Anomaliile citogenetice sunt consecinta instabilitatii genomice - caracteristica tuturor cancerelor si responsabila de cresterea numarului mutatiilor care conduc la dezvoltarea neoplaziilor. Exista trei categorii majore de anomalii cromozomice care pot fi intalnite in cancer: anomalii numerice, anomalii structurale si amplificari genice.
1. ANOMALII CROMOZOMICE NUMERICE
Anomaliile cromozomice numerice implica pierderea sau castigul unor cromozomi in intregime - aneuploidie . Numarul cromozomilor poate fi redus - hipoploidie, crescut - hiperploidie sau aparent normal - pseudodiploidie. Asemenea modificari sunt intalnite in majoritatea tipurilor tumorale. In general nu exista anomalii numerice specifice pentru un anumit tip tumoral, desi unele variante pot fi intalnite mai frecvent in unele forme de cancer. Asemenea exemple sunt pierderea cromozomului 10 in glioblastoame (reflectand adesea inactivarea genei supresoare de
tumori PTEN), ori aditia unui cromozom 7 in carcinoamele
renale papilare (reflectand duplicatia oncogenei MET).
Existenta anomaliilor cromozomice in celulele canceroase a fost evidentiata pentru prima data de Boveri in 1914 care a postulat teoria aneuploidiei ca baza a dezvoltarii cancerelor. Lipsa unor anomalii cromozomice specifice in anumite tipuri de cancere si evidentierea mutatiilor genice a condus la abandonarea in mare parte a acestei teorii. Oricum, unele cercetari recente incearca sa readuca in actualitate aceasta ipoteza. Cateva dintre argumentele aduse in favoarea acestei teorii sunt:
- existenta unor carcinogeni capabili sa induca aneuploidie fara a produce mutatii genice (prin alterarea fizica sau chimica a elementelor componente ale fusului de diviziunE);
- incapacitatea cercetatorilor de a demonstra clar existenta unor mutatii capabile sa conduca la transformarea
canceroasa a celulelor normale;
- existenta obligatorie a aneuploidiei in toate liniile celulare imortalizate pe care au fost studiate oncogenele sau genele supresoare de tumori.
Conform acestei teorii, dezvoltarea cancerului se realizeaza in doua stadii:
- stadiul initial in care aneuploidia este generata prin alterarea fizica sau chimica a elementelor aparatului mitotic ori prin mutatia unor gene care controleaza activitatea acestor elemente;
- stadiul ulterior in care aneuploidia se propaga autocatalitic datorita dezechilibrului indus intre proteinele fusului
de diviziune, proteinele centromerelor si numarul cromosomilor.
Aneuploidia poate explica mai bine decat mutatiile unor gene izolate modificarile fenotipice dramatice ale celulelor canceroase (deoarece sunt implicate sute sau mii de genE) si poate explica de asemeni, mai bine, latenta actiunii unor carcinogeni ori dobandirea rapida a rezistentei multiple a celulelor tumorale la agentii citostatici.
Una dintre directiile majore de cercetare in cancer este identificarea genelor care controleaza aparatul mitotic, tinte in generarea instabilitatii cromozomice.
O asemenea gena poate fi TP53. Inactivarea sa in culturile celulare este asociata cu aparitia aneuploidiei, anomalii ale fusului de diviziune si cu blocarea progresiei prin ciclul celular la nivelul punctului de control G2/M. Pe de alta parte, exista insa si linii celulare cu mutatii ale genei TP53 care sunt diploide. Mai mult, mutatia TP53 este un eveniment tardiv in evolutia majoritatii cancerelor, in timp ce aneuploidia apare precoce. Toate aceste rezultate sugereaza ca TP53 poate exacerba instabilitatea cromozomica, dar este putin probabil sa fie o cauza primara a acesteia.
Teoretic, genele implicate in producerea aneuploidiei pot controla condensarea cromozomilor, coeziunea cromatidelor surori, functia si structura kinetocorilor si centrosomilor, ori dinamica microtubulilor.
Un prim punct de control este reglarea activitatii fusului de diviziune care preintampina separarea cromatidelor surori inainte de alinierea corespunzatoare a cromozomilor la nivelul fusului mitotic. Astfel, reducerea expresiei genei MAD2L1 (cromosomul 4q27) - evidentiata in numeroase cancere mamare - este asociata cu instabilitate cromozomica tradusa prin aneuploidie.
MAD2L1 codifica o proteina cu 205 aminoacizi care se ataseaza la nivelul cromosomilor nefixati pe
fibrele fusului de diviziune, inhiband activitatea complexului de promovare a anafazei. Mutatiile BUB1 si BUBR1 care controleaza activitatea fusului de diviziune induc aneuploidie in unele cancere colorectale. In sfarsit, mutatiile securinei si separinei, doua proteine implicate in prevenirea separarii premature a cromatidelor surori in cursul mitozei, pot conduce la instabilitate cromosomica.
O a doua cauza potentiala a aneuploidiei implica functia anormala a centrosomilor. In multe tipuri de cancere umane, cum sunt cele de san, plaman,
colon sau
prostata au fost evidentiate fusuri de diviziune multipolare sau un numar anormal de centrosomi. Pana in prezent au fost identificate cateva gene care controleaza activitatea centrosomilor si anume cele care codifica kinazele CDK2, STK15 ori PLK1.
Recent au fost aduse dovezi care sustin rolul proteinei APC in inducerea instabilitatii cromosomice. Domeniul C-terminal al acestei proteine interactioneaza cu proteina EB1 asociata extremitatilor citoplasmatice ale microtubulilor fusului de diviziune. Complexul APC-EB1 pare a fi crucial pentru captarea kinetocorilor si stabilizarea interactiunilor microtubuli-kinetocori.
In pofida acestor date, bazele moleculare ale instabilitatii cromosomice raman necunoscute in cazul majpritatii cancerelor umane. Este evident caracterul heterogen al substratului acestui fenotip, cu numeroase gene implicate fiecare intr-o mica parte a cancerelor.
2. ANOMALII CROMOZOMICE STRUCTURALE
Cea mai frecventa categorie de anomalii cromozomice structurale intalnite in cancerele umane este cea a translocatiilor. Pot fi evidentiate doua categorii majore de anomalii structurale: tipul complex si tipul simplu.
Tipul complex este observat in special in tumorile solide si consta in rearanjari complicate ce intereseaza mai multi cromozomi. Caracterizarea lor este posibila adeseori numai prin metode bazate pe hibridizarea fluorescenta in situ (FISH) ori hibridizarea genomica comparativa (CGH). O consecinta frecventa a unor asemenea rearanjari complexe este aparitia cromosomilor marker, intalniti frecvent in tumorile solide. De asemeni, pot rezulta adeseori pierderi ale unor fragmente cromosomice mari (traduse la nivel molecular prin pierderea heterozigozitatiI), castiguri de material genetic ori generarea unor noi produsi genici.
Bazele moleculare ale aparitiei anomaliilor cromosomice de structura sunt inca incomplet intelese. O ipoteza atractiva este insa aparitia acestora ca urmare a declansarii premature a mitozei, inaintea repararii rupturilor ADN bicatenare care promoveaza recombinarea. Gene candidate a media aceasta forma de instabilitate cromosomica sunt ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, TP53, NBS, KU70, KU80 si alte componente implicate in repararea rupturilor ADN bicatenare sau care regleaza punctele de control ale calitatii acestui proces.
Tipul simplu de anomalii cromosomice de structura este caracterizat prin aparitia unor rearanjari care implica segmente cromozomice adeseori specifice pentru anumite tipuri de neoplazii. Ele apar mai frecvent in leucemii si limfoame ca si in unele tipuri de sarcoame sau forme rare de cancer (tabelul 17.2.). Datorita specificitatii lor, identificarea acestor forme de anomalii cromosomice poate fi utilizata pentru clasificarea neoplasmelor si pentru predictia raspunsului lor terapeutic. Analizele moleculare ale unor asemenea anomalii cromosomice au condus la identificarea unor noi gene, implicate in dezvoltarea cancerelor, in special oncogene. Aceste rearanjari conduc in general la activarea oncogenelor prin repozitionarea lor langa un promotor puternic sau prin fuziunea cu o alta gena activa. Asemenea rearanjari specifice par sa fie esentiale pentru dezvoltarea sau progresia cancerelor in care apar.
Tabelul 17.2. Anomalii cromosomice de structura specifice pentru unele cancere umane
Neoplazia Anomalia cromosomica Genele implicate
leucemia mieloida cronica t(2; 22)(q34; q11) BCR-ABL
leucemia acuta limfoblastica t(1;19)(q23; p13.3) E2A-PBX1
leucemia acuta promielocitara t(15; 17)(q22; q12) PML-RARA
limfomul Burkitt t(8; 14)(q24; q32) MYC
sarcomul Ewing t(11; 22)(q24; q12) EWS-FLI1
liposarcomul mixoid t(12; 16)(q13; p11) FUS-CHOP
rabdomiosarcomul alveolar t(2; 13)(q35; q14) PAX3-FKHR
Spre deosebire de tipul complex, tipul simplu de rearanjari cromosomice nu pare sa fie rezultatul unei instabilitati genetice care sa promoveze aparitia lor cu o frecventa mai crescuta decat in celulele normale. De fapt, multe dintre aceste anomalii structurale reprezinta aberatii ale unor procese normale de recombinare, precum cele promovate de protinele RAG care intervin in rearanjari genelor ce codifica imunoglobulinele sau receptorii TCR.
3. AMPLIFICARILE GENICE
Amplificarile genice sunt evidentiate citogenetic sub forma regiunilor colorate omogen (homogeneously stained regions - HSR) ori a cromosomilor minusculi (double minutes - DMIN) (figura 17.4). Ampliconii rezultati contin 0,5 - 10 megabaze ADN. Rezultatul il reprezinta aparitia a zeci sau sute de copii ale unei singure gene, in general protooncogene sau gene implicate in rezistenta la agenti antitumorali. Amplificarea genica este un fenomen intalnit in numeroase tipuri de cancere: colorecatale, de san, cancerele capului si gatului sau in neuroblastoame. Fenomenul este asociat in special fazelor avansate de boala si implica un prognostic nefavorabil. Cateva exemple sunt amplificarea N-MYC in 30% din neuroblastoamele avansate, ori amplificarea ERBB2 (HER2/neU) in cancerele mamare avansate.
Mecanismele care conduc la aparitia amplificarilor genice sunt in cea mai mare parte necunoscute. O cauza potentiala este mutatia genei TP53, deoarece amplificarile genice apar mult mai frecvent in celulele cu aceasta gena inactivata. Oricum, bazele moleculare sunt cu siguranta mai complexe, intrucat fenomenul poate apare si in celulele tumorale cu gena TP53 integra.
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
