Definitie

Hepatitele cronice reprezinta procese necro-inflamatorii si fibrotice hepatice cu o evolutie de peste 6 luni.

Diagnostic
Diagnosticul hepatitelor cronice este unul clinico-biologic, dar mai ales histologic. Acest lucru se datoreaza faptului ca adesea hepatitele cronice pot fi complet asimptomatice, sau un tablou clinic complet nesugestiv, ceea ce face ca, uneori, ele sa fie descoperite cu ocazia unor investigatii biologice de rutina.
Aproape la jumatate din pacientii cu hepatita cronica descoperirea acesteia se face cu ocazia unor analize periodice (ce vor releva probe biologice modificate - cel mai adesea transaminazE) sau cu ocazia unei ecografii de rutina, ce va putea demonstra o splenomegalie. In momentul suspiciunii de hepatita cronica, se va incepe printr-o anamneza etiologica exacta, un examen clinic corect (pentru hepato si splenomegaliE), o evaluare biologica pentru afectare hepatica (cu cele 4 sindroame biologice: hepatocitolitic, hepatopriv, inflamator si bilioexcretoR), o ecografie abdominala pentru evaluarea dimensiunii splinei si a unor eventuale semne de hipertensiune portala.
Stadializarea hepatitei cronice se va face obligatoriu printr-o biopsie hepatica (PBH). Biopsia va permite corect incadrarea histologica, va permite un prognostic cat mai exact, iar uneori va aduce elemente etiologice importante (in hepatita cu virus B - aspect al hepatocitului de "sticla matuita" sau in ciroza biliara primitivA) si va permite totodata o decizie terapeutica (in functie de leziunile descoperitE ).
In ultima vreme se incearca folosirea unor marcheri non- invazivi de determinare a fibrozei hepatice : FibroTest-ActiTest sau FibroScan (folosind teste biologice sau elastografia hepaticA). Se spera ca in viitor aceste teste neinvazive de fibroza sa inlocuiasca biopsia hepatica.
Stadializarea histologica a hepatitelor cronice necesita punctie-biopsie hepatica (PBH). Aceasta este o tehnica cu invazivitate redusa si cu un risc minim (la aprox. 1-2 % din cazuri pot aparea: durere intensa in omoplat, hemoperitoneU), care in ultimul timp se efectueaza sub control ecoghidat. Fragmentul bioptic, dupa fixare si colorare cu HE sau coloratii speciale, va fi citit de un anatomopatolog cu experienta in domeniul hepatic. Acesta va face o descriere a leziunilor, o clasificare histologica in hepatita cronica persistenta (portitA), hepatita cronica activa (periportitA) si hepatita cronica lobulara (leziuni predominent intralobularE) si apoi va utiliza un scor de cuantificare a leziunilor. Exista la ora actuala mai multe scoruri de incadrare histologica. Noi, in Timisoara, utilizam scorul Knodell, alte scoruri utilizate fiind Ishak (la Spitalul Fundeni BucurestI), scorul Metavir, utilizat de francezi sau scorul HAI (Histologic Activity IndeX). In general, toate aceste scoruri fac o evaluare a activitatii necroinflamatorii (gradinG) si a fibrozei (staginG) .
Astfel scorul Knodell, pe care noi il folosim, utilizeaza pentru necroinflamatie (necroza periportala si bridging necrosis, necroza portala si inflamatia portalA) un scor maxim de 18, iar pentru fibroza un scor mergand de la 0 (absentA) la 4 (remanierea cirogenA).

Consensul pentru scor Knodell (activitatE):

HAI fibroza

Hepatita cronica Minima 0-3 0

Usoara 4-7 0

Medie 8-12 1-2

Severa 13-18 2-3-4

Etiologia hepatitelor cronice
In mod cert, cea mai frecventa etiologie a hepatitelor cronice este cea virusala. Astfel, virusul B (eventual asociat cu D) si virusul C sunt cauzele principale a hepatitelor cronice. Alte cauze posibile, dar net mai rare, sunt hepatita autoimuna, apoi cea din boala Wilson (deficitul de ceruloplasminA), cauza medicamentoasa si deficitul de alfa-1 antitripsina. In fata unui bolnav cu hepatita cronica primul lucru pentru etiologie, va reprezenta cautarea marcherilor virusali: Atg HBs (iar cand este pozitiv se vor cauta si anticorpii anti-D si anti HCV). Daca acesti marcheri virusali sunt negativi, de abia atunci se vor cauta celelalte etiologii posibile (anticorpi antinucleari, LKM1 si SMA-smooth muscle antibody pentru hepatita autoimuna, dozarea ceruloplasminei pentru boala Wilson, dozarea alfa-1 antitripsina pentru determinarea deficitului acesteiA). Deci, principalele etiologii ale hepatitelor cronice sunt:
1. virusul hepatic B
2. virusul hepatic D (obligator impreuna cu virusul B)
3. virusul hepatic C

4. cauza autoimuna

5. boala Wilson (deficitul de ceruloplasminA)

6. deficitul de alfa-1 antitripsina

7. cauza medicamentoasa (oxifenisatinul, izoniazida, nitrofurantoinul, alfa-metildopa ca medicamente principalE).

1. Hepatita cronica cu virus B
Reprezinta la noi o problema de sanatate publica din cauza portajului relativ ridicat de virus B din Romania.

Epidemiologie. Se apreciaza ca acesta este intre 5 si 10% la noi in tara, ceea ce ne incadreaza in spectrul tarilor cu endemie medie. Hepatita acuta cu virus B se cronicizeaza in aprox. 5-10% din cazuri, ceea ce permite existenta unui rezervor destul de important de virus.
La nivel global, se apreciaza ca peste 2 miliarde de oameni au fost infectati in lume cu virusul hepatitei B, numai in Europa aparand anual peste 1 milion de cazuri noi. Se apreciaza ca, la ora, actuala la nivelul intregului glob exista peste 350 milioane de purtatori cronici de HBV, cu tendinta de crestere spre 400 milioane. Cei mai multi purtatori cronici se afla in Asia si Africa, spatii cu prevalenta mare (peste 8 - 10%). Tara noastra este considerata a avea o endemicitate medie (5-7%). Zone cu prevalenta scazuta (sub 2%) sunt in Australia, SUA si Europa Occidentala.
Rezervorul natural al infectiei cu VHB il constituie persoanele infectate, virusul fiind localizat in sange, saliva si alte secretii (seminala, vaginala, lapte de saN). Sursa principala de infectie o reprezinta sangele infectat, deci administrarea de sange (transfuziE) sau de produse derivate din sange (masa trombocitara, crioprecipitatul, factorii antihemofilici etc.) poate produce infectia. Aceasta se mai poate transmite pe cale sexuala (prin spermA), prin diverse secretii sau perinatal. Receptivitatea este generala cu exceptia celor care au trecut prin boala sau a celor vaccinati.
Transmiterea virusului se poate realiza pe diverse cai:

A. Orizontala

- Parenteral sau percutan (sange, derivate din sange, contact cu instrumentar infectat, inclusiv tatuajE).
- Contact fizic non-sexual (intrafamilial, colectivitati de copiI).
- Contact sexual.

B. Verticala

- Perinatala (de la o mama infectata la copiL).
In zonele cu endemicitate mare, transmiterea este predominant verticala, pe cand in cele cu endemicitate medie si redusa transmiterea principala este majoritar orizontala. Trierea serologica a sangelui recoltat pentru transfuzii a condus la scaderea incidentei Ag HBs si a riscului rezidual de transmisie a VHB.
Patogenie. Virusul hepatitei B (VHB)este un virus de mici dimensiuni, din familia Hepatnaviridae.
Format dintr-un invelis extern care contine Ag HBs, sub cele trei forme, si nucleocapsida cu AND genomic dublu spiralat (AND VHB) si AND polimeraza. Genomul cuprinde 4 gene (S, pre-C, P si X).
Structura virusului hepatic B:

1 - "CORE" inima virala cuprinde:

- ADN - partial dublu catenar

- monocatenar

- ADN - polimeraza

AgHBc (numai in hepatociT)

- Ag (antigenE)

AgHBe (detectabil in plasmA)

2 - Nucleocapsida:
Contine antigenul de suprafata (AgHBS), care este recunoscut de anticorpii produsi de sistemul imun ca sa combata virusul (AcHBS); sistemul imun mai produce AcHBc si AcHBe.
Virusul hepatic B are tropism hepatocelular, dar se poate gasi si in monocite; replicarea lui se face in hepatocit, producand cantitati mari de AgHBs. Numai o mica parte din AgHBs intra intr-un virus nou complet, restul fiind eliberati in circulatia sanguina, sub forma de filamente sferice si reprezentand markeri serologici pentru infectia hepatitei B.
Lezarea ficatului de catre VHB nu se face prin actiune citopatica directa, ci prin inducerea unui raspuns imun mediat celular. La subiectii infectati cronici, acest raspuns este deficitar fata de virus si de hepatocitele infectate, aparand astfel incapacitatea de eliminare imuna a VHB in faza acuta a bolii si alterarea progresiva a ficatului prin continuarea distrugerii hepatocitelor infectate. Astfel se dezvolta un proces inflamator si de necroza hepatocitara, potential reversibil. Perpetuarea acestui proces un timp prea indelungat conduce la aparitia fibrozei, iar in ultimul stadiu a carcinomului hepatocitar.

Istoria naturala a infectiei cu HBV. Infectia cronica cu VHB se produce in lipsa unei eliminari spontane a hepatocitelor infectate cu VHB si a seroconversiei AgHBe/anti-HBe. Varsta persoanei infectate in momentul infectiei primare apare ca cel mai bun factor determinant al cronicizarii. Cronicizarea infectiei poate depasi 90% la copiii infectati perinatal din mame AgHBe pozitiv, cu evolutie frecvent subclinica a hepatitei acute. In schimb, la copiii peste 5 ani si adultii tineri, infectia acuta poate fi aparenta clinic, in schimb procentul cronicizarii se reduce.
Evolutia hepatitei cronice B spre ciroza se produce la 40% din copii si la 15-20% din adulti, cu o progresie anuala de cca. 2%. Exista o serie de factori favorizanti ai evolutiei spre ciroza: varsta peste 30 ani, durata replicarii VHB si severitatea bolii hepatice si a reactivarii virale.
Carcinomul hepatocelular apare pe fondul cirozei hepatice cu o rata anuala de ~ 3% si dupa o evolutie de peste 25 ani a infectiei cronice cu HBV. Dupa rezolvarea hepatitei cronice B se produce o scadere progresiva a riscului oncogen.

Principalii marcheri serologici ai hepatitei B sunt:
- Atg HBs diagnosticat prin tehnici Elisa reprezinta un marcher de infectiozitate si apare atat in faza acuta a bolii, cat si la pacientii cu hepatita cronica. Persistenta peste 6 luni a acestui antigen, dupa o hepatita acuta semnifica cronicizarea. Disparitia lui impreuna cu aparitia antiHBs indica seroconversia AgHBs. Anti HBs semnifica imunizarea prin infectie sau prin vaccinare.
- Anti HBc semnifica trecerea prin boala. AntiHBc apar in ser la cei cu infectie cronica (antiHBc/IgG) sau sunt markerii infectiei acute ori ai replicarii virale (antiHBc IgM).
- Atg HBe (antigen de replicarE) semnifica faza replicativa a infectiei. Este decelabil la 25-50% din pacientii cu hepatita cronica B. Prezenta sa implica o evolutie agresiva a bolii hepatice.
- Anti HBe apar in momentul seroconversiei AgHBe / antiHBe si denota o replicare virala redusa la cei cu infectie cronica, cu imbunatatirea prognosticului clinic. Pierderea AgHBe, dar fara aparitia antiHBe, nu constituie seroconversia. Prezenta antiHBe si AND VHB la pacientii AgHBe negativ se intalneste la cei cu VHB mutant pre-Core.
- DNA HBV reprezinta marcherul cel mai sensibil al replicarii virusale. Pozitivitatea se coreleaza cu viremia. Masurarea lui cantitativa permite aprecierea progresivitatii hepatitei cronice B si a raspunsului la tratamentul antiviral. Cele mai sensibile teste in decelarea DNA HBV sunt tehnicile PCR.
- Anti HBs - prezenta anti HBs semnifica vindecarea unei hepatite B sau vaccinarea anti hepatita B .
Primul element pe care il cautam la o hepatita cronica este Atg HBs. Daca el este pozitiv, atunci vom cauta replicarea virala (Atg HBe si DNA HBV). In caz ca avem Atg BHs prezent , Atg HBe pozitiv (virus salbatiC) sau Atg HB e negativ, DNA HBV pozitiv (virus precore mutanT), replicarea virala activa reprezinta un potential evolutiv al hepatitei cronice.
Tabloul clinic al hepatitei cu virus B este cel mai adesea sters. La majoritatea bolnavilor cronici, boala se descopera intamplator, cand, cu ocazia unor investigatii biologice de rutina se descopera transaminaze crescute. Eventual un examen clinic ocazional, poate descoperi hepatomegalie sau eventual si splenomegalie. Majoritatea bolnavilor sunt complet asimptomatici sau pot acuza o astenie, adinamie, scaderea fortei de munca. Episoade de icter sau subicter apar mai rar, de obicei in stadii mai avansate de boala.
Anamneza bolnavului poate destul de rar sa descopere in antecedente o hepatita acuta icterigena cu Atg HBs, dar se pot descoperi alte momente cu potential infectios: injectii, vaccinari, tatuaje, interventii de mica sau mare chirurgie etc. Daca descoperirea se face in copilarie, se poate pune problema transmisiei verticale materno-fetale.
Examenul clinic al unui bolnav cu hepatita cronica poate decela o hepatomegalie si uneori splenomegalie. Consistenta ficatului este moderat marita ceea ce face deosebirea de consistenta ferma din ciroza hepatica. Icterul sau subicterul apar mai rar.
Tabloul biologic poate fi mai mult sau mai putin modificat. Astfel, exista hepatite cronice cu un tablou biologic minim modificat, iar altele (de obicei formele activE ) au modificari evidente.
. Sindromul hepatocitolitic se traduce prin transaminaze GPT, GOT (ALAT, ASAT) crescute de cateva ori (in general 2-3xN), dar exista si hepatite cronice cu transaminaze cvasinormale.
. Sindromul inflamator se traduce prin cresterea gama globulinelor, existand o oarecare corelatie intre nivelul lor si activitatea histologica a bolii.
. Sindromul hepatopriv (IQ, TQ, albuminemiA) este putin modificat.
. Sindromul bilioexcretor, cu cresterea bilirubinei,este destul de rar.
. Marcherii virusologici hepatici necesari sunt Atg HBs, ca expresie a virusului B, apoi marcherii de replicare DNA HBV, Atg HBe (sau nereplicare - Anti HBE). Cercetarea virusului D (deltA) in prezenta virusului B este obligatorie, avand in vedere asocierea celor doua virusuri (virusul D este un virus defectiv, care nu poate exista in afara infectiei B).
Hepatita cronica cu virus B poate avea doua forme:
-forma "e" pozitiva (atg HBe pozitiv = virus "salbatic")
-forma "e" negativa (atg HBe negativ, DNA HBV repricativ=virus mutant pre-corE).
In ultima vreme predomina forma de hepatita cronica cu virus mutant (in Romania aprox.80% din hepatitele cronice B sunt forme "e"negativE).
Purtatorul non-replicativ de virus B : la subiectii cu infectie cronica cu VHB, fara boala hepatica, unde este prezent numai AgHBs, lipsind replicarea DNA VHB si AtgHBe, iar aminotransferazele sunt persistent normale (la fel ca si celelalte teste hepaticE), toate acestea in conditiile unei evolutii asimptomatice, incadrarea se face ca "purtator non-replicativ" de virus B (vechiul termen era de purtator sanatos de virus B).
Stadializarea hepatitei cronice se face prin biopsie hepatica. Aceasta va aprecia "stagingul" si "gradingul" bolii. Prezenta marcherului infectiei cu virus B se face prin coloratia cu orceina, care va face ca hepatocitele infectate sa aiba aspect de "sticla mata".
Tratamentul hepatitei cronice cu virus B.
Masurile generale pentru un astfel de bolnav cuprind un regim de viata apropiat de cel al unui individ normal. Activitatea fizica usoara (miscareA) nu va fi contraindicata. Repausul la pat in mod prelungit nu a dovedit a aduce beneficii. In formele usoare si moderate, bolnavul poate sa-si continuie activitatea profesionala, mai ales in meserii fara eforturi fizice deosebite. Se va contraindica in mod absolut consumul de alcool, datorita efectului sinergic hepatotoxic.
Dieta este apropiata de cea a individului normal, recomandandu-se aport suficient de proteine, vegetale si fructe. Administrarea de medicamente va fi evitata pe cat posibil, din cauza efectului hepatotoxic al multor medicamente.
Medicamentele "hepatotrope" nu modifica evolutia bolii si nu au efect antiviral. Ele au mai mult un efect placebo, de aceea, vor fi folosite discontinuu si cu discernamant (relatia pret/beneficiU). Se pot folosi: Essentiale forte, Endonal etc.
Anturajul bolnavilor cu hepatita B (membrii familieI) vor fi vaccinati impotriva hepatitei B, cu preparatele Engerix B sau GenHeVac. Pentru Engerix B la adult se folosesc 3 doze a 1 ml la 0,1 si 6 luni.
Medicatia antivirala reprezinta la ora actuala baza terapiei in hepatita B, cu interferon sau analogi nucleozidici. Aceste terapii sunt indicate in formele replicative (viremie peste 100.000copii/mL) de hepatita B (forme infectante si cu potential evolutiV) si care au transaminaze crescute. Formele cu valori normale ale transaminazelor raspund de obicei slab sau de loc la terapie.
Obiectivele primare ale tratamentului vizeaza sistarea replicarii sau eliminarea VHB, precum si reducerea sau stoparea procesului necroinflamator, prin diminuarea patogenitatii si a infectivitatii. Pe termen lung, se urmareste prevenirea recaderilor, sistarea evolutiei catre ciroza si a progresiei catre carcinom hepatocelular.
Pacientii care au indicatii de tratament antiviral trebuie sa indeplineasca o serie de parametri:
A) virusologici - AgHBs pozitiv, AgHBe pozitiv/antiHBe pozitiv (VHB mutanT), AND VHB pozitiv in ser (peste 100.000 copii/mL);
B) biologici - ASAT si ALAT crescute de peste doua ori fata de valoarea normala, de peste 6 luni;
C) histologici - scorul de activitate Knodell peste 6.
Interferonul (IFN) cel mai utilizat este cel alfa recombinat (Intron A sau Roferon A). Acesta se administreaza injectabil subcutan, iar efectul lui este atat antiviral, cat si imunomodulator. Contraindicatia tratamentului cu interferon apare la bolnavii nereplicativi, la cei cu transaminaze normale, cu leuco - trombocitopenie, cu tulburari psihice, cat si la cei cu ciroza decompensata.
Doza de interferon administrata va fi:
-Atg HBe pozitiv : 5 MU/zi sau 3x10 MU/saptamana, pentru o perioada de 4-6 luni
-Atg HBe negativ : aceleasi doze (5 MU/zi sau 3X10 MU/saptamanA), timp de 12 luni.
Se vor urmari in timpul terapiei numarul de leucocite si trombocite lunar (interferonul poate produce leucopenie si trombocitopeniE) si valorile transaminazelor, tot lunar. De obicei, la 2 luni poate aparea cresterea transaminazelor la valori mari, prin hepatocitoliza celulelor infectate. Disparitia dupa tratament a Atg HBs apare doar la aprox. 10% din bolnavi, dar la peste jumatate din cazuri apare seroconversia pe "e", urmata adeseori, in timp, de disparitia spontana a Atg HBs.
In varianta de virus "mutant" (deosebit de cel "salbatic") raspunsul terapeutic la interferon este mai slab.
In cazul hepatitei cronice B cu transaminaze normale sau usor crescute s-a incercat "deconspirarea" virusului printr-o terapie premergatoare cu prednison (de aprox. 1 lunA), cu doze descrescatoare, urmata de terapie cu IFN. Rezultatele acestei terapii sunt contradictorii.
Raspunsul terapeutic complet presupune disparitia din ser a martorilor de replicare virala si seroconversia AgHBe/antiHBe, normalizarea ALAT, ASAT si reducerea scorului Knodell cu cel putin doua puncte.
In faza de pretratament, au o valoare predictiva pentru raspuns favorabil la interferon nivelul crescut al transaminazelor, o replicare virala scazuta un scor Knodell peste 6, absenta coinfectiei cu HIV si contactul infectant cu HBV realizat la varsta adulta.
In ultima perioada a inceput tratarea hepatitei cronice B cu interferon pegylat . Acesta are avantajul administrarii unei singure injectii saptamanale (actiune retarD) si a unor rezultate terapeutice ceva mai bune. Preparatele existente sunt: Pegasys (RochE) 180 micrograme/saptamana si PegIntron (Schering PlougH) 1,5 micrograme/kg corp/saptamana.
Analogii nucleozidici - lamivudina, adefovirul si entecavirul - sunt utilizati in practica clinica in tratamentul hepatitei cronice B. Studii clinice au demonstrat utilitatea lamivudinei (ZeffiX), in doza orala de 100 mg/zi pentru 24 luni, pentru reducerea replicarii virale (inhiba revers transcriptaza viralA). Pornind de la experienta cu virusul HIV, conform careia eficienta este mai mare in asocieri de medicamente, s-a incercat asocierea IFN + lamivudina pentru ca ambele impiedica replicarea virala si amelioreaza histologia hepatica. Rezultatele terapeutice obtinute prin asociere nu sunt superioare monoterapiei.
Lamivudina (ZeffiX) induce seroconversia AgHBe/anti HBe la ~ 30% dintre pacienti dupa un an de tratament, iar la 40% se observa ameliorari ale aspectului histologic dupa tratament de un an. Este indicata ca terapie la cei care nu au raspuns la interferon, precum si la pacientii cu ciroza hepatica B compensata sau decompensata. In cursul tratamentului cu lamivudina pot aparea forme mutante (YMDD), care dezvolta un grad de rezistenta la acest tratament. Se pare ca la formele mutante tratamentul cu Adefovir poate obtine rezultate favorabile. In Europa adefovirul a fost inregistrat decirca un an, iar in SUA si entecavirul (BaracudE).
Alte terapii in curs de evaluare sunt cu: lobucavir, timozinele. Vaccinarea terapeutica a obtinut unele succese, dar poate duce la insuficienta hepatica acuta.

2. Hepatita cronica B asociata cu virus D

Epidemiologie. VHD suprainfecteaza peste 5% din purtatorii unei infectii cronice cu VHB. Prevalenta infectiei cu VHD difera geografic. Astfel, zone cu endemie redusa (sub 10%) sunt SUA, tarile nordice din Europa si Occidentul Indepartat, zonele cu endemie medie (10-30%) includ Bazinul Mediteranean, Orientul Mijlociu si Asia, zonele hiperendemice sunt: Africa, America de Sud.In Romania aprox.30-35% din pacientii cu virus B sunt infectati si cu virus D (in Timisoara aprox.25%) .
Transmiterea VHD se face de la persoanele infectate cu acest virus, care constituie sursa de infectie. Calea de transmitere este similara cu cea a VHB, adica parenteral/sanguina sau sexuala.
Patogenie. Virusul hepatitei D este un virus de mici dimensiuni. VHD este un virus citopatogen, fiind prezent numai la cei infectati cu VHB, prezenta acestuia fiind necesara replicarii VHD. In fazele de replicare activa/infectie acuta, poate inhiba replicarea VHB, cu absenta serologica a AgHBs prin mecanism de stimulare a sintezei hepatice de interferon.
VHD este un virus defectiv, infectand gazda fie concomitent cu VHB (co-infectiE) , fie survenind la un purtator de VHB (supra-infectiE).
Suprainfectia VHD agraveaza evolutia unei hepatite B sau a unei ciroze de aceasta etiologie si conduce la cronicizarea infectiei VHD la 75% din cazuri.Evolutia cirogena in forma cronica de infectie este rapid progresiva (2 - 10 - 15 anI). Un procent asemanator (15%) apare atat la decesul prin insuficienta hepatica dupa 1 - 2 ani, cat si la remisiunea bolii.
Tabloul clinic. Suprainfectia VHD este sugerata de aparitia unui episod acut cu icter pe fondul unei hepatite cronice B, care nu prezinta semne de activitate si care apoi evolueaza sever. La purtatorul cronic de AgHBs, fara boala hepatica, se manifesta ca un episod de hepatita acuta. Clinic, nu are semne particulare, care sa o diferentieze de hepatita cronica virala de alta etiologie.
Diagnostic
Markerii serologici. Diagnosticul suprainfectiei se bazeaza pe relevarea prezentei in ser a AgHBs, AgHD, antiHD.
Coinfectia este diagnosticata prin decelarea in ser a AgHBs, antiHD/IgM.
Testele functionale hepatice. Modificarea lor reflecta gradul afectarii hepatice, fara a indica o anumita etiologie.In conditiile unei hepatite cronice persistent active, dar AgHBs negative, se va suspiciona suprainfectia VHD.
Histologia hepatica. Frapeaza caracterul agresiv al necrozei hepatocitare, cu necroze in punte si multifocale, afectarea multilobulara. Prin tehnici speciale, se poate evidentia prezenta in hepatocite a AgHD.

Tratament

Acest tip de hepatita are rezultate terapeutice mai slabe la interferon(IFN). Preparatele sunt Intron A (Schering PlougH) sau Roferon (RochE). Dozele de IFN utilizate sunt mari, de 3 x 10 MU/saptamana timp de 1 an, dar rata de disparitie a Atg HBs ramane redusa (iar disparitia ARN HDV foarte redusA). Totusi, terapia este utila putand opri sau incetini evolutia hepatitei cronice.
La ora actuala se incearca si in hepatita cu virus D tratamentul cu interferon pegylat, care pare a ameliora rezultatele terapeutice. Dozele de Peginterferon sunt: Pegasys 180 micrograme/saptamana sau PegIntron 1,5 micrograme/kg corp/saptamana .
In final, trebuie sa vorbim despre costul social al tratamentului cu INF, fiind vorba de o terapie foarte costisitoare. Rezultatele se constata doar la cca. jumatate din bolnavi, dar se pare ca efectul histologic benefic apare la majoritatea pacientilor. De aceea, investind in tratamentul cu interferon (sau cu alte antivirale eficientE), vom scadea ulterior numarul de ciroze, cu toate complicatiile costisitoare ale acestei boli.

3. Hepatita cronica cu virus C
Hepatita cronica cu virus C este o problema de sanatate ce a aparut dupa 1990, o data cu descoperirea acestui virus. Inaintea acestei date, exista notiunea de hepatita non-A non-B. Reprezinta o problema importanta, deoarece descoperim acum cazuri de hepatita cronica datorate unor transfuzii efectuate inainte de cunoasterea si testarea pentru acest virus.
Dupa o hepatita acuta cu virus C (cel mai adesea anicterica si deci frecvent nediagnosticatA), rata de cronicizare este de pana la 70-80% (foarte inaltA). Evolutia naturala spre ciroza hepatica apare la aprox. 20-30% din cazuri.
Epidemiologie. Se estimeaza ca, pe plan mondial, sunt infectate cu VHC 170 milioane de persoane, cu o prevalenta de 3%. In Romania, prevalenta probabila se situeaza intre 4 si 8%.
Transmiterea VHC. Persoanele infectate cu VHC reprezinta sursa de infectie cu acest virus, indiferent daca ele au sau nu manifestari de boala hepatica. Transmiterea parenterala constituie principala cauza de infectare, prin transfuzie de sange nesecurizat VHC sau prin utilizarea de droguri injectabile. Introducerea screening-ului sangelui transfuzat a redus intr-o maniera importanta acest risc, anterior anului 1990 incidenta hepatitelor C posttransfuzionale ajungand la 90 - 95% din cazuri. Toxicomanii utilizatori de droguri injectabile sunt infectati VHC in proportie de 50 - 80%, ca si hemofilicii (60 - 80%). Alte cai parenterale de transmitere a VHC includ transplantul de organ, hemodializa, infectiile nosocomiale (instrumentar nesterilizaT), dar cu frecventa foarte mica, precum si infectarea prin expunere ocupationala (in chirurgia generala, ortopedica, stomatologiE). Transmiterea non-parenterala se face pe doua cai: sexuala (care are o frecventa redusa si pare a fi facilitata de coinfectia HIV, si transmiterea verticala. Aceasta se produce de la mama la nou-nascut, cu o frecventa de 3 - 6% sau 10 - 17%, in functie de absenta sau respectiv prezenta coinfectiei HIV la mama. Calea intrafamiliala nonsexuala (3 - 10%) intervine mai ales in conditiile unei viremii inalte. In 30 - 40% din cazuri, nu poate fi demonstrata calea de transmitere a VHC.
Sursa de infectie este omul bolnav. In ciuda unei anamneze exacte, la aprox. 30-40% din cazuri o sursa potential infectanta nu se poate decela, de aceea se cauta alte posibile cai de transmitere a infectiei. Receptivitatea populatiei la infectie este generala, avand in vedere ca nu exista o vaccinare impotriva hepatitei C.
Privind prevalenta infectiei cu virus C in populatie, studiile epidemiologice sunt destul de putine, dar se poate lua ca apreciere prevalenta infectiei C la donatorii de sange neplatiti. Astfel, prevalenta merge de la aprox . 0,5% in Europa de Nord, la 1% in Italia, Franta, cat si la noi (un studiu multicentric Timisoara - Tg Mures a aratat o prevalenta de 1% ) si pana la 4-5% in Egipt.
Prevalenta anti HCV intr-un studiu in populatie generala asimptomatica realizat in Ardeal a aratat o prevalenta de 7%.
Patogenie. Virusul hepatitei C este un virus de tip ARN, inrudit cu virusurile din familia Flaviviridae si Pestiviridae, si este format dintr-o anvelopa lipidica, la exterior, si o nucleocapsida ce contine si ARN-VHC. Are o mare variabilitate genetica, cu existenta a cel putin sase genotipuri, cu raspandire geografica si implicatii clinice diferite. Asa se explica dificultatea realizarii de vaccinuri, raspunsul dupa terapia cu interferon, evolutia uneori severa a bolii hepatice, frecventa crescuta a infectiei cronice cu VHC, aspecte reunite mai ales la genotipul I b.
VHC este un virus citopatogen, care determina leziuni hepatocitare prin actiune toxica virala directa si prin mecanism mediat imunologic. In principal, intervine imunitatea mediata celular, prin mecanism specific antigen dependent, respectiv mecanism nespecific. Incapacitatea eliminarii VHC face ca persistenta acestuia sa conduca la progresia leziunilor in cadrul unei hepatite cronice si ulterior la ciroza hepatica.
Istoria naturala a infectiei VHC. Obisnuit, episodul acut de infectie VHC evolueaza subclinic, icterul fiind prezent numai la 10% din cazuri. Aspectul de hepatita acuta fulminanta este rar intalnit, dar boala imbraca o forma acuta severa cand infectia se grefeaza pe fondul unei hepatopatii cronice necunoscute, cand se produce o coinfectie VHB-VHC sau la primitorii de transplant hepatic. Evolutia este marcata de procentul mare al cronicizarii bolii hepatice (70 - 80%) si de dezvoltarea cirozei (20%) dupa un interval mediu de trei decenii. Carcinomul hepatocelular (3 - 4%) si ciroza, explica marea majoritate a deceselor la cei cu hepatita posttransfuzionala cu aceasta etiologie. Este o caracteristica dezvoltarea lenta a unei boli hepatice progresive cu final sever, un numar important de persoane cu infectie neprogresiva sau boala hepatica cronica usor progresiva ramanand necunoscut.
Factorii de prognostic negativ privind rapiditatea progresiei bolii sunt: genotipul I b, nivelul ridicat al viremiei si gradul diversitatii genetice a virusului (cvasispeciilE), transmiterea transfuzionala a VHC, imunodeficienta, co-infectia cu VHB sau HIV, consumul abuziv de alcool.
Aparitia cirozei este favorizata de: varsta peste 40 ani, consumul zilnic de alcool de minimum 50g si sexul masculin, infectia asociata transfuziei, coinfectia VHB sau HIV. Daca in ciroza compensata supravietuirea este de 90% la 5 ani, proportia se reduce la 50% la 5 ani de la decompensare.
Tabloul clinic al hepatitei cronice cu virus C este cel mai adesea sters sau absent. Un semn destul de caracteristic este astenia persistenta, nejustificata de efortul fizic sau psihic depus, fatigabilitate, inapetenta, mialgii, dureri in hipocondrul drept. Un sindrom dispeptic nesistematizat poate uneori. Toate acestea denota o anumita severitate a bolii, manifestarile specifice de suferinta hepatica (icter, hepatosplenomegaliE) fiind prezente in stadiul avansat de evolutie.
Alteori, in aceasta hepatita cronica pot aparea manifestari extrahepatice, considerate ca expresia unor tulburari imunologice: purpura trombocitopenica, artralgii, poliarterita nodoasa, crioglobulinemia mixta, sindromul Sjogren, tiroidita autoimuna, glomerulonefrita membranoasa, hepatita autoimuna si diverse alte manifestari cutanate de tip lichen plan, sialadenita, ulceratiile corneene.
Alte asocieri ale VHC cu: carcinomul hepatocelular (50 - 75% din carcinoamele hepatocelulare sunt VHC pozitivE), co-infectia cu VHB (5 - 10%).
Evaluarea biologica necesara in fata unei suspiciuni de hepatita cronica o reprezinta explorarea biologica hepatica (pe cele 4 sindroame descrise si la hepatita B) si cautarea etiologiei. De remarcat ca, in hepatita C, valoarea transaminazelor poate avea valori oscilante in timp (ceea ce nu inseamna neaparat modificarea evolutiei boliI), cat si faptul ca exista destul de numeroase cazuri de hepatita cronica C cu valori normale sau cvasinormale ale transaminazelor (GOT, GPT).
Pentru stabilirea etiologiei, se utilizeaza uzual anticorpii anti HCV (prin tehnici ELISA a III-a cu o sensibilitate de ~ 97%). Testele actuale permit decelarea seroconversiei, cu aparitia acestor anticorpi la doua saptamani de la momentul infectant. Tehnicile actuale nu permit decelarea antiVHC in primele doua saptamani de la acest moment (fereastra serologicA), de unde riscul reactiilor fals-negative, inclusiv la imunodeprimati. Persoanele suspecte de infectie VHC necesita initial testare ELISA generatia a III-a. Prezenta anticorpilor anti HCV semnifica trecerea prin hepatita C, fara a ne informa asupra vindecarii. Dar prezenta de anti-HCV, impreuna cu transaminaze modificate semnifica de obicei infectie activa. In caz de dubiu se recomanda determinarea viremiei.
Determinarea viremiei se face prin PCR ARN HCV. Aceasta va cuantifica si nivelul viremiei, necesar in general pentru terapie. Tehnica PCR este relativ scumpa.
Pentru evaluarea leziunilor extrahepatice se vor determina crioglobulinele (pentru diagnosticul de crioglobulinemiE), proteinuria, sedimentul Addis, clearence-ul cu creatinina (pentru glomerulonefritA). Asocierea dintre hepatita cronica C si hepatita autoimuna nu este rara, de aceea se vor determina si ANA, LKM1 si SMA.
Evaluarea morfologica a hepatopatiei cronice se face prin PBH, ea permitand stadializarea bolii si decizia terapeutica. Ceea ce este oarecum tipic hepatitei cu virus C este prezenta leziunilor lobulare, cat si prezenta steatozei (chiar in absenta alcoolismuluI).
Afectarea hepatica cronica este caracterizata prin prezenta unor foliculi limfoizi in spatiul port, afectarea biliducturilor, dezvoltarea unor leziuni steatozice ale corpilor Mallory, alaturi de un proces necroinflamator portal, periportal sau lobular si identificarea imunohistochimica a ARN VHC in hepatocitele infectate. Gradul fibrozei orienteaza asupra severitatii acestei afectari si a evolutiei cirogene.
Genotiparea VHC poate oferi informatii privind severitatea bolii hepatice si raspunsul potential la tratamentul antiviral (genotipul 1 b cel mai dificil tratabil.). In Romania, aproape exclusiv pacientii sunt infectati cu genotipul 1b
Diagnosticul de boala se face pe tabloul clinic (cand existA), pe explorarea biologica si mai ales etiologica, pe stadializarea histologica. Asocierea cu infectia cu virus B este posibila, la fel cu hepatita autoimuna.
Evolutia bolii este de lunga durata, considerandu-se ca timpul mediu de la infectie si pana la ciroza este de aprox. 15-20 de ani, adeseori chiar mai mult.
Complicatiile posibile sunt evolutia spre ciroza hepatica (destul de frecvenT) si hepatocarcinom (cel mai adesea pe fondul de cirozA), cat si existenta purpurei, a glomerulonefritei cu evolutie spre insuficienta renala cronica, precum si a altor boli autoimune (tiroidiene, cutanate etc.).
Tratamentul hepatitei cronice cu virus C cuprinde masuri generale si medicatie. Masurile generale se aseamana cu cele din hepatita B.
Terapia medicamentoasa este axata la ora actuala pe interferon si ribavirina. Scopul tratamentului este cel al eradicarii VHC exprimat prin raspuns sustinut (24 de saptamani de la sistarea tratamentuluI): normalizarea aminotransferazelor si negativarea ARN VHC (PCR negatiV), cu imbunatatirea tabloului histologic.
In mod clasic se indica aceasta terapie in boala activa (scor Knodell peste 6), cu transaminaze crescute sau normale, in absenta cirozei decompensate si la cazuri cu viremie prezenta (PCR ARN HCV+). Exista mai multi parametri care prezic un raspuns bun la terapia cu IFN: varsta tanara, sexul feminin, boala recent contactata, nivel viremic jos, absenta cirozei, absenta unor leziuni histologice severe, absenta colestazei, infectie cu alt genotip decat I b, concentratie redusa a fierului in ficat, absenta obezitatii. In acest algoritm, cu cat avem mai multi parametri "buni", cu atat sansa raspunsului la terapie este mai mare.

A) Monoterapia cu interferon - a fost schema initiala de tratament;
B) Terapia combinata: Interferon si Ribavirina - a fost etapa istorica urmatoare de terapie a hepatitei cronice;
B) Terapia combinata Peg Interferon si Ribavirina este standardul actual al terapiei hepatitei cronice C. Peg Interferonul este un Interferon pegilat, ceea ce permite o degradare si eliminare lenta a acestuia si deci posibilitatea mentinerii unui nivel plasmatic crescut chiar in conditiile administrarii lui saptamanale. Schema de tratament este Peg Interferon + Ribavirina pentru 12 luni in genotipul 1b. Preparatele de Peg Interferon existentele sunt Peg Intronul 1,5 microg/kg corp/sapt. si respectiv Pegasys 180 microg/sapt. (indiferent de greutatea corporalA). Raspunsul virusologic se poate aprecia precoce la 3 luni, cand viremia scade la responsivi la nivele nedetectabile sau de mai mult de 100 ori fata de valorile initiale.In cazul lipsei de raspuns virusologic la 3 luni, terapia se sisteaza.
Ribavirina se administreaza oral, in doza de 1000-1200 mg/zi (5 sau 6 tabletE): 1000 mg/zi la cei sub 70 kg si 1200 mg/zi la cei peste. Efectele adverse ale IFN au fost descrise la hepatita B, iar Ribavirina poate da o anemie hemolitica moderata (se vor monitoriza lunar hemograma si reticulocitelE).

Factorii predictivi pentru raspuns terapeutic bun sunt urmatorii:
- varsta tanara, sub 40 ani
- absenta cirozei si un scor histologic mic al fibrozei
- genotipul II sau III

- incarcarea virala joasa (sub 2 mil.copii/mL)

- sexul feminin

- absenta obezitatii.

4. Hepatita autoimuna
Hepatita autoimuna reprezinta o boala imuna, ce apare predominent la sexul feminin, caracterizata prin afectare hepatica cronica si manifestari imune sistemice.
Hepatita autoimuna (HA) este o boala relativ rara; aceasta raritate este data si de faptul ca nu este suficient cautata, iar mijloacele de diagnostic (determinarea anticorpiloR) sunt relativ costisitoare.
In general, descoperirea HA se face in fata unei paciente cu suferinta hepatica cronica, de obicei cu hipergamaglobulinemie marcata, cu febra, artralgii si la care marcherii virusali sunt negativi. La aceste cazuri cercetarea marcherilor imunologici (ANA, LKM 1 si SMA) sunt pozitivi.
Etiopatogenie .Datorita unei predispozitii genetice sau unui factor exogen, se produce o pierdere a tolerantei imune fata de tesutul hepatic, acesta devenind din self, nonself. Dintre factorii exogeni, virusul hepatitei C este adesea declansatorul unei hepatite autoimune, mai rar hepatita B. Unele medicamente pot transforma selful in nonself (oxifenisatina, alfa metildopA). Tinta raspunsului imun este o proteina membranara specific hepatocitara (LSP - liver specific proteiN), care, printr-un mecanism oarecare (viral, toxic medicamentoS), sufera o denaturare, devine non - self, genereaza anticorpi si se realizeaza o citotoxicitate dependenta de anticorpi.
Tabloul clinic este in general mai zgomotos decat in hepatitele cronice virusale, dar si aici uneori simptomele pot fi cvasiabsente. Debutul este de obicei la femei tinere sau eventual dupa 40 de ani, cu astenie, fatigabilitate, febra, artralgii. Manifestarile imune pot fi variate si pot fi: tiroidita, amenoree, anemie hemolitica autoimuna, glomerulonefrita cronica, poliartrita reumatoida, purpura trombocitopenica etc.
Tabloul biologic cuprinde semne de afectare hepatica si semne imune. Biologia hepatica alterata se traduce prin cresterea transaminazelor (GOT,GPT), de obicei la valori 3-10 valorile normale . Restul probelor hepatice: IQ, bilirubina, albumina serica sunt variabil alterate. Mai intotdeauna vom gasi o hipergamaglobulinemie marcata, ca expresie a manifestarilor imune (de obicei peste 30-35%).
Modificarile imune specifice HA sunt prezenta unor autoanticorpi. Cel mai frecvent vom determina :
- ANA (anticorpi anti nuclearI)

- SMA (smooth muscle antibodY)

- anti LKM 1(liver kidney microsomaL)

- anti LSP (liver specific proteiN).

Examenul histologic , obtinut prin biopsie hepatica releva leziuni severe de piece-meal si bridging necrosis.
Diagnosticul pozitiv se face pe baza semnelor clinice de hepatita cronica, cu manifestari sistemice de tip imun (alte boli autoimunE), pe un tablou biologic cu citoliza evident crescuta, cu hipergamaglobulinemie, fara marcheri virusali hepatici prezenti, dar cu prezenta autoanticorpilor (ANA, SMA, anti LKM 1). Hepatita autoimuna este subimpartita in mai multe tipuri, in functie de autoanticorpii care apar:
-HA tip 1: caracterizata prin prezenta ANA si SMA; ea reprezinta marea majoritate a HA (aprox.70%). Apare de obicei la femei in jurul varstei de 40 de ani. Se asociaza adesea cu alte boli autoimune. Evolueaza deseori spre ciroza (aprox.50% din cazuri, daca nu este tratatA).
-HA tip 2: caracterizata prin prezenta de anti-LKM 1 in ser. Apare la ambele sexe, de multe ori in copilarie. Hipergamaglobulinemia este deosebit de mare. Acest tip se asociaza adesea cu infectia cu virus C, iar evolutia spre ciroza poate aparea in pana la 80% din cazuri.
-HA tip 3: este foarte rara. Se caracterizeaza prin prezenta de anti LSP.

Dupa cum vedem, incadrarea diagnostica (atat in categoria de HA, cat si a tipuluI) necesita o evaluare biologica fidela, complexa, dar si costisitoare. Totodata, neefectuarea tuturor acestor marcheri imuni poate duce la scaparea diagnosticului si la o evolutie in timp spre ciroza.
Diagnosticul diferential al HA trebuie facut cu:
-hepatitele cronice virale (unde marcherii virali sunt pozitivI); atentie la coexistenta infectiei hepatice cu virus C cu HA.
-hepatitele cronice medicamentoase - unde anamneza poate sa nu fie totdeauna relevanta; cel mai frecvent incriminate pot fi izoniazida -la pacientii cu TBC, alfa-metil dopa, oxifenisatina -in unele purgative (dar la ora actuala scoasa din uZ).
-boala Wilson-deficitul de ceruloplasmina, descoperit adesea doar in faza de ciroza, unde apare in plus inelul cornean Kaiser-Fleischer si prezenta semnelor neurologice. Determinarea ceruloplasminei serice, a cupremiei si cupruriei va pune diagnosticul.
-deficitul de alfa-1 antitripsina poate duce la o hepatopatie cronica. Diagnosticul se face prin dozarea alfa-1 antitripsinei, care va fi scazuta sau absenta.
-hepatopatia cronica alcoolica - este relativ frecventa, are un spectru histologic larg, ce merge de la hepatita acuta alcoolica, la steatoza, steatofibroza si ciroza hepatica. Anamneza asupra consumului de alcool, valori crescute ale gama - glutamiltranspeptidazei pot fi utile diagnosticului. Nu insa intotdeauna consumul alcoolic este recunoscut de pacient, ceea ce poate face diagnosticul etiologic dificil.
-ciroza biliara primitiva (CBP) se caracterizeaza clinic prin prurit cronic, intens; biologic, exista o colestaza marcata cu cresterea exprimata a gamaglutamiltranspeptidazei, fosfatazei alcaline si bilirubinei, cat si aparitia anticorpilor antimitocondriali (AMA). In stadiile initiale ale bolii, diagnosticul poate fi dificil. Tot in prezenta unui colestaze cronice, trebuie sa deosebim ciroza biliara primitiva de colangita sclerozanta, unde mai apare febra, absenta AMA, dar existenta la ERCP a unei saracii exprimate a arborelui biliar intrahepatic (sau un aspect moniliform al arborelui biliar, cu stenoze si dilatari biliarE).
Tratamentul HA se bazeaza pe medicatie imunosupresoare. Principala medicatie este corticoterapia (care se poate asocia cu azatioprina - ImuraN). Doza de corticoterapie cu care se incepe tratamentul este de 30-60 mg/zi (60 mg/zi in formele severE), administrata cateva saptamani, pana la scaderea evidenta a transaminazelor. Se scade apoi doza de prednison cu cate 5 mg (10 mG)/saptamana, pana la o doza de intretinere minima (10-15 mg/zI), care va continua cel putin 6 luni, pana la obtinerea remisiunii complete clinice si biologice (eventual histologicE). Azatioprina (2-3 mg/kg corp/zI) se poate asocia la prednison (sau poate inlocui prednisonuL), la pacientii la care apar manifestari cushingoide, ulcer gastroduodenal etc. Azatioprina este medicamentul care se administreaza ca intretinere in hepatita autoimuna, terapia durand de obicei ani de zile..
Aparitia recaderilor dupa oprirea tratamentului face necesara reluarea terapiei. O buna parte din pacientii cu HA trebuie tratati toata viata, deoarece doar o proportie destul de mica raman in remisie fara terapie.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor