Cu putine exceptii, cancerele se dezvolta dintr-o singura celula somatica si din urmasii acesteia. In cursul evolutiei neoplazice clona acumuleaza o serie de modificari genetice si epigenetice care determina modificari fenotipice majore, in final luand
nastere o populatie de celule care scapa mecanismelor de control al cresterii si proliferarii celulare, rezultatul fiind dezvoltarea unui cancer.
Conform modelului Weinberg, transformarea unei celule normale intr-o celula
canceroasa necesita 6-7 mutatii succesive. Rata tipica a mutatiilor este insa 10-7 per gena si per celula. Ca urmare, probabilitatea aparitiei a 7 mutatii succesive intr-o singura celula din cele circa 1013 ale unui organism uman ar fi extrem de redusa: 1013 x 10-42 = 10-29. Frecventa crescuta a cancerelor poate fi explicata prin interventia a doua mecanisme:
. unele mutatii exacerbeaza capacitatea de proliferare celulara, determinand
nasterea unei populatii crescute de celule tinta pentru mutatiile urmatoare (figura 17.5);
. unele mutatii determina instabilitatea intregului genom, crescand rata globala a mutatiilor.
Exacerbarea capacitatii proliferative este consecinta mutatiilor proto-oncogenelor ori a genelor supresoare de
tumori (subclasa gatekeepeR), care permit:
- producerea autosuficienta a semnalelor necesare cresterii celulare;
- insensibilitatea la stimulii care se opun cresterii;
- sustragerea de sub controlul mecanismelor apoptozei;
- potential replicativ nelimitat.
Instabilitatea genetica imbraca cele doua forme majore discutate anterior:
- instabilitatea microsatelitilor (MIN) determinata de mutatii ale genelor implicate in repararea erorilor de imperechere;
- instabilitatea cromosomica (CIN) determinata de mutatii ale genelor care controleaza diverse componente ale aparatului mitotic.
Intre cele doua forme de instabilitate genetica exista o corelatie inversa asa cum se observa de exemplu in cancerele colorectale sau endometriale. Cancerele cu MIN sunt in general diploide, iar cancerele aneuploide au in general mecanisme eficiente de reparare a erorilor de imperechere. Ambele forme de instabilitate genetica par a fi insa evenimente precoce in dezvoltarea tumorala.
In cadrul evolutiei multistadiale a cancerelor unele evenimente sunt intalnite aproape obligatoriu. Acestea sunt: imortalizarea (dobandirea capacitatii de proliferare nelimitatA), aparitia unor modificari epigenetice, mutatii ale genomului mitocondrial, angiogeneza, invazia si metastazarea.
1. IMORTALIZAREA CELULELOR TUMORALE
Celulele normale ale organismului uman pot suferi un numar limitat de diviziuni (limita HayflicK) dupa care intra intr-un stadiu numit senescenta replicativa. Acest fapt se datoreaza scurtarii progresive a telomerelor, care este rezultatul caracterului asimetric al replicarii celor doua catene ale ADN.
Telomerele umane sunt alcatuite dintr-o repetitie hexanucleotidica (TTAGGG)n. Fiecare replicare este asociata cu pierderea a aproximativ 35 perechi de baze ale acestei repetitii ADN. Pentru a evita acest fenomen si a permite numarul imens de diviziuni celulare necesar in cursul embriogenezei, organismul uman este prevazut cu un sistem special de replicare a telomerelor care implica activitatea unui complex ARN-proteine numit telomeraza. Principala componenta proteica a acestui complex este TERT (cromosomul 5p15.33). Dupa perioada embrionara telomeraza este inactivata in majoritatea tesuturilor, ramanand activa numai in celulele cu replicare intensa cum este linia celulelor germinale.
S-a constatat ca aproximativ 90% din cancerele umane au insa telomeraza reactivata. Reactivarea telomerazei poate fi indusa de catre oncogena MYC sau de catre oncogena E6 a virusului Papilloma. Reactivarea telomerazei nu este insa suficienta pentru imortalizare, un alt eveniment necesar fiind inactivarea caii P16-RB-E2F1 de control a ciclului celular.
Aproximativ 10% din cancerele umane sunt insa capabile sa mentina lungimea normala a telomerelor si capacitatea de proliferare necontrolata in absenta reactivarii telomerazei. Recent s-a stabilit ca aceasta trasatura poate fi rezultatul mutatiei genelor care intervin in repararea erorilor de imperechere (MMR). Aceste gene sunt necesare pentru evitarea mutatiilor si pentru represia recombinarii omologe. Cum secventele telomerice nu sunt perfect omologe, alterarea functiei acestor gene poate conduce la recombinari intre capetele cromosomice care pot avea ca rezultat mentinerea lungimii telomerelor si, ca urmare, a capacitatii de proliferare. Pe de alta parte, deoarece mutatiile genelor MMR cresc rata mutatiilor, cresterea capacitatii de proliferare telomeraza-independenta poate fi secundara aparitiei unor mutatii la nivelul genelor care influenteaza recombinarea telomerelor. De exemplu, unele mutatii ale ADN-polimerazei δ pot avea consecinte asemanatoare.
Una dintre caracteristicile constante ale liniilor celulare imortalizate este aneuploidia. Semnificatia si bazele moleculare ale acestei asocieri sunt insa incomplet cunoscute.
2. MODIFICARI EPIGENETICE IN CANCER
Expresia genelor poate fi reglata nu numai prin evenimente genetice cum sunt mutatiile ori deletiile, ci si prin modificari epigenetice. Principala modificare epigenetica raspunzatoare de alterarea expresiei genice este metilarea regiunilor promotor. Metilarea ADN uman apare la nivelul pozitiei 5' a citozinei din cadrul dubletelor CpG . Hipermetilarea este asociata cu un proces de dezacetilare a histonelor, iar rezultatul este modificarea conformatiei structurale a cromatinei. Hipermetilarea aberanta este o caracteristica frecvent intalnita in cadrul cancerelor umane si este asociata adeseori cu inactivarea unor gene supresoare de tumori.
Acest mecanism de inactivare este frecvent in mod particular in cazul unor gene precum: APC, BRCA1, CDH1, LBK1, MLH1, P16 ori VHL, dar nu in formele familiale de boala ci in cele sporadice. Lista genelor hipermetilate in cancer include, de asemenea, o serie de gene care nu au activitate pe deplin documentata de supresie a cresterii tumorale (de exemplu, pierderea expresiei genei O6-MGMT care protejeaza impotriva mutatiilor G-A).
Cum hipermetilarea se poate accentua o data cu proliferarea celulara, aceasta poate conduce la grade diferite de inactivare a expresiei genice, spre deosebire de inactivarea produsa de mutatiile genice. Pe de alta parte, hipermetilarea poate fi potential reversibila si acestui fapt i se atribuisemnificatii particulare in cazul unor gene. De exemplu, in unele forme de cancer inactivarea prin hipermetilarea promotorului genei CDH1 (care codifica caderina E - o proteina implicata in adeziunea celularA) este un eveniment precoce care ar favoriza invazia tumorala. Pe de alta parte, formarea unor agregate celulare care sa permita supravietuirea celulelor metastazate poate necesita reexprimarea caderinei E, obtinuta prin reducerea regionala a metilarii promotorului sau.
Modificarea epigenetica a expresiei genice in cancerele umane este intalnita, de asemenea, in cazul unor gene amprentate. Aceste gene sunt exprimate in mod normal monoalelic si cu specificitate parentala (fie numai de pe cromosomii paterni - de exemplu IGF2, fie numai de pe cromosomii materni - de exemplu H19), iar tulburarile metilarii unor regiuni bogate in dinucleotide CpG din structura lor pot conduce la exprimarea aberanta, bialelica. Acest fenomen denumit pierderea amprentarii ("loss of imprinting" - LOI) este intalnit frecvent in cazul genei IGF2 in unele cancere, cum sunt tumorile Wilms ori tumorile colorectale. In cancerele colorectale LOI pentru gena IGF2 este asociata in mod particular cu inactivarea prin hipermetilare a genei MLH1 si, ca urmare, cu instabilitatea microsatelitilor (MIN).
Desi hipermetilarea promotorului este clar implicata in inactivarea genelor supresoare de tumori, exista si alte mecanisme prin care metilarea anormala poate fi implicata in tumorigeneza. Astfel, modelele experimentale au aratat ca statusul heterozigot pentru gena DNMT1, raspunzatoare de mentinerea metilarii ADN, se asociaza cu crestere a frecventei mutatiilor somatice.
3. MUTATII ALE ADN MITOCONDRIAL
Genomul mitocondrial este mai vulnerabil la alterarile oxidative si sufera o rata mai inalta a mutatiilor decat genomul nuclear. Tumorile prezinta adeseori mutatii ale ADNmt. Asemenea alterari au fost identificate in cancerele de vezica urinara, san, colon, cap si gat, rinichi, ficat, stomac, in leucemii si limfoame.
Rata crescuta a mutatiilor la nivelul genomului mitocondrial poate fi explicata prin trei factori:
- localizarea in apropierea lantului de transport al electronilor care genereaza o concentratie crescuta a speciilor reactive de oxigen;
- existenta unor capacitati limitate de reparare a leziunilor ADN-ului mitocondrial in raport cu cel nuclear;
- absenta protectiei asigurate de histone si de organizarea sub forma fibrelor de cromatina.
Deoarece ADNmt nu contine introni, majoritatea mutatiilor apar la nivelul secventelor codante. Fiecare tip de cancer analizat pare sa contina un model caracteristic al mutatiilor ADNmt. Aceasta conduce la ideea ca aceste mutatii ar putea fi un component esential in evolutia tumorilor.
Exista mai multe explicatii posibile ale modului in care aceste mutatii ar putea interveni in evolutia multistadiala a cancerelor:
. una dintre consecinte ar putea fi cresterea productiei radicalilor liberi de oxigen care sporeste si mai mult rata mutatiilor;
. accentuarea capacitatii de glicoliza anaeroba care este o caracteristica comuna tuturor celulelor tumorale. Cantitatea de ATP astfel produsa este insa mai mica decat in celulele normale, ceea ce ar avea consecinte asupra capacitatii acestor celule de a traversa ciclul celular si de a-si repara leziunile ADN;
. insertia unor fragmente ale ADNmt in interiorul genelor nucleare ar putea fi o cauza a activarii unor oncogene. Astfel de fragmente ale genelor ND4, citocromului c, oxidazelor I, II si III au fost identificate in mai multe cazuri in interiorul unor gene nucleare.
4. ANGIOGENEZA TUMORALA
In organismele mature angiogeneza este suprimata in cea mai mare parte si numai 0,01% din celulele endoteliale sufera procese de diviziune celulara. Celulele tumorale secreta multipli factori angiogenetici, dar si numeroase enzime care faciliteaza eliberarea unor factori angiogenetici situati in matricea extracelulara. Printre factorii angiogenetici secretati de celulele tumorale, cei mai importanti sunt VEGF (vascular endothelial growth factoR), FGF1 si FGF2 (fibroblast growth factoR). Ei sunt inhibati de catre o serie de factori antiangiogenetici precum trombospondinele 1 si 2 (TSP1 si TSP2) ori interferonul ß (IFNB).
Toti acesti factori se afla sub controlul unor oncogene si gene supresoare de tumori. De exemplu, pierderea functiei TP53 care apare in majoritatea tumorilor poate determina reducerea nivelelor trombospondinei-1. De asemeni, activarea oncogenei RAS sau pierderea functiei genei supresoare de tumori VHL in anumite tipuri tumorale conduce la hiperexprimarea VEGF.
5. INVAZIA SI METASTAZAREA
Aceste procese sunt mediate de proteine care determina modificari ale interactiunilor fizice ale celulelor la nivelul micromediului lor specific (receptori si liganzI) si activarea unor proteaze extracelulare. Acesti factori sunt extrem de diversi, cativa dintre cei mai studiati fiind: CD44 - esential pentru aparitia metastazelor in osteosarcoame, osteospondina in cancerele mamare, fosfataza PRL3 in cancerele colorectale, ICAM1 in melanoamele maligne etc.
Au fost evidentiate de asemeni gene care inhiba potentialul de metastazare al unor tumori. Cea mai intens studiata a fost gena NM23 care codifica o proteina cu activitate de nucleozid difosfat kinaza. Reducerea expresiei acestei proteine este asociata cu crestere a agresivitatii cancerelor de san si a melanoamelor. Alte asemenea proteine sunt caderina E in cazul cancerelor de cap si gat,
prostata sau a cancerelor tractului genital feminin, gena KISS1 in melanoamele maligne, gena BRMS1 in cancerele mamare etc.
Expresia ambelor categorii de gene mai sus amintite se afla de asemeni sub controlul oncogenelor si a genelor supresoare de tumori, dar aceste mecanisme de reglare sunt in cea mai mare parte necunoscute. De exemplu, activitatea CD44 poate fi stimulata de catre expresia unei oncogene RAS, osteospondina poate fi stimulata de catre oncogenele SRC, MOS, RAF, FES etc.
6. MODELE DE EVOLUTIE MULTISTADIALA A CANCERELOR
Nu exista seturi specifice de gene ale caror mutatii sa conduca la dezvoltarea unui anumit tip de cancer. Cu toate acestea, necesitatea expansiunii clonale si a instabilitatii genetice impune o anumita regularitate a modificarilor intalnite. Mutatiile genetice intalnite in etapa initiala (de inducttiE) pot fi in mod particular mult mai specifice decat cele ulterioare, din cadrul progresiei tumorale.
Uneori relatia cauzala dintre o anumita modificare genetica si tipul particular de cancer in care apare aceasta este una logica. De exemplu, translocatiile oncogenei MYC la nivelul unui locus Ig este logic sa induca perturbari ale celulelor care exprima imunoglobulinele la un nivel foarte crescut. Alteori insa, nu exista nici o asemenea conexiune aparenta. De exemplu, cauzele care conduc la dezvoltarea unor forme particulare de cancer ca urmare a mutatiilor unor gene ce codifica proteine esentiale pentru activitatea tuturor celulelor (precum retinoblastoamele in cazul mutatiei RB) sunt inca obscure. O posibila explicatie se gaseste in ipoteza genelor gatekeeper (Kinzler si Vogelstein, 1996), conform careia fiecare tip celular este caracterizat printr-o gena particulara raspunzatoare de controlul proliferarii si de mentinerea homeostazie tisulare. Mutatia acestei gene gatekeeper conduce la un dezechilibru intre rata diviziunilor si a mortii celulare, in timp ce mutatiile altor gene nu au nici un efect pe termen lung daca gena gatekeeper este integra functional.
Genele supresoare de tumori identificate prin studiul cancerelor ereditare sunt astfel de gene gatekeeper pentru tesuturile respective: NF1 pentru celulele Schwann, VHL pentru celulele renale, APC pentru celulele epiteliale intestinale etc. Motivul pentru care gene larg exprimate sunt gatekeeper numai pentru un anumit tip celular rezida probabil in diferentele care exista intre retelele complexe de semnalizare ale variatelor tipuri celulare, diferente care fac ca o anumita gena sa aiba un rol dominant intr-un anumit tip celular. Pentru cancerele care nu au echivalent mendelian este posibila si existenta mai multor gene gatekeeper.
Prima forma de cancer pentru care a fost postulata secventa evenimentelor genetice raspunzatoare de evolutia multistadiala a fost cancerul colorectal (modelul Fearon si Vogelstein, 1990 - figura 17.6). Acestea nu sunt singurele modificari genetice intalnite in cancerele colorectale, dar sunt cele mai frecvent asociate cu un anumit stadiu evolutiv. Modele asemanatoare au fost construite si pentru alte forme de cancer.
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
