratament cu Prednison (ALT initial < 100 m.I./l; ADN-VHB < 1000 pg/ml, AgHBe pozitiv, leziuni histologice de hepatita cronicA) pe termen scurt (< 14 zilE) (Hadziyannis SJ,1992);
- retratament cu IFN (ALT crescut sau/si nivelul viremiei reduS) (Voiculescu M, 1996);
- asocierea altor substante antivirale (Terrault NA, 1998).
Rezultatele mai multor studii au oferit posibilitatea de a stabili o serie de factori predictivi ai raspunsului la tratamentul cu IFNa (Hadziyannis SJ, 1992)

TABEL NR. 3
Posibile influente asupra raspunsului terapiei cu INFa la pacientii cu HCB AgHBe pozitiva

Influenta pozitiva Influenta negativa

Nivele preterapeutice crescute ale ALT Nivele preterapeutice scazute ale ALT
ADN-VHB crescut inainte de tratament ADN-VHB scazut inainte de tratament
Boala activa Boala inactiva sau blanda
Infectie realizata la varsta adulta Infectie realizata in perioada neonatala saucopilarie
Durata scurta de la momentul infectiei Intervalul lung de timp de la momentul infectiei

Tipul salbatic de virus (AgHBs poZ)

Absenta imunosupresiei (insuficienta renala cronica, infectie HIV) Prezenta anti HIV
Zona geografica a emisferei vestice Zonele geografice Orientale, ale Orientului
Mijlociu sau Africana

Sexul feminin Sexul masculin

Heterosexualitate Homosexualitate

Absenta anti VHD Prezenta anti VHD

Efectele adverse ale terapiei cu IFNa pot fi precoce (in primele 1-2 saptamanI) si tardive; efectele adverse severe sunt, totusi rare (Hadziyannis SJ, 1992).
Efectele adverse precoce sunt reprezentate de simptome pseudogripale: fabra, frisoane, dureri musculare.
IFNa este contraindicat in: hepatopatii cronice nonvirale (Voiculescu M, 1996), ciroza hepatica decompensata (Hadziyannis SJ, 1992), afectiuni severe psihiatrice, cardiace, disfunctii severe renale, medulare, imune, boli tiroidiene asociate, hipersensibilitate la IFNa (Voiculescu M, 1996).
Tabel nr. 4

Efecte adverse ale IFNa (Chen TJ, 1988)

Efecte sistemice - Astenie, febra, mialgii, artralgii, dureri lombare, anorexie, scadere ponderala, greturi, varsaturi, diaree, crampe abdominale, pierderea parului, reactii de hipersensibilitate.
Efecte neurologice - Deficienta in concentrare, lipsa motivatiei, tulburari de somn, delir, dezorientare, coma, convulsii, modificari EEG, diminuarea auzului, tinitus, ameteli, vertij, scaderea acuitatii vizuale, hemoragii retiniene, exudate retiniene.
Efecte psihice - Anxietate, iritabilitate, depresie, intreruperea vietii sociale, scaderea libidoului, ideatie paranoida sau suicidala, revenirea la consumul de alcool sau droguri.
Efecte hematologice - Trombocitopenie, leucopenie, scaderea hematocritului.
Efecte imunologice - Cresterea susceptibilitatii la infectii bacteriene, in special bronsite, sinuzite, furunculi, infectii de tract urinar; rar: pneumonie, abcese pulmonare, abcese cerebrale, septicemie, peritonita bacteriana.
Efecteautoimune - Dezvoltarea de autoanticorpi si anticorpi anti-IFN, hipertiroidism, hipotiroidism, lichen plan, diabet, anemie hemolitica, purpura trombocitopenica, sindroame lupus-like.
Alte efecte - Rar: pneumonite, proteinurie, nefrita interstitiala, sindrom nefrotic, aritmii, insuficienta cardiaca congestiva, exacerbare acuta a bolii hepatice.

Tratamentul formelor atipice de hepatita cronica B.

Hepatita cronica B cu AST/ALT normale

Pacientii cu nivele serice detectabile ale AgHBs, AgHBe si ADN-VHB dar cu valori normale ale aminotransferazelor serice par sa aiba o toleranta imunologica fata de VHB - ei prezinta afectare hepatica minima sau blanda si raspund slab sau nu raspund deloc la tratamentul cu IFN (Chen TJ, 1988). Acesti pacientii vor fi monitorizati fara a fi tratati (Hoofnagle JH, 1994).

Hepatita cronica B AgHBe negativa.
Un mic procent de pacienti cu hepatita cronica B prezinta un tablou seric atipic: ADN-VHB prezent in ser dar AgHBe seric negativ (Hadziyannis SJ, 1995). Acesti pacienti prezinta o tulpina VHB cu o mutatie in regiunea preC a genomului ce blocheaza secretia AgHBe. Raspunsul la terapia cu IFN este mai slab la aceasta categorie de pacienti iar recaderile apar mai frecvent la incetarea tratamentului (Hoofnagle JH, 1997). Deasemenea tratamentul este mai greu de monitorizat in lipsa AgHBe, a carui concentratie constituie un factor predictiv al raspunsului (Hoofnagle JH, 1997).

Hepatita cronica B cu manifestari extrahepatice.
O serie de pacienti cu HCB dezvolta boli ale complexelor imune, in principal glomerulonefrita si poliarterita nodoasa. Studiile efectuate pe pacientii cu glomerulonefrita in cadrul VHB au demonstrat o rata inalta de raspuns la tratamentul cu IFN cu remisiuni ale afectarii hepatice si renale (Hoofnagle JH, 1994). In legatura cu poliarterita nodoasa, informatiile publicate sunt putine. De obicei tratamentul bolii necesita administrarea, in locul IFN, de medicamente imunosupresive (Hoofnagle JH, 1994).

Hepatita cronica B la imunodeprimati.
Acesti pacienti raspund in mica masura la tratamentul cu IFN, probabil datorita faptului ca medicamentele imunosupresoare blocheaza actiunile antivirale ale IFN. S-a raportat un raspuns benefic la pacientii cu infectie HIV cu numar de limfocite CD4 de 340-553 mm3 si cu un nivel scazut al ARN-HIV seric (19 604 copii/mL) si, deasemenea, la pacientii transplantati aflati sub tratament cu doze joase de imunosupresoare (Wright HI, 1992).

Interferoni cu actiune prelungita.

La ora actuala singura structura care a obtinut girul trialurilor de a doua si a treia faza este Interferonul Pegylat (PegIntron - Schering - PlougH).
Studiile de eficienta ale PegIntronului atesta o eficacitate antivirala superioara alfa IFN, si totodata dependenta de doza. Studiile de siguranta si tolerabilitate nu au demonstrat diferente semnificative fata de alfa IFN si nu au fost decelate efecte adverse sau secundare noi. Doza recomandata este de 0,5 - 15 mcg/kg corp.

Analogii nucleozidici in tratamentul HCB.

Cercetarile privind tratamentul infectiei HIV au facilitat aplicarea in hepatologie a noii generatii de analogi nucleozidici pornind de la observatia ca replicarea VHB printr-un mecanism de transcriptie inversa este asemanator celui implicat in infectia HIV. De altfel, eficacitatea clinica a lamivudinei in hepatita B a fost observata in timpul tratamentului infectiei HIV la un grup de pacienti infectati si cu VHB (Benhamou Y, 1995).
Lamivudina scade grdul replicarii virale de 3-4 ori (Rosenberg P, 1999). La doze de 100-300 mg/zi, la 100% dintre pacienti ADN-VHB devine nedetectabil (Dienstag JL, 1995). Dupa 18 luni de tratament, la 38% dintre pacienti s-a negativat AgHBe iar la 21% au aparut anti-HBe (Dienstag JL, 1996).
Lamivudina se administreaza la pacientii care nu au raspuns sau prezinta factori predictori ai nonresponsivitatii la IFN (pacienti imunodeprimati, infectie VHB perinatala, nivele normale ale aminotransferazelor sau4 care nu tolereaza IFN, boala hepatica decompensata, posttransplanT) (Rosenberg P, 1995).
Monitorizarea tratamentului cuprinde determinarea lunara a ADN-VHB seric, ALT, AgHBe, antiHBe (Rosenberg P, 1995); se opreste tratamentul dupa disparitia AgHBe sau seroconversia antiHBe. Posttratament, monitorizarea cuprinde determinarea ADN-VHB, ALT, AgHBe, antiHBe lunar, in primele 6 luni, cu reinstituirea terapiei in caz de reactivare a hepatitei B.
La copii intre 2-17 ani doza de lamivudina este de 3 mg/kg/zi pana la 12 ani, apoi se poate folosi doza pentru adulti (Sokal E, 1998).

Tratamentul cu IFN + lamivudina.
2 studii, efectuate pe pacientii netratati (Heathcote J, 1998) si, respectiv, pe pacientii nonresponsivi la IFN (Schiff E, 1998) au aratat ca nu exista avantaje semnificative fata de monoterapia cu lamivudina, pe termen lung.

Rezistenta la analogii nucleozidici.

Gena P a ADN Polimerazei VHB prenta o omologie structurala cu genele reverstranscriptazelor virale, inclusiv cea a HIV. In interiorul situsului activ al polimerazei se gaseste o secventa inalt conservata de aminoacizi - tirozina, metionina, aspartat, aspartat (YMDD). Aceasta secventa joaca un rol esential in legarea nucleotidelor fiind indispensabila pentru activitatea polimerazei virale. Mutatiile in aceasta regiune au implicatii importante pentru terapia cu analogi nucleozidici, determinand fenomenul de rezistenta (Rosenberg P, 1999). Asemenea mutatii au fost descrise prima data la 3 pacienti tratati cu lamivudina pentru hepatita B recurenta posttransplant (Ling R, 1996; Omata M, 1996). In studiul multicentric american (93) mutatiile YMDD au fost detectate la aprox. 2/3 din pacientii tratati cu lamivudina (Rosenberg P, 1995).
Mutatiile YMDD apar dupa 6 luni de tratament (Yokusuka O, 2000). La continuarea tratamentului cu lamivudina, mutantii continua replicarea la un nivel scazut si de obicei nu produc leziuni sau favorizeaza leziuni minime hepatice (Yokusuka O, 2000). Dupa 3-4 luni de la intreruperea tratamentului, virusul salbatic reapare, inlocuind mutantii rezistenti (Chayama K, 1998).

Tratamentul cu famciclovir.

Famciclovir (FamviR) este o forma ce se absoarbe bine oral a penciclovirului, un derivat guanidinic aciclic. Doza preconizata este de 5-25 mg/kg/zi, 30 de zile (Schalm SW, 1995). Efectul se datoreaza "legarii" ADN polimerazei virale (Olteanu D, Greceanu IM, 1998). Studiile preliminare la cei cu transplant hepatic si ADN-VHB prezent au aratat ameliorarea aminotransferazelor si a histologiei hepatice si disparitia ADN-VHB la 20% dintre pacienti. Totusi, ADN-VHB reapare adesea in ser si apar frecvent mutanti de scapare (Kruge M, 1995; Main J, 1996).

Tratamentul cu alti analogi nucleozidici.
Studii de scurta durata sugereaza ca aceste substante sunt tot atat de eficace, daca nu mai eficiente decat lamivudina (Rosenberg P, 1999).
Adefovir dipivoxil, un analog nucleotidic activ impotriva retrovirusurilor si herpesvirusurilor si cu activitate in vitro impotriva VHB (Gilson RJ 1999), in doze de 30-60 mg/zi produce o rapida si maxima supresie a ADN-VHB (Heathcote J, 1998; Gilson RJ, 1999). Dupa 3 luni de tratament si 6 luni dupa intreruperea terapiei, 20% dintre pacienti au prezentat seroconversia AgHBe - antiHBe (Heathcote J, 1998).
Lobucavir, in doze de 200, 400 si 800 mg/zi provoaca o reducere importanta a ADN-VHB seric (Heathcote J, 1998); dupa 3 luni de tratament, 68% dintre pacienti au ADN-VHB nedetectabil (Heathcote J, 1998). Se considera ca tratamentul cu lobucavir, 200 mg/zi este efectiv si sigur timp de 6 luni (Bloomer J, 1998).
Ganciclovir, administrat oral in doze de 3g/zi timp de 8 saptamani realizeaza o supresie convenabila a replicarii VHB; dozele sunt bine tolerate si acest tratament poate fi folosit alternativ sau in combinatie cu alte antivirale (Hadziyannis SJ, 1999).

Tratamentul cu analogi nucleozidici la pacientii transplantati.
Lamivudina s-a dovedit eficace in tratamentul recurentei hepatitei B dupa transplant hepatic, scazand replicarea virala si reducand gradul de injurie hepatica (Perrillo R, 1997). Pentru reducerea ratei recurentei hepatitei B posttransplant, conduita profilactica recomandata este lamivudina + imunoglobulina antihepatita B (Markowitz JS, 1998). Lamivudina poate fi utila in tratamentul hepatitei colestatice fibrozante asociata cu hepatita B ce apare la pacientii imunodeprimati, inclusiv la transplantati (Chan TM, 1998).
Insuccesul profilaxiei cu lamivudina poate indentifica pacientii cu risc de a dezvolta rejet sever (Mutimer D, 2000).
S-a dovedit ca terapia secventiala cu famciclovir si lamivudina la pacientii cu transplant hepatic determina un pattern mutational (M552V si L528M) in cadrul caruia mutatia L528M ar reprezenta un factor de risc pentru ineficienta tratamentului cu lamivudina. Pe de alta parte, famciclovir ar imbunatatii parametrii biochimici, virali si gradul de severitate al inflamatiei si fibrozei la pacientii cu hepatita cronica B aflati sub tratament imunosupresor in doze mari (transplantul de corD) (Wedemeyer H, 1999).
Tratamentul indelungat cu ganciclovir intravenos (24 lunI) inhiba persistent replicarea ADN-VHB la pacientii cu transplant de ficat, fiind bine tolerat - este de luat in considerare in cazul recurentei infectiei VHB, dupa tratamentele de plina linie. (Roche B, 1999).

2. Supravegherea tratamentului hepatitei cronice C (HCC).

2.1. Notiuni introductive.

Virusul hepatitic C (VHC) a fost identificat gratie dezvoltarii tehnicilor de biologie moleculara, prin clonarea ADN-ului complementar (cDNA) extras din plasma cimpanzeilor cu hepatita nonA-nonB infectioasa (Choo GL, 1989).
VHC este un virus ARN monocatenar cu polaritate pozitiva, apartinand familiei Flaviviridae (Choo QL, 1991), prezinta invelis si are aproximativ 50 mm diametru. Prin clivajul proteinei de 3010-3033 aminoacizi codate de genomul viral se formeaza proteine structurale (proteina nucleocapsidei - c, si cele 2 proteine de invelis E1, E2) si proteine nonstructurale (NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5B) (Houghton M, 1994).
VHC este heterogen genetic, fiind descrise 6 tipuri majore (cifre arabE) corespunzand ramurilor principale ale arborelui filogenetic, si 40 subtipuri (litere mici alaturate cifreloR), asociate cu diferentieri geografice. Cvasispeciile sunt strans legate de secventele heterogene ale VHC la un acelasi individ infectat o singura data si rezulta din mutatiile ce apar in cursul replicarii virale (Buck J, 1995).
Se estimeaza ca 3% din populatia planetei este infectata cu VHC (OMS, 1997), si ca ar exista 170 milioane purtatoari cu risc in dezvoltarea cirozei sau/si a carcinomului hepatocelular.
VHC exercita o actiune citopatica directa asupra hepatocitelor infectate, prin acumularea virusurilor intacte sau a proteinelor virale, dar, in principal, determina un raspuns imunologic al gazdei, exprimat prin mecanisme nespecifice (interventia macrofagelor, celulelor NK, productia de interferoN) si specifice (limfocitele T helper CD4 pozitive recunosc antigenele virale, secreta citokine si induc aparitia limfocitelor T citotoxice CD8 pozitive care ataca hepatocitele infectate prin mecanisme diversE) (Spanache S, 1999).

2.2. Tratamentul hepatitei cronice C.

2.2.1. Indicatii de tratament.
Tratamentul este indicat la pacientii cu HCC care prezinta cresterea valorilor aminotransferazelor serice, anticorpi anti-VHC in ser si aspect de hepatita cronica pe biopsia hepatica (HAI  4; F  2 conform scorului IshaK). Biologic, se urmareste negativarea ARN-VHC (RT-PCR), valori normale ale ALT serice dupa 6-12 luni de la incetarea tratamentului.

2.2.2. Tipuri de raspuns la tratament.
 Raspuns precoce: ARN-VHC nedetectabil prin PCR la 4-8 sapt. de la inceperea tratamentului (se refera numai la tratamentul cu IFN).
 Raspunsul la sfarsitul tratamentului: ALT normale si ARN-VHC nedetectabil prin PCR la sfarsitul tratamentului (se refera la toate schemele antiviralE).
 Raspunsul sustinut: ALT normale la sfarsitul tratamentului si pe o perioada de observatie de 6 luni si ARN-VHC nedetectabil 6 luni dupa incetarea tratamentului (toate tratamentele antiviralE).
 Raspunsul de lunga durata: ALT normale dupa un raspuns sustinut pentru alte 12 si ARN-VHC nedetectabil 18 luni dupa icetarea tratamentului; reducerea cu cel putin 2 puncte a HAI fara progresia stadiului pe PBH (optionaL).
 Lipsa de raspuns: ALT normale, ARN-VHC poz dupa 3 luni de monoterapie cu IFN sau dupa 6 luni de terapie IFN/Ribovirin.
 Raspunsuri partiale:
- reducerea ALT sub un nivel 2 x N si scaderea (> 1loG) sau disparitia temporara a ARN-VHC, urmate de rebound sau reducerea cu cel mult 2 puncte a HAI pe PBH (raspuns incompleT);
- normalizarea ALT si ARN-VHC nedetectabil in timpul tratamentului, urmata de rebound in ciuda continuarii tratamentului ("breakthrough" = intreruperea efectuluI) (toate tratamentele antivirale.

Tratamentul pacientilor naivi.

. IFN 3MU x 3/sapt.

Ribavirina

- 1200 mg > 75 kg 6 - 12 luni

- 1000 mg < 75 kg

Tratamentul combinat are eficacitate crescuta:

- ARN-VHC > 3 x 106 gE/ml ser

- genotip 1a, 1b

Efecte adverse crescute: anemie, dispnee, faringita, prurit, greturi, insomnie, anorexie.

Tratamentul recaderilor dupa monoterapia cu IFN.
. Terapie combinata timp de 6 luni (IFN 3MU x 3 sapt. + Ribavirina 1000-1200 mg/zi

Tratamentul pacientilor non responsivi.

. Terapie combinata 6 luni = monoterapie IFN la pacientii netratati.
. Terapie combinata (IFN+RibavirinA) cu doze de inductie de 10MU/zi IFN in primele sapt. si extindere a tratamentului la 12 luni.
. Tripla terapie: IFN+Ribavirina + amantadina - in studiu.
. Pacientii non-resposivi la toate incercarile terapeutice  scopul tratamentului devine: normalizarea de durata a ALT (IFN, acid ursodeoxicolic, ribavirina, glicirizinA).
. In studiu:

- IFN de consens (infergeN), 12 luni

- IFN pegylat 12 luni promitator

Tratamentul pacientilor cu ALT normale.
. Nu exista date care sa sustina necesitatea tratamentului la pacientii cu valori normale persistente ale ALT (Tassopoulos NC, 1999).

Tratamentul manifestarilor extrahepatice.

. Crioglobulinemie

. Glomerulonefrita IFN

. Vasculita cutanata sau (+/- plasmaferezA)

. Vasculita sistemica IFN + Ribaviridina

Tratamentul altor grupuri populationale.

. Hemodializati IFN
. Pacienti cu hemoglobinopatii (Ribavirina contraindicatA)
. Transplantati renal Ribavirina (IFN contraindicaT)

. Coinfectia VHC-HIV IFN + Ribavirina

. Hemofilici

Monitorizarea tratamentului in hepatita cronica C.

. Lunar - Hemograma

- ALT

-  GT

- ARN-VHC (PCR) (calitatiV) (Amplicor-RochE)
. La 3 luni - ARN-VHC prin test bDNA - Quantiplex (ChiroN)
- TSH
. Postterapeutic - la 2 luni in primul semestru, apoi la 3 luni in primul an
- anual, 3-5 ani

Elemente clinice si biologice folosite ca predictori ai de lunga durata la IFN:

- varsta < 45 ani

- durata bolii < 5 ani

- absenta cirozei sau semne minime de fibroza

- concentratia joasa in fier a tesutului hepatic inainte de tratament
- nivele joase ale ARN-VHC in ser inainte de tratament
- genotip 2 sau 3 (opus genotipului 1)
- nivel scazut al diversitatii genetice (nr. redus de cvazispeciI).

Factori predictivi independenti (analiza multivariativA).
- nivelul ARN-VHC seric

- genotipul viral

Clearence-ul viral precoce:

- cel mai bun indicator al raspunsului sustinut

- are valoare predictiva pentru raspunsul sustinut la non-responderii ce primesc o a doua cura cu IFN

Observatii
 ARN-VHC seric poz. la 4 sapt.  lipsa de raspuns  alte optiuni terapeutice.
 ARN-VHC seric la 4 sapt.  predictor al raspunsului sustinut la monoterapia cu IFN dar nu si la pacientii naivi ce primesc terapie combinata (Clearence al ARN-VHC mai tardiV)
 ARN-VHC seric < 2 x 106 c/ml  predictorul principal al raspunsului sustinut la pacientii tratati cu IFN + Ribavirina.
 VL si genotipul  factori predictivi pentru raspunsul sustinut la pacientii cu terapie combinata dupa recadere la monoterapia cu IFN.

Concluzie.

 monoterapie IFN 4 sapt.

 lipsa de raspuns  terape combinata

N.B.  IFN are rol in limitarea evolutiei bolii hepatice si scade riscul de grefare a C hepatocelular
 IFN are efect benefic: scorul F  3  IFN timp de 1 an.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor