Homeostazia (in greaca veche - a ramane la feL) este definita ca fiind capacitatea organismului de autoreglare dinamica prin care isi mentine variabilele esentiale in limite acceptabile pentru propria sa structura si functionare, ca raspuns la perturbarile induse de mediu (Cannon 1932). Proteinele au un rol esential in mentinerea homeostaziei organismului. Principalele procese implicate in controlul homeostaziei extracelulare sunt: apararea imuna, hemostaza si inhibitia proteazica.
. Proteinele responsabile de apararea imuna fac parte din mai multe categorii functionale ca de exemplu proteinele sistemului major de histocompatibilitate, proteinele sistemului complement, imunoglobulinele, receptorii de suprafata ai limfocitelor, diverse citokine. Toate aceste clase de proteine si functiile lor vor fi detaliate in capitolul 16.
. Proteinele implicate in hemostaza pot fi clasificate in factori de coagulare plasmatici (factorii de coagulare I - XIII, proteina C, proteina S si TFPI - inhibitorul caii factorului tisulaR), factori de coagulare plachetari si factori de coagulare ai suprafetei celulare (tromboplastina tisulara si trombomodulinA), factori ai trombolizei, la care se adauga o serie de factori activatori si inhibitori ai componentelor amintite (activatorul tisular al plasminogenului - PLAT - sau inhibitorul activatorului plasminogenului - PAI).
. Proteinele implicate in inhibitia proteazelor fac parte din cateva familii importante cum sunt cele ale inhibitorilor proteazici (PI1 - PI14), inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP), inhibitorii proteazelor serinice (SPINK si SPINT) etc.
In cele ce urmeaza vom aminti doar cateva exemple de boli genetice produse prin mutatii ale unor proteine implicate in controlul homeostaziei extracelulare (tabelul 11.5) si vom descrie o boala reprezentativa pentru aceasta clasa: hemofilia A (vezi caseta 11.7).

Tabelul 11.5. Exemple de boli produse prin mutatii ale unor proteine implicate in controlul homeostaziei extracelulare

Proteina Gena Localizare cromosomica Boala OMIM
Boli produse prin mutatii ale unor proteine implicate in apararea imuna
Factorul properdinic C PFC Xp11.4-p11.23 Deficienta de properdina legata de X 312060

Componenta C2 a

complementului C2 6p21.3 Deficienta componentei C2 a

complementului 217000

Proteina Wiscott-Aldrich WAS Xp11.23-p11.22 Sindromul Wiscott-Aldrich 301000
Tirozinkinaza Bruton BTK Xq21.3-q22 Agammaglobulinemia Bruton 300300
Proteinele de activare ale

recombinarii 1 si 2 RAG1

RAG2 11p13 Sindromul Omenn 603554
Reglatorul traficului lizozomal LYST 1q42.1-q42.2 Sindromul Chediack-Higashi 214500
Polipeptidul beta al citocromului
B-245 CYBB Xp21.1 Boala granulomatoasa cronica 306400
Boli produse prin mutatii ale unor proteine implicate in controlul hemostazei
Factorul V Leiden F5 1q23 Deficitul factorului V 227400
Factorul VII al coagularii F7 13q24 Deficitul factorului VII 227500
Factorul VIII al coagularii F8C Xq28 Hemofilia A 306700
Factorul IX al coagularii F9C Xq27.1-q27.2 Hemofilia B 306900
Factorul XI - tromboplastina F11 4q35 Deficienta PTA 264900
Factorul XII al coagularii F12 5q33-qter Deficienta factorului Hageman 234000
Factorul von Willebrand VWF 12p13.3 Boala von Willebrand 193400
Proteina C PROC 2q13-q14 Boala trombotica congenitala

determinata de deficienta proteinei C 176860

Boli produse prin mutatii ale unor inhibitori proteazici
Alfa-1 antitripsina PI 14q32.1 Deficienta de alfa-1 antitripsina 107400
Inhibitorul 3 al
metaloproteinazelor tisulare TIMP3 22q12.1-q13.2 Distrofia maculara
pseudoinflamatorie tip Sorby 136900
Inhibitorul proteazic tip 12 PI12 3q26 Encefalopatia familiala cu incluzii
de serpina 604218
Inhibitorul plasminei PLI 7pter-p12 Deficitul inhibitorului plasminei 262850
Inhibitorul componentei C1 a
complementului CINH 11q11-q13.1 Angioedemul ereditar 106100

5.1. HEMOFILIA A

Hemofilia A (OMIM 306700) este o tulburare a coagularii transmisa legat de X, determinata de o deficienta a factorului VIII plasmatic al coagularii. Factorul VIII al coagularii are rolul de cofactor al factorului IX, o proteaza care regleaza activarea factorului X.
Incidenta. Hemofilia A are o incidenta de aproximativ 1 la 5000-10000 de nou nascuti de sex masculin.
Simptomatologie. Manifestarile clinice sunt prezente de regula la indivizi de sex masculin, desi exista si cazuri rare in care apar manifestari clinice la femei care au inactivare preferentiala a cromosomului X fara mutatie. Boala este caracterizata prin hemoragii la traumatisme minime care pot persista pe durata a catorva ore sau zile si care conduc la formarea de hematoame la nivelul tesuturilor moi si muschilor, precum si a hemoragiilor intraarticulare care evolueaza spre artroza. Formele severe de boala sunt diagnosticate in perioada neonatala datorita prezentei unor hematoame cefalice excesive sau a hemoragiei prelungite la nivelul cordonului ombilical. Formele moderate dezvolta hematoame si hemartroze o data cu inceputul mersului, in timp ce in formele minore diagnosticul poate fi pus cu ocazia unor interventii chirurgicale sau a unor traumatisme.
Diagnostic. Diagnosticul se bazeaza in mod curent pe masurarea activitatii factorului VIII al coagularii. Diferentierea trebuie facuta in primul rand de hemofilia B, determinata de mutatii ale genei pentru factorul IX al coagularii. Aceasta boala este identica din punct de vedere clinic, dar incidenta este mai redusa (1 la 100.000). In functie de nivelul activitatii factorului VIII hemofilia A poate fi clasificata in forma usoara (activitate restanta de 5-25%), forma moderata (activitate restanta de 1-5%) si forma severa (activitate restanta sub 1%).
Genetica. Hemofilia A este determinata de mutatii ale genei F8C localizata la nivelul cromosomului Xq28. Mutatiile sunt extrem de variate si includ deletii, insertii, inversii si mutatii punctiforme. Cea mai frecventa mutatie - care este responsabila de aproximativ 25% din cazurile de boala si circa 40-50% din formele severe - este o inversie ce asociaza si o deletie a portiunii carboxiterminale a factorului VIII. Aceasta inversie apare ca urmare a unui proces de recombinare intracromosomica neomologa intre secvente localizate la nivelul intronului 22 al genei si secvente situate telomeric fata de gena. O alta categorie de mutatii asociate cu forme severe de boala sunt insertiile unor elemente retrotranspoabile L1 in interiorul genei. Dintre mutatiile punctiforme, cele asociate unor forme severe sau moderate de boala sunt cele care determina aparitia unor codoni stop prematuri, mutatiile care altereaza capacitatea de legare a factorului VIII la factorul von Willebrand sau la factorul IX al coagularii ori mutatiile care afecteaza capacitatea proteinei de a fi secretata.
Tratamentul standard actual consta in inlocuirea intravenoasa a factorului VIII. Acest tratament a permis prelungirea sperantei de viata de la sub 2 ani la inceputul secolului XX la circa 65 de ani in prezent. Transplantul hepatic (locul de sinteza al factorului VIII) este o metoda utilizata in situatii rare. Exista mari sperante pentru implementarea in viitor a unor metode de terapie genica.
Sfat genetic. Daca o femeie are istoric familial de hemofilie, statusul sau purtator poate fi determinat prin analize de inlantuire sau prin screening-ul mutatiei F8C atunci cand mutatia a fost identificata deja la o ruda. Exista si teste care pot fi utilizate pentru analiza prezentei celei mai frecvente mutatii, inversia mai sus amintita. Determinarea statusului de purtator prin metode enzimatice este dificila. Daca femeia este purtatoare, ea are un risc de 50% de a da nastere unor baieti bolnavi si un risc egal de a da nastere unor fete purtatoare. Avand in vedere frecventa inactivarii preferentiale a cromosomului X exista si un risc mic de a se naste o fata cu simptome de hemofilie. In cazurile in care mama are un baiat cu hemofilie dar nu exista istoric familial pozitiv trebuie luata in calcul posibilitatea unor mutatii de novo care sunt responsabile pentru circa 1/3 din cazurile de boala. In acest caz riscul de recurenta a bolii este in general mai mic (posibilitatea unui mozaicism germinaL).

---

---

---

Copyright © 2008 - 2025 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor