In 1991 au aparut primele rapoarte privind implicarea expansiunii unor repetitii trinucleotidice in etiologia a doua boli genetice: repetitia CGG in cazul sindromului X-fragil si repetitia CAG in cazul atrofiei musculare spinobulbare (boala KennedY). In ambele cazuri s-a constatat ca pe masura ce gena trece de la o generatie la alta, numarul de repetitii trinucleotidice creste progresiv, sufera o expansiune (de aici si numele de mutatii dinamice sau instabilE), si cand depaseste un anumit prag critic produce anomalii in expresia genei sau functia proteinei codificata de gena, care determina starea de boala. De asemenea s-a constatat ca exista o stransa corelatie intre cresterea numarului acestor repetitii si aparitia mai precoce si severitatea mai mare a manifestarilor clinice. Ulterior s-a dovedit ca acest mecanism al mutatiilor dinamice este caracteristic si altor boli genetice, astfel ca in prezent se poate vorbi clar despre o noua clasa de boli genetice: bolile produse prin mutatii dinamice, instabile sau prin expansiunea unor repetitii simple, cel mai frecvent trinucleotide. In prezent lista acestor boli cuprinde cel putin 15 entitati clinice distincte (vezi tabelul 11.6).
Tabelul 11.6. Boli produse prin mutatii dinamice
Boala OMIM Transmitere Gena Localizarea genei Localizarea repetitiei Secventa repetitiei Repetitii stabile Repetitii instabile
Sindromul X fragil 309550 LX FMR1 Xq27.3 5'UTR (CGG)n 6-54 200-1000
Ataxia Friedreich 229300 AR FRDA 9q13-q21.1 Intron 1 (GAA)n ~7-22 200-1700
Distrofia miotonica 160900 AD DMPK 19q13 3'UTR (CTG)n 5-35 50 - 4000
Epilepsia
mioclonica 254800 AR CSTB 21q22.3 Promotor (CCCCGCCCCGCG)n ~2-3 40-80
Boala Huntington 143100 AD HD 4p16.3 Exon 1 (CAG)n ~10-26 36-100
Boala Kennedy -
Atrofia musculara
spinala si bulbara 313200 XR AR Xq11-q12 Exon 1 (CAG)n 9-35 38-62
Atrofia
dentatorubrala-
palidoluysiana 125370 AD DRPLA 12p13.31 Regiunea codanta (CAG)n 3-35 49-88
Ataxia
spinocerebelara 1 164400 AD ATX1 6p23 Regiunea codanta (CAG)n 6-38 39-83
Ataxia
spinocerebelara 2 183090 AD ATX2 12q24 Regiunea codanta (CAG)n 14-31 32-77
Boala Machado-
Joseph (SCA3) 109150 AD ATX3 14q32.1 Regiunea codanta (CAG)n 12-39 62-86
Ataxia
spinocerebelara 6 183086 AD CACNA1A 19p13 Regiunea codanta (CAG)n ~4-17 21-30
Ataxia
spinocerebelara 7 164500 AD SCA7 3p12-p21.1 Regiunea codanta (CAG)n 7-35 37-200
Ataxia
spinocerebelara 8 603680 AD SCA8 13q21 Regiunea codanta (CTG)n 15-21 100-152
Ataxia
spinocerebelara 10 603516 AD SCA10 22q13 Intron 9 (ATTCT)n ~10-22 900-4000
Ataxia
spinocerebelara 12 604326 AD PPP2R2B 5q31-q33 Regiunea codanta (CAG)n ~9-18 55-78
Ataxia
spinocerebelara 17 607136 AD TBP 6q27 Regiunea codanta (CAG)n 25-42 50-55
S-a stabilit prin conventie (1993) ca nomenclatura tripletelor repetitive sa se faca in directia 5'→3'.
1. CARACTERE GENERALE
Mutatiile dinamice prezinta o serie de proprietati comune:
. o crestere moderata a numarului repetitiilor nu se asociaza deobicei cu aparitia manifestarilor clinice dar determina o crestere a instabilitatii repetitiei (premutatiI);
. mutatiile complete ce produc boala sunt rezultatul unei modificari (de regula o crestere peste un anumit praG) a numarului repetitiilor fata de numarul initial;
. exista o relatie relativ liniara intre numarul copiilor repetitiei si severitatea clinica ori varsta de aparitie a simptomelor (fenomenul de anticipatiE);
. formele cele mai severe se transmit de preferinta printr-unul dintre parinti ("efect parental");
In capitolul 6.B.1.4. a fost prezentat mecanismul de producere a mutatiilor dinamice, prin "glisare" sau "derapare" replicativa, determinata de alinierea gresita si imperecherea decalata a repetitiilor trinucleotidice. Important de subliniat este faptul ca prezenta unui mecanism unic de producere a mutatiilor face ca analiza ADN sa fie cel mai bun mijloc de diagnostic exact a fiecareia dintre bolile prin expansiunea unor repetitii simple. In acest capitol vom discuta consecintele patogenice pe care aceste mutatii le au asupra genei afectate si vom prezenta doua exemple ilustrative de boli frecvente produse prin acest mecanism, boala Huntington si distrofia miotonica; despre sindromul X fragil vom discuta in capitolul 15.
Mutatii dinamice se pot asocia cu pierderea functiei sau castig de functie
. Cresterea numarului repetitiilor poate induce alterarea transcriptiei si, consecutiv, pierderea functiei. Exemple sunt: sindromul X fragil in care expansiunea repetitiei CGG in regiunea promotor a genei FMR1 conduce la metilarea acestuia; epilepsia mioclonica in care expansiunea repetitiei determina separarea fizica a factorilor de transcriptie in regiunea promotor a genei pentru cistatina B; ataxia Friedreich in care expansiunea repetitiei intronice conduce la aparitia unor conformatii tertiare ale ADN care interfera transcriptia genei pentru frataxina. Toate aceste cazuri vor prezenta transmitere recesiva, autosomala sau legata de X. Exista insa si cazuri in care reducerea activitatii sau a nivelului unui produs genic realizeaza un mod de transmitere dominanta, ca urmare a fenomenului de haploinsuficienta. Acesta pare a fi cazul expansiunii repetitiei CTG in regiunea promotor a genei SIX5 in cazul distrofiei miotonice.
. Mutatii dinamice cu castig de functie.Numeroase expansiuni trinucleotidice sunt localizate in interiorul regiunilor codante ale unor gene si, ca urmare, vor fi translate in structura proteinei (de exemplu sub forma unor tracturi poliglutaminice in cazul repetitiei CAG). Multe dintre bolile produse prin mutatii dinamice asociaza asemenea tracturi poliglutaminice expansionate, ceea ce a condus la ipoteza ca acestea ar putea exercita un efect "toxic" asupra functiei proteinelor. Un asemenea efect ar putea fi de exemplu o modificare a structurii tridimensionale a proteinei care contine tractul poliglutaminic. Exista insa si alte mecanisme care conduc la un castig de functie. De exemplu, expansiunea CAG la nivelul genei CACNA1A (ce codifica un canal de calciU) in ataxia spinocerebeloasa tip 6 conduce la o crestere a capacitatii de transport a calciului de catre proteina codificata.
2. BOALA HUNTINGTON
Boala (sau coreeA) Huntington (OMIM 143100) este o boala neurologica degenerativa, progresiva, caracterizata printr-un sindrom extrapiramidal, insotit de
tulburari psihice care evolueaza spre dementa. Boala se transmite autosomal dominant si este determinata de mutatii dinamice ale genei HD pentru huntingtina.
Prevalenta bolii in populatia europeana este de circa 1 la 20.000 de persoane.
Simptomatologie. Boala este caracterizata prin aparitia in a doua jumatate a vietii a unor tulburari neurologice motorii (coree, distoniE), tulburari cognitive si de personalitate care evolueaza progresiv. In stadiile avansate de boala pacientii dezvolta tulburari motorii severe (care ii fac dependentI), pierdere ponderala, tulburari de somn, incontinenta si mutism, iar evolutia este inexorabila catre decesul prematur (varsta medie la deces fiind 55 de anI).
Genetica. Boala Huntington se transmite autosomal dominant dar are o penetranta dependenta de varsta (vezi figura 5.26). Boala este determinata de mutatii ale genei HD pentru huntingtina care afecteaza predominant striatumul si cortexul si determina manifestarile clinice caracteristice. Mutatiile care cauzeaza boala Huntington sunt de regula expansiuni ale unei repetii CAG localizata la nivelul exonului 1 al genei HD.
. Alelele normale ale genei au 10-26 de repetitii.
. Alelele cu un numar de 27-35 de repetitii nu determina manifestari clinice dar se asociaza cu un risc crescut de expansiune pana la mutatii complete in cursul gametogenezei.
. Alelele mutante ce produc boala au peste 35 de repetitii; penetranta unor alele cu 36-41 repetitii este insa redusa.
. Varsta pacientului la diagnostic este invers corelata cu numarul repetitiilor CAG; astfel, formele cu debut adult se asociaza cu un numar de 40-55 repetitii, in timp ce debutul juvenil al bolii este asociat unui numar de peste 60 repetitii CAG; nu exista insa corelatii intre numarul repetitiilor CAG si alte trasaturi ale bolii.
. Transmiterea mutatiilor in succesiunea generatiilor se asociaza cu un risc de amplificare a numarului repetitiilor, ceea ce determina fenomenul de anticipatie (aparitia mai precoce a bolii in succesiunea generatiiloR). Acest fenomen de amplificare este mult mai frecvent in gametogeneza masculina. Ca urmare, indivizii care mostenesc o alela mutanta de la tata au un risc mai mare de a dezvolta forme de boala cu debut juvenil (circa 80% dintre cazurile severe avand alela mutanta mostenita de la tatA).
Patogenie. Expansiunea repetitiei CAG conduce la expansiunea tractului poliglutaminic din structura huntingtinei, ceea ce este echivalentul unei mutatii cu castig de functie. Huntingtina mutanta pare sa fie cauza acumularii unor agregate in citoplasma si nucleii neuronilor de la nivelul neostriatului, cu modificari consecutive ale nivelului receptorilor exprimati la acest nivel si, in final, moartea neuronala. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care expansiunea tractului poliglutaminic conduce la producerea bolii nu este bine inteles.
Tratament. In prezent nu exista nici un tratament curativ al bolii. Tratamentul utilizat este unul de suport si este concentrat asupra ameliorarii tulburarilor neurologice si de comportament.
Sfat genetic si diagnostic presimptomatic. Intrucat debutul bolii la varsta adulta, adeseori catre sfarsitul perioadei reproductive, este adeseori probabil ca persoanele purtatoare sa fi transmis mutatia la descendenti. Probabilitatea unui individ de a fi purtator de gena mutanta (heterozigoT) daca este clinic neafectat dar are un parinte afectat se calculeaza conform teoremei Bayes (vezi capitolul 9.C.4.1.C). Riscul de transmitere a unor mutatii complete este de 50%. In cazul purtatorilor unor premutatii riscul de expansiune catre o mutatie completa este de circa 3% in cazul meiozei masculine. In prezent sunt disponibile metode de diagnostic
prenatal si presimptomatic bazate pe analiza numarului repetitiilor CAG de la nivelul exonului 1 al genei pentru huntingtina. Diagnosticul presimptomatic pune insa numeroase probleme etice avand in vedere trauma psihologica pe care o asociaza predictia unei boli pentru care nu exista un tratament curativ.
3. DISTROFIA MIOTONICA
Distrofia miotonica este o afectiune neuromusculara transmisa autosomal dominant cu o incidenta de circa 1 la 8000 de nou-nascuti, caracterizata prin penetranta incompleta si expresivitate variabila.
Manifestari clinice. Simptomele apar de regula la adultul tanar, primul semn fiind cel mai adesea intarzierea capacitatii de relaxare a mainii dupa inclestarea pumnului. Acest semn este denumit miotonie si este prezent in majoritatea cazurilor simptomatice, fiind urmat de hipotonie si hipotrofie musculara progresive. Alte manifestari frecvente sunt tulburarile de conducere cardiaca, afectarea musculaturii netede, tulburarile mentale, hipersomnia, cataracta oculara si
diabetul insulino-dependent. La barbati se adauga atrofia testiculara si calvitia frontala precoce. Exista si forme congenitale care se caracterizeaza prin severitate crescuta (hipotonie musculara, retard mental major, displegie faciala, dificultati de
nutritie si tulburari respiratoriI) si mortalitate neonatala de pana la 25%.
Genetica. Studii de inlantuire au permis cartografierea genei responsabile de boala pe cromosomul 19q13.2-q13.3, iar in 1992 a fost identificata gena DMPK (ce codifica o protein kinazA) si mutatia ce produce boala. Distrofia miotonica este inclusa in prezent in categoria bolilor determinate de mutatii dinamice, afectiunea fiind asociata cu expansiunea unui triplet CTG in regiunea 3' netranslata a genei. Numarul normal al acestor repetitii variaza intre 5 si 30; formele moderate de boala asociaza 50-80 de copii ale tripletului, in timp ce indivizii cu forme severe de boala au peste 2000 de copii. Amplificarea repetitiei poate avea loc atat in meioza masculina cat si in cea feminina. Cu toate acestea, expansiunile masive, de ordinul a mii de repetitii, apar numai in gametogeneza feminina. Ca urmare, formele congenitale de boala sunt aproape intotdeauna transmise pe cale materna. Este posibil ca in patogenia bolii sa fie implicata si alterarea functiei unor gene vecine DMPK, cum sunt genele SIX5 (care codifica un factor de transcriptiE) si RSHL1.
 |  | |
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
