S-au descoperit aceste gene supresor tumoral ( antioncogene sau oncogene recesivE) sau genele supresor de crestere , in momentul in care in culturile celulare cu celule tumorale si non-tumorale s-au identificat hibrizi celulari, in general, non-tumorali.
Cele mai bine studiate gene supresor tumorale sunt: RB1 si p53.
RB1 ofera modelul clasic de gena supresor tumorala in care ambele cai materne si paterne trebuie inactivate pentru a impiedica dezvoltarea tumorala.
Pentru p 53 mutatia unei singure alele poate fi suficienta in alterarea fenotipului celular.
Mecanism Actiune Exemple
Pierderea functiei
genelor tumoralsupresor Reducerea inhibitorilor normali ai cresterii BRCA-1
Pierderea functiei genelor tumoralsupresor Diminuarea reglarii adezivitatii celulare cu pierderea controlului cresterii celulare APC
Pierderea functiei genelor tumoralsupresor Diminuarea semnalului promontor al cresterii NF-1
Pierderea functiei genelor tumoralsupresor Activarea secventiala a factorului de transcriptie cu pierderea reglarii ciclului celular Rb-1
Pierderea functiei genelor tumoralsupresor Inhibitia proliferarii celulare ce permite repararea ADN P53
Limitarea apoptozei Supraexpresia genelor activate prin translocatie previne apoptoza Bcl-2
Gena retinoblastomului (Rb1) si E2F1
RB1 functioneaza ca un semnal transductor controland mecanismul progresiei transcriptiei celulare.
Efectele transcriptionale ale Rb1 sunt mediate prin inhibitia factorilor de transcriptie implicati in replicarea ADN si represia activarii transcriptie de catre arn polimerazele I, II si III.
Gena Rb1 este deficitara in toate retinoblastoamele. Majoritatea cauzelor de inactivare functionala a Rb1 sunt: deletii in promotori, mutatii punctiforme, hipermetilarea in regiunea 5` a genei etc
Este comuna in cancerele pulmonare, de vezica urinara, cancer pancreatic si cancer mamar
P53, MDM2 si ARF
Proteina nucleara p53 este produsul unei gene localizata pe cromozomul 17 (17 p 13), care actioneaza in mod normal ca o gena supresor tumoral implicata in reglarea ciclului celular si a apoptozei.
In celulele normale gena p53 este exprimata la nivele foarte reduse dar ajunge la nivele crescute prin intensificarea stresului celular ( lezarea ADN, hipoxia etC).
P53 functioneaza in principal ca factor transcriptor, blocheaza ciclul celular in G1 realizand reglarea genica, cand genomul este lezat. Mutatiile genei p53 sunt ubicuitare in tumorile maligne umane (deletii, non sens, antisenS). Nivele crescute de p53 activeaza apoptoza.
In prezent, sunt contradictorii datele privind semnificatia mutatiilor p53 pentru prognosticul cancerului mamar, sugerandu-se insa corelatia supraexpresiei sau a anomaliilor genei p53 cu un prognostic nefavorabil.
Corelatiile stabilite intre prezenta genei p53 mutate ss stadiul bolii au relevat ca aceasta gena mutanta nu apare in primele etape ale carcinogenezei ce se coreleaza in special, cu progresia si fenotipul invaziv al tumorii maligne. Atunci cand gena p53 mutanta apare in stadiile initiale ale unor neoplazii, acestea au o crestere rapida si o capacitate de metastazare precoce.
Gena p53 mutanta se intalneste in cancerul mamar ereditar in cadrul sindromului Li-Fraumeni, dar si in formele sporadice.
MDM2 este un reglator negativ al activitatii p53 avand activitate antiapoptotica. Activitate de degradare a p53 de catre MDM2 este blocata de ARF.
APC
Este mutanta in liniile celulare germinale la pacientii cu adenomatoza polipozica familiala. Expresia ectopica a APC reduce activitatea CKD2 blocand ciclul celular in G1. Tumorile colorectale exprima tipuri salbatice de APC care activeaza mutatii in genele b-catenine.
BRCA1 si BRCA2
Atat BRCA1 cat si BRCA2 sunt 2 gene supresor tumorale mari si la nivelul fiecareia s-au descoperit peste 100 de mutatii, responsabile de aproximativ 80% din cancerul mamar ereditar.
Identificarea si clonarea genelor BRCA-1 si BRCA-2, doua gene asociate cu cancerul mamar familial a subliniat importanta istoricului familial pentru aparitia cancerului mamar, aproximativ 45% din familiile cu cancer mamar ereditar manifesta o mutatie a genei BRCA1 si aproximativ 35% manifesta o mutatie a genei BRCA2.
Femeile care au mostenit copii mutante ale acestor gene au un risc de aproximativ 85% ca in timpul vietii sa dezvolte cancer mamar.
Analiza genei BRCA-1 localizata pe cromozomul 17q21 si pierderea heterozigozitatii, au sugerat ca aceasta gena actioneaza ca o gena supresor tumorala; functia ei fiziologica se coreleaza cu repararea ADN-ului.
Sindromul de neoplazie mamara, ovariana se caracterizeaza printr-o aglomerare de cazuri de cancer mamar sau de cazuri de cancer mamar si cancer
ovarian intr-o singura familie.
Clonarea genelor BRCA-1 si BRCA-2 si presupusii markeri genetici ,moleculari suplimentari pentru evaluarea riscului au condus la aparitia screening-ului si a sfatului genetic.
In ciuda asocierii cu prognosticul nefavorabil, cancerul mamar asociat cu BRCA-1 are o evolutie similara sau mai buna, comparativ cu tumorile sporadice in acelasi stadiu.
Tipul histopatologic medular este in majoritatea cazurilor identificat, in timp, ce tipurile histopatogice tubular si lobular sunt mai putin frecvente.
NF1
Cea mai frecventa forma de neurofibromatoza este cea periferica ( NF1) sau centrala ( NF2); se produc
tumori benigne derivate din celulele crestei neurale.
VHL
Boala von Hippel Lindau este o boala neoplazica familiala cu expresivitate variata si dependenta de varsta predispune frecvent la : hemangioblastom al SNC si retinei, cancer renal si feocromocitom.
Majoritatea deletiilor si insertiilor genelor se intalnesc la 40% din pacientii cu VHL.
WT1
Tumora Wilms este un neoplasm renal embrionar care apare sporadic in forme familiale asociate. Se insoteste de aniridie , anomalii genitourinare si retard mintal in care se detecteaza deletii 11p13.
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
